奥沙普秦栓剂及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及奥沙普秦的一种新剂型，具体为用于直肠给药的奥沙普秦栓剂，还涉 及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 奥沙普秦（Oxaprozin)是一种非留体抗炎药，临床主要用于治疗风湿性关节炎、 类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、肩周炎、颈肩腕症候群、痛风及外伤和手术后消 炎镇痛。现阶段，市售奥沙普秦制剂主要为片剂和胶囊剂，二者均为口服制剂。
【发明内容】
[0003] 奥沙普秦的药物动力学特点是半衰期较长，约50小时，一日只需用药一次。但是， 奥沙普秦与其它非留体抗炎药类似，可能产生不同程度的胃肠道不良反应，
[0004] 为了避免或降低奥沙普秦口服制剂的胃肠道不良反应，同时发挥奥沙普秦半衰期 较长的优点（即，每日只需给药一次，使用方便），本发明提供了一种奥沙普秦栓剂，其通过 直肠给药，使在患者中药物吸收效果好，释放迅速、起效快。
[0005] 本发明的奥沙普秦栓剂含有治疗有效量的奥沙普秦以及基质和表面活性剂，其 中，基于奥沙普秦重量计，基质的重量为奥沙普秦重量的1. 5至5倍，表面活性剂的重量为 奥沙普秦重量的〇. 005至0. 15倍。
[0006] 本发明还提供一种制备上述奥沙普秦栓剂的方法，所述方法适用于工业化生产。
[0007] 而且，本发明还提供上述奥沙普秦栓剂在制备用于抗炎、镇痛和/或解热的药物 中的用途。 具体实施方案
[0008] 在一个具体实施方案中，奥沙普秦栓剂由治疗有效量的奥沙普秦以及基质和表面 活性剂组成，其中，基于奥沙普秦重量计，基质的重量为奥沙普秦重量的1. 5至5倍，表面活 性剂的重量为奥沙普秦重量的〇. 005至0. 15倍。
[0009] 在一个具体实施方案中，基质的重量为奥沙普秦重量的2至4倍，优选2至3倍。
[0010] 在一个具体实施方案中，表面活性剂的重量为奥沙普秦重量的0. 01至0. 03倍。
[0011] 在一个具体实施方案中，参照奥沙普秦口服制剂的有效剂量和奥沙普秦栓剂的药 效学对照试验结果，本申请的奥沙普秦栓剂每个栓剂（即，单位剂量）含有200mg或400mg 奥沙普秦。
[0012] 在一个具体实施方案中，本申请的制备上述奥沙普秦栓剂的方法，包括：首先将基 质于60°C下加热融化，加入表面活性剂，搅拌均匀，然后加入奥沙普秦，通过胶体磨或均质 机研磨、混匀，灌装于栓剂模具中，冷却、脱模、包装，即得所述奥沙普秦栓剂。
[0013] 在一个具体实施方案中，本发明提供了上述奥沙普秦栓剂在制备用于治疗风湿性 关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、肩周炎、颈肩腕症候群、痛风及外伤和 用于手术后消炎镇痛的药物中的用途。
[0014]本文中所述的基质为现有技术已知的适用于直肠给药的栓剂中的任意基质；具体 地，基质的酸价在0. 2以下，碘价低于7,皂化值应在200至245之间。优选地，所述基质 为选自半合成脂肪酸甘油酯和可可豆脂（其熔点为约34°C)中的一种或两种以上的混合 物。具体地，所述半合成脂肪酸甘油酯包括半合成椰油酯（其熔点为33-41°C，凝固点为 31-36°C)、半合成苍子油酯（其规格有34型（熔点为33-35°C)、36型（熔点为35-37°C)、 38型（熔点为37-39°C)、40型（熔点为39-41°C)，优选为38型）、半合成棕榈油酯和硬脂 酸丙二醇酯（其熔点为35-37°C)。
[0015]本文中所述的表面活性剂为现有技术已知的任意表面活性剂；优选地，所述表面 活性剂为选自吐温80、泊洛沙姆（通常为188型一一熔点为52°C)、聚氧乙烯40单硬脂酸 酯（其熔点为39-45°C)中的一种或两种以上的混合物。
[0016] 实施例
[0017]以下通过实施例形式举例说明本发明，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限 于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中 使用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备 得到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得。
[0018] 实施例1
[0019]称取半合成脂肪酸甘油脂（购自成都泸天化科森有限公司）168克，装入容器中， 置于60°C水浴中，加热使熔化，加入吐温80(购自四川金山制药有限公司）1.5克，混匀，加 入过60筛的奥沙普秦原料药（购自湖北百科亨迪药业有限公司）80克，搅拌均匀，趁热注 入模具中，放冷，置于冰箱中约2小时，脱模、包装，即得奥沙普秦栓剂约200粒。
[0020] 实施例2
[0021] 称取半合成脂肪酸甘油脂（购自成都泸天化科森有限公司）168克，装入容器中， 置于60°C水浴中，加热使熔化，加入泊洛沙姆（购自巴斯夫）2克，混匀，加入过60筛的奥沙 普秦原料药（购自湖北百科亨迪药业有限公司）80克，搅拌均匀，趁热注入模具中，放冷，置 于冰箱中约2小时，脱模、包装，即得奥沙普秦栓剂约200粒。
[0022] 实施例3
[0023]称取半合成棕榈油脂（购自嘉法狮贸易（上海）有限公司）172克，装入容器中， 置于60°C水浴中，加热使熔化，加入吐温80(购自四川金山制药有限公司）1.5克，混匀，加 入过60筛的奥沙普秦原料药（购自湖北百科亨迪药业有限公司）80克，搅拌均匀，趁热注 入模具中，放冷，置于冰箱中约2小时，脱模、包装，即得奥沙普秦栓剂约200粒。
[0024] 实施例4
[0025]称取可可脂（绍兴启利兴光可可制品有限公司）170克，装入容器中，置于60°C水 浴中，加热使熔化，泊洛沙姆（购自巴斯夫）1. 5克，混匀，加入过60筛的奥沙普秦原料药 (购自湖北百科亨迪药业有限公司）80克，搅拌均匀，趁热注入模具中，放冷，置于冰箱中约 2小时，脱模、包装，即得奥沙普秦栓剂约200粒。
[0026]药效学试验
[0027] 1.抗炎作用试验
[0028] (1)对棉球诱发大鼠肉芽组织增生的抑制作用：戊巴比妥钠腹腔注射给药麻醉动 物。局部碘氟消毒，在动物后肢腹股沟处做约1.0cm切口，分离筋膜以见到肌肉止，然后将 消毒过的面积约0. 5cm，重量为40± 1.Omg的棉球平展放入，缝合切口，于术后第二天随机 分组开始试验。试验分为6组，即模型组，奥沙普秦栓剂三个剂量（50mg/kg、100mg/kg和 200mg/kg)组，奥沙普秦灌胃给药组（剂量100mg/kg)，萘普生栓剂组（剂量100mg/kg)，于 术后第二天开始以直肠或口服的途径给药。连续给药7天，于第八天处死动物，从原切口处 分离取出棉球。在60°C恒温干燥72小时，称重。根据棉球重量评介药物对诱发肉芽肿的抑 制作用。试验结果表明，奥沙普秦栓剂在l〇〇mg/kg和200mg/kg时，对棉球诱发大鼠肉芽组 织增生的炎症有显著的抑制作用，其中奥沙普秦栓剂中剂量（即，l〇〇mg/kg)组的作用与同 等剂量的奥沙普秦口服给药对照组的作用相近，与同等剂量的萘普生栓剂对照组作用强度 相当（参见表1)。
[0029] 表1.奥沙普秦栓剂对棉球诱发大鼠肉芽组织增生的抑制作用观察结果
[0030]
[0031] 试验数据用"t"检验统计处理，与模型组比较，*表示P< 0.05, * *表示P < 0. 01〇
[0032] (2)对角叉菜胶诱发大鼠足趾肿胀的抑制作用：试验分为6组，即模型组（于大