ce)的甘油基二十二烧酸酯添加到合适的容器中，同时用实验室混 合器以大约50RPM混合，并加热至80-90°C。将200g纯化水添加到第二合适的不锈钢容器 中并加热至大约80-90°C，同时混合。将布洛芬和甘油基二十二烷酸酯混合物添加到热水 中，同时混合。然后将熔融的布洛芬和甘油基二十二烷酸酯的混合物以及热水添加到包含 200g冷水（小于10°C )的单独容器中，同时混合。将所得的颗粒通过100目不锈钢筛网过 滤、收集并在30°C下干燥6小时。所得的颗粒的平均粒度范围介于170和250微米之间。
[0074]部分B:布洛芬：甘油基二十二烷酸醅之比为50:50
[0075]将大约 50g布洛芬USP(70ym级）和50g可以Compritol AT0 888购自 Gattefosse corporation (Lyon，France)的甘油基二十二烧酸酯添加到合适的容器中，同时用实验室混 合器以大约50RPM混合，并加热至80-90°C。将200g纯化水添加到第二合适的不锈钢容器 并加热至大约80-90°C，同时混合。将布洛芬和甘油基二十二烷酸酯混合物添加到热水中， 同时混合。然后将熔融的布洛芬和甘油基二十二烷酸酯的混合物以及热水添加到包含200g 冷水（小于l〇°C )的单独容器中，同时混合。将所得的颗粒通过100目不锈钢筛网过滤、收 集并在30°C下干燥6小时。所得的颗粒的平均粒度范围介于170和250微米之间。
[0076]实例5:制备药物：甘油基二十二烷酸醅之比为85:15的包含布洛芬的熔融的掩 味颗粒，另诜的混合讨稈
[0077]将大约 85g 布洛芬USP(70ym级）和 15g可以 Compritol AT0 888 购自 Gattefosse corporation (Lyon，France)的甘油基二十二烧酸酯添加到合适的容器中，同时用实验室混 合器以大约50RPM混合，并加热至80-90°C。将预加热至80-90°C的200g纯化水添加到混 合物中，同时混合。然后将200g冷水（小于10°C)添加到同一容器中，同时混合。将所得 的颗粒通过100目不锈钢筛网过滤、收集并在30°C下干燥6小时。所得的颗粒的平均粒度 范围介于170和250微米之间。
[0078]实例6:颗粒的溶解
[0079] 使用USP设备II来测试来自实例2的包含掩味速释布洛芬颗粒的咀嚼片剂的溶 解。溶解介质为在50rpm桨速下900mL pH 7. 2的磷酸盐缓冲液。溶解数据呈现在表3和 图1中。也使用同一设备在10小时时段内分析了来自实例4部分A(70:30的布洛芬：甘 油基二十二烷酸酯）和实例4部分B (50:50的布洛芬：甘油基二十二烷酸酯）的缓释布洛 芬颗粒相对100%理论浓度下的标准制备的布洛芬颗粒的布洛芬内容物的溶解。溶解数据 示于表4和图2中。
[0080]表3:伸用掩味布洛芬颗粒制备的咁嚼片剂的溶解分析
[0081]
[0082]表4:缓释布洛芬颗粒的溶解分析
[0083]
[0084]实例7:制备药物：甘油基二十二烷酸醅之比为95:5和97:3的包含布洛芬的可 直接压制的颗粒
[0085]将大约 ％g布洛芬USP(7〇 ym级）和 5g可以 Compritol AT0 8咫购自 Gattefosse corporation (Lyon，France)的甘油基二十二烧酸酯NF添加到合适的容器中，并加热至大 约80-90°C，同时用磁力搅拌器混合。将材料混合直至熔融（大约15分钟）。在搅拌的同 时，将400g纯化水加热至大约80-90°C并添加到熔融的布洛芬和甘油基二十二烷酸酯混 合物中以在含水介质中形成活性物质/蜡小滴的分散体。适当调节搅拌强度以控制液滴 尺寸。在搅拌下，将热分散体转移到包含1000ml冷纯化水（小于10°C )的其它烧杯中。 在1000-1500rpm下使用实验室混合器，将烧杯内容物混合5分钟，从而使布洛芬/甘油基 二十二烷酸酯小滴凝结成颗粒。将所得的可直接压制的布洛芬（DC布洛芬）颗粒通过450 目不锈钢筛网过滤、收集并于干燥器中干燥过夜。
[0086] 产生了三批，并且它们的密度和粒度示于表5和6中。所得的颗粒的平均粒度范 围介于170和250微米之间。
[0087]表5:可直接压制的布洛芬颗粒的密度
[0088]
[0089]
[0090] 表6:可直接压制的布洛芬颗粒的粒度分布
[0091]
[0092] 采用该实例中的方法制备布洛芬：甘油基二十二烷酸酯之比为97:3的可直接压 制的颗粒。在这种情况下，采用了 24. 25g布洛芬USP(70ym级）和0. 75g甘油基二十二烷 酸酯NF。所得的颗粒是自由流动的，因此显示出良好的流动特性。
[0093] 实例8:制备包含可直接压制的布洛芬颗粒的片剂
[0094] 表7 :用于压制的共混物的制备
[0095]
[0096] 采用下列程序，使用来自实例7的可直接压制的布洛芬颗粒处理上表7中的材 料：
[0097] 压片的制备:
[0098] 使用表7中所示的配方制造压片。在所述批中使用了三组DC布洛芬颗粒。简而 言之，使用Turbula混合器将除硬脂酸镁之外的所有成分共混5分钟。然后，将硬脂酸镁添 加到所述共混物并再混合1分钟。使用ManestyBeta压机以190mg的目标重量和7Kp的目 标硬度压制片剂。使用9/32"圆标准凹形模具压制片剂。收集样品并测试其重量、硬度、厚 度和脆碎度。测试代表性的片剂样品的内容物均匀度和溶解。使用含有除DC颗粒之外与 表7中相似的配方的共混物压制另一批片剂，所述DC颗粒被替换成未处理的布洛芬。该片 剂特性概括在表8B中。
[0099] 表8A :片剂物理特件-片剂特征（可直接压制的片剂）
[0100]
[0101] 表8B:片剂物理特件-片剂特征（纯布洛芬）
[0102]
[0103]
[0104] 片剂化学特件:
[0105] 内容物均匀度：通过HPLC针对布洛芬内容物分析了十片单独片剂，并且数据呈现 在下表中。
[0106] 表 9
[0107]
[0108]溶解:
[0109] 使用USP型II设备在50rpm下进行6片片剂的溶解。在15、30、45和60分钟时 从每个容器中抽取等分试样的样品并测试布洛芬内容物以计算从片剂中释放的药物％。结 果示于图3中。
[0110]结论:
[0111] 使用新型熔融制粒技术制造的可直接压制的布洛芬颗粒显示出良好的流动特性、 可压制性和从片剂中的药物释放。
[0112] 本发明已通过【具体实施方式】和实例进行了说明。各种形式和细节的改变将在本领 域的技术人员的技术范围内。因此，本发明须以权利要求书且不以实例或优选的实施例的 描述来衡量。在考虑了本文所公开的本发明的说明书和操作的情况下，本发明的其它实施 例对于本领域的技术人员来说将是显而易见的。应该了解，说明书和实例仅为示例性的，本 发明的真实范围和实质由以下权利要求书指示。
【主权项】
1. 一种制造压片的方法，所述方法包括： 在混合的同时熔融丙酸衍生物和蜡； 将所述熔融的丙酸衍生物/蜡混合物分散在热水中； 将所述热的丙酸衍生物/蜡/水分散体转移到另一个包含冷水的容器中，其中所述丙 酸衍生物/蜡的分散小滴凝结并形成细小/球形颗粒； 过滤并干燥所述细小/球形颗粒； 将经过滤和干燥的细小/球形颗粒与剂型赋形剂混合；以及 将所述混合物压制成剂型。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述丙酸衍生物选自布洛芬、萘普生、苯恶洛芬、 萘普生钠、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布洛芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、氧洛芬、普拉 洛芬、微洛芬、硫恶洛芬、超洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述蜡为甘油基二十二烷酸酯。4. 一种治疗的方法，所述方法包括施用权利要求1所述的剂型。5. -种压片，所述压片根据权利要求1所述的方法制造，其中所述丙酸衍生物颗粒包 含约80份丙酸衍生物/约20份蜡至约95份丙酸衍生物/约5份蜡。6. 根据权利要求5所述的压片，其中所述丙酸衍生物颗粒包含约95份丙酸衍生物/约 5份錯。7. 根据权利要求1所述的压片，其中所述压片具有约1 %或更小的脆碎度。8. 根据权利要求1所述的压片，其中所述压片具有约6. 0至约9.OKp的硬度。9. 根据权利要求1所述的压片，其中所述经干燥的细小/球形颗粒具有约0. 4g/cc至 约0. 7g/mL的密度。
【专利摘要】本发明题为可直接压制的丙酸衍生物颗粒。本发明公开了包含可直接压制的丙酸衍生物颗粒的压片。本发明也公开了制造包含可直接压制的丙酸衍生物颗粒的压片的方法；以及使用所述压片进行治疗的方法。
【IPC分类】A61K47/44, A61K47/14, A61K31/192, A61J3/00, A61K9/20
【公开号】CN105168155
【申请号】
【发明人】S·巴格池, M·K·乌佩拉
【申请人】麦克内尔-Ppc股份有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年3月27日