有窄粒度范围的丙酸衍生物颗粒。
[0038] 在一个实施例中，使用可直接压制的颗粒制造的片剂具有小于10%，诸如小于 5%，诸如小于3%，更优选地约1%或更小的脆碎度。如本文所用，"脆碎度"是采用USP 36 NF 29 Tablet Friability (部分1216)使用10片片剂旋转100次来测量的。
[0039] 在一个实施例中，所述片剂具有至少约6千镑，更优选地至少约6. 5千镑的硬度。 硬度（即破碎硬度）基于垂直于腹带处横截面，使用例如修正模型6d，Pharmatron硬度测 试仪来测量的剂型硬度。
[0040] 在一个实施例中，所述压片包含按重量计至少约50%，并且更优选地至少约60% 的丙酸衍生物。
[0041] 根据本发明，优选的丙酸衍生物为布洛芬。用于本发明的方法的其它丙酸衍生物 包括但不限于酮洛芬和右布洛芬。
[0042] 通过本发明的【具体实施方式】和权利要求书，本发明的其它特征和优点将显而易 见。
【附图说明】
[0043] 图1是使用掩味速释布洛芬颗粒（85:15的布洛芬：甘油基二十二烷酸酯）制备 的咀嚼片剂的溶解曲线。图1示出布洛芬片剂溶解，所述布洛芬片剂包含具有15%甘油基 二十二烷酸酯的掩味布洛芬颗粒且根据实例2制备。
[0044] 图2是缓释布洛芬颗粒的溶解曲线。图2示出缓释布洛芬颗粒溶解特征，所述缓 释布洛芬颗粒具有30%和50%甘油基二十二烷酸酯且根据实例4制备。
[0045] 图3是使用可直接压制的布洛芬制造的片剂的溶解曲线。图3示出片剂溶解，所 述片剂使用根据实例8制备的布洛芬颗粒制造。
【具体实施方式】
[0046] 除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属技术领域 普通技术人员通常理解的相同含义。另外，将本文提及的所有出版物、专利申请、专利及其 它参考文献以引用方式并入本文。如本文所用，除非另外指明，否则所有的百分比都是按重 量计。此外，本文中所示的所有范围意指包括介于两个端值（包括端值在内）之间的值的 任意组合。
[0047] 如本文所用，术语"速释"应指剂型的溶解符合对于包含所采用的特定活性成分 的速释片剂的USP规定。例如，对于布洛芬片剂，USP 35规定了使用USP设备2 (桨式）在 50rpm下pH 7. 2的磷酸盐缓冲液中，包含在剂型中的布洛芬的至少80 %在60分钟内释放。 参见 USP 35-NF 302012Ibuprofen Tablets Monograph and General Chapter (布洛芬片 剂专题论文和通则〈711>)。
[0048]定时释放技术（也称为缓释）为片剂或胶囊中使用的随时间缓慢溶解和释放药物 的机制。缓释片剂或胶囊剂的优点为它们通常能够以比相同药物的速释制剂更低的频率释 放，并且它们将血流中药物保持在较稳定水平。
[0049] 术语"良好的口感"应指消费者在口服所述剂型（包括但不限于可咀嚼的形式或 和混悬剂）期间和之后的一般感官体验。
[0050] 术语"灼热"应理解为意指当采用低熔融的丙酸衍生物化合物（诸如布洛芬和相 关化合物）时通常感到的在咽喉和/或口中常见的辛辣感或刺激感。这种灼热不同于未添 加有效降低这种感觉的甜味剂的苦味。灼热可表现为咽喉哽咽或表现为由刺激引起的突然 的咳嗽反射。
[0051] 丙酸衍生物是一类熟知的止痛药化合物。如本文所用，丙酸衍生物应理解 为包括但不限于布洛芬、萘普生、苯恶洛芬、萘普生钠、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布洛芬 (fenbuprofen)、酮洛芬、吲噪洛芬、吡洛芬、卡洛芬、氧洛芬（oxaprofen)、普拉洛芬、微洛 芬（microprofen)、硫恶洛芬、超洛芬（suproprofen)、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯 酸。其结构式在美国专利4, 923, 898中示出，所述专利以引用方式并入本文。本文所定 义的丙酸衍生物定义为药学上可接受的止痛药/非留族抗炎剂药物，所述药物具有游离 的一CH(CH3) COOH或一CH2CH2C00H或药学上可接受的盐基团（诸如一CH(CH3) COO-Na+或 CH2CH2C00-Na+)，它们通常直接或经由羰基官能团连接到芳族环体系。
[0052] 典型的非处方布洛芬（丙酸衍生物）成人日剂量为200mg至1200mg，而日处方剂 量范围至多达3200mg/天。
[0053] 熟知为非留族抗炎剂丙酸衍生物的布洛芬被广泛的使用。布洛芬在化学上称为 2_ (4-异丁基苯基）_丙酸。如本文所用，布洛芬应理解为包括2-(4-异丁基苯基）丙酸以 及其药学上可接受的盐。合适的布洛盐包括，例如，钠、精氨酸、赖氨酸、组氨酸以及描述于 美国专利4, 279, 926、4, 873, 231、5, 424, 075和5, 510, 385中的其它盐，所述专利的内容以 引用方式并入本文。
[0054] 本发明的制剂也可包含药学上可接受的赋形剂、填充剂、风味剂、稀释剂、润滑剂、 崩解剂、混悬剂、稳定剂、粘合剂、着色剂、载体等。例如，合适的载体包括乳糖、淀粉、磷酸二 钙、硫酸钙、高岭土、甘露糖醇和糖粉。典型的粘合剂包括淀粉明胶、糖类（诸如右旋糖、甘 露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糊精、果糖、蔗糖、糖蜜）、以及乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙 二醇、乙基纤维素和蜡。润滑剂包括硼酸、硬脂酸、苯甲酸钠、硬脂酸镁、乙酸钠、氯化钠、亮 氨酸、聚乙二醇等。典型的崩解剂包括来源于木材、玉米、马铃薯和稻的淀粉、甲基纤维素、 硅酸镁、硅酸铝、蔗糖、右旋糖、麦芽糖糊精、琼脂、藻酸、木制品、瓜尔胶、柠檬果肉、月桂基 硫酸钠等。典型的超级崩解剂包括羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等。
[0055] 本发明可以液体或半固体形式提供，例如，酏剂、混悬剂、糖浆、凝胶、霜膏、膏剂、 或糖奶油糖果（诸如方旦糖或牛乳糖）。所述液体或半固体制剂是使用本领域中已知的制 造方法和药学上可接受的表面活性剂、分散剂、甜味剂和稀释剂来制造的。优选地，本发明 以片剂或其它固体剂型，并且最优选地，以口服可吞咽的形式提供。
[0056] 现在将通过以下实例举例说明本发明，但并不旨在限制本发明。在实例中，应当理 解，除非另外指明，否则所有份数均为重量百分比。
[0057]
[0058] 通过以下实例举例说明本发明的具体实施例。本发明不限于这些实例中所述的具 体限制。
[0059]实例1:制备药物：甘油基二十二烷酸醅之比为85:15的包含布洛芬的熔融的掩 味颗粒
[0060]将大约 85g 布洛芬 USP 和 15g 可以 Compritol AT0 888 购自 Gattefosse corporation (Lyon，France)的甘油基二十二烧酸酯添加到合适的容器中，同时用实验室混 合器以适当速度混合并加热至80-90°C，直至两种成分熔融。将200g纯化水添加到第二合 适的不锈钢容器中并加热至大约80-90°C。在混合的同时，将熔融的布洛芬和甘油基二十二 烷酸酯混合物添加到热水中。然后将熔融的布洛芬和甘油基二十二烷酸酯混合物以及热水 的分散体添加到包含200g冷水（小于10°C )的单独容器中，同时混合，以使布洛芬/蜡小 滴凝结。将所得的颗粒通过合适的不锈钢目筛网过滤、收集并在室温下于干燥器中干燥过 夜。所得的颗粒的平均粒度范围介于170和250微米之间。
[0061]实例2:制备包含来自实例1的掩味布洛芬颗粒的咁嚼片剂
[0062] 在V型共混机中将来自实例1的经干燥的掩味布洛芬颗粒和下表中的材料共混到 一起并使用旋转压片机压成4-7kp的硬度。
[0063]表1:原铟布洛芬咁嚼片剂的配方
[0064]
[0066]实例3:利用85:15的布洛芬：甘油基二十二烷酸醅之比制备掩味布洛芬混悬剂[0067]利用表2的配方，制备原位掩味布洛芬混悬剂。将布洛芬和甘油基二十二烷酸酯 于80-90°C在1500mL玻璃烧杯"A"中熔融。在烧杯"B"中，将柠檬酸和部分黄原胶溶解在 加热至80-90°C的约300mL纯化水中。在连续搅拌下，将烧杯B的内容物添加到烧杯A中的 熔融的布洛芬/蜡组合中。将烧杯A的温度保持在80-90°C。使部分II中的水处于室温 下并置于第三烧杯"C"中，并且冷却至小于10°C。一旦布洛芬和甘油基二十二烷酸酯在水 中形成均匀的分散体，就将所述混合物从水浴和热板中移出。将烧杯C的内容物倾注到烧 杯A中，并且在1000-1500RPM下缓慢且连续地搅拌，同时熔融的布洛芬和甘油基二十二烷 酸酯混合物凝结成细小颗粒。将黄原胶（来自部分III)倾注到甘油中并添加到烧杯A中 的混合物中。将来自部分III的其余成分添加到烧杯A中并混合5分钟。将所得的悬浮液 存储在合适的带有标记的容器中。
[0068] 表2:原型布洛芬混悬剂的配方
[0069]
[0070]
[0071]实例4:制备药物：甘油基二十二烷酸醅之比为70:30和50:50的包含布洛芬的 缓释颗粒
[0072]部分A:布洛芬：甘油基二十二烷酸醅之比为70:30
[0073]将大约 70g布洛芬USP(70ym级）和30g可以Compritol AT0 888购自 Gattefosse corporation (Lyon，Fran