鼠 足趾部皮下注射1 %角叉菜胶0.lml致炎诱发足趾肿胀，以达到病理学试验的病变要求）， 奥沙普秦栓剂三个剂量（50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg)组，奥沙普秦灌胃给药组（剂量 100mg/kg)，萘普生栓剂组（剂量100mg/kg)，各组动物于试验前采用水体积排除法测量右 足趾的体积，然后分别一次给予相应的药物，30分钟后，每只动物在右足趾注射0. 1 %的角 叉菜胶0.lml，再灌胃给水1.0ml。注射角叉菜胶30min、l、2、3、4小时后，测量足趾肿胀的 程度。结果表明，奥沙普秦栓剂的剂量在l〇〇mg/kg和200mg/kg时，对角叉菜胶诱发大鼠足 趾肿胀有显著抑制作用，其作用强度与奥沙普秦口服给药对照组和萘普生栓剂对照组的作 用相近（参见表2)。
[0033] (3)对佐剂诱发大鼠关节炎的抑制作用：试验分为6组，即模型组（大鼠左后足垫 皮下注射完全弗氏佐剂诱发佐剂关节炎，以达到病理学试验的病变要求），奥沙普秦栓剂三 个剂量（50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg)组，奥沙普秦灌胃给药组（剂量100mg/kg)，萘普 生栓剂组（剂量l〇〇mg/kg)，各组动物于试验前采用水体积排除法测量左足趾的体积，然后 开始给药，给药后30min在右足趾注射佐剂0.lml/只大鼠。并于每天上午分别给予相应的 药物。在给药后的第2、4、8、12、18和24天测量足趾肿胀的程度。与左足趾做比较，评价药 物效果。试验结果表明，奥沙普秦栓剂的三个剂量对佐剂诱发大鼠关节肿胀均有显著性的 抑制作用，中剂量（即，l〇〇mg/kg)组的作用与同等剂量的奥沙普秦口服给药对照组和萘普 生栓剂对照组的作用强度相似（参见表3)。
[0034]
[0035]
[0036]
[0037] 2.镇痛作用试验：
[0038] (1)小鼠扭体试验：试验随机分为7组，即模型组（小鼠腹腔注射0.6 %冰醋 酸0. 2ml/只，以达到病理学试验的病变要求），空白基质（即，半合成脂肪酸甘油酯）组 (0. 2ml半合成脂肪酸甘油酯/只小鼠），奥沙普秦栓剂三个剂量（50mg/kg、100mg/kg和 200mg/kg)组，奥沙普秦灌胃给药组（剂量100mg/kg)，萘普生栓剂组（剂量100mg/kg)，并 给予相应的药物。栓剂各给药组于给药20min后；口服给药组于给药30min后，腹腔注射 0. 7%醋酸，0. 2ml/只鼠。观察15min小鼠扭体次数（小鼠腹部凹陷、后肢强直和后臀弓起 均记为扭体1次），与模型组动物比较评价药物效果。试验结果表明：空白基质组与模型组 比较，无明显的镇痛作用，奥沙普秦栓剂三个剂量组、奥沙普秦灌胃给药组、萘普生栓剂组 均能非常显著的减少小鼠的扭体次数。奥沙普秦栓剂中剂量组与同等剂量的奥沙普秦灌胃 给药组、萘普生栓剂组的作用效果相似（参见表4)。
[0039] 表4.扭体试验中各试验组小鼠扭体次数
[0040]
[0042] 与模型组比较，*表示与模型组比较有显著性差异（P< 0. 05)，* *表示有极显 著性差异（P< 〇. 01)。
[0043] (2)热板法试验：动物在试验前，预先在5°C水浴的铁板上观察小鼠出现疼痛而 舔后肢的潜伏时间，潜伏时间在25秒内的动物，根据试验要求随机分为6组，即空白基质 (即，半合成脂肪酸甘油酯）组（0.2ml/只小鼠）、奥沙普秦栓剂三个剂量组（100mg/kg、 200mg/kg和400mg/kg)，奥沙普秦灌胃给药组（200mg/kg)，萘普生栓剂组（200mg/kg)。于给 药前测试小鼠出现疼痛而舔后肢的潜伏时间。然后各组分别给予相应的药物，栓剂各给药 组于给药20min后；口服给药于给药30min后，再将小鼠置55°C水浴的铁板上，观察小鼠出 现舔后肢的潜伏时间，以潜伏时间作为评价镇痛效果指标，与给药前及空白基质组动物的 潜伏时间比较评价药物效果。结果表明，奥沙普秦栓剂400mg/kg剂量在给药后5、lOmin就 能非常明显的延长小鼠对热板诱发疼痛的潜伏时间，至30min时仍有明显的作用。200mg/ kg剂量在给药后5min能非常明显的延长小鼠对热板诱发疼痛的潜伏时间，至20min时仍有 明显的作用。奥沙普秦灌胃给药后在30min才起效，表明奥沙普秦栓剂起效时间与剂量大 小有相关性，奥沙普秦栓剂直肠给药的起效时间快于口服给药（参见表5)。
[0044]
[0045] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下，还可以进行其它多种形式的修改、替换或变更。本领域人 员能够理解，本申请所描述的本发明技术方案的各个特征均可根据需要进行适当的组合。
【主权项】
1. 一种奥沙普秦栓剂，其含有治疗有效量的奥沙普秦以及基质和表面活性剂，其中，基 于奥沙普秦重量计，基质的重量为奥沙普秦重量的1. 5至5倍，表面活性剂的重量为奥沙普 秦重量的0.005至0. 15倍。2. 权利要求1的奥沙普秦栓剂，其由治疗有效量的奥沙普秦以及基质和表面活性剂组 成，其中，基于奥沙普秦重量计，基质的重量为奥沙普秦重量的1. 5至5倍，表面活性剂的重 量为奥沙普秦重量的〇. 〇〇5至〇. 15倍。3. 权利要求1或2的奥沙普秦栓剂，其中所述基质的重量为奥沙普秦重量的2至4倍， 优选2至3倍。4. 权利要求1或2的奥沙普秦栓剂，其中所述表面活性剂的重量为奥沙普秦重量的 0. 01 至 0. 03 倍。5. 权利要求1或2的奥沙普秦栓剂，其中所述奥沙普秦栓剂每个栓剂含有200mg或 400mg奥沙普秦。6. 权利要求1或2的奥沙普秦栓剂，其中所述基质为选自半合成脂肪酸甘油酯和可可 豆脂中的一种或两种以上的混合物；优选地，所述半合成脂肪酸甘油酯为半合成椰油酯、半 合成苍子油酯、半合成棕榈油酯或硬脂酸丙二醇酯。7. 权利要求1或2的奥沙普秦栓剂，其中所述表面活性剂为选自吐温80、泊洛沙姆、聚 氧乙烯40单硬脂酸酯中的一种或两种以上的混合物。8. -种制备权利要求1-7中任一项的奥沙普秦栓剂的方法，包括：首先将基质于60°C 下加热融化，加入表面活性剂，搅拌均匀，然后加入奥沙普秦，通过胶体磨或均质机研磨、混 匀，灌装于栓剂模具中，冷却、脱模、包装，即得所述奥沙普秦栓剂。9. 权利要求1-7中任一项的奥沙普秦栓剂在制备抗炎、镇痛和/或解热的药物中的用 途。10. 权利要求9的用途，其中所述奥沙普秦栓剂在制备用于治疗风湿性关节炎、类风湿 性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、肩周炎、颈肩腕症候群、痛风及外伤和用于手术后消炎 镇痛的药物中的用途。
【专利摘要】本申请涉及一种用于直肠给药的奥沙普秦栓剂及其制备方法和用途。具体地，所述奥沙普秦栓剂含有治疗有效量的奥沙普秦以及基质和表面活性剂，其中，基于奥沙普秦重量计，基质的重量为奥沙普秦重量的1.5至5倍，表面活性剂的重量为奥沙普秦重量的0.005至0.15倍。本申请的奥沙普秦栓剂在体内吸收效果好，释放迅速、起效快。
【IPC分类】A61K9/02, A61P19/02, A61K31/421, A61P19/00, A61P19/06, A61P19/04, A61P19/08, A61P29/00
【公开号】CN105168116
【申请号】
【发明人】陈邦银, 黄岭, 尹磊, 胡金涛, 张晓花, 宋婷, 廖明波
【申请人】武汉大安制药有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年9月1日