升至室温反应lh，所得含有 中间体4的溶液直接供下一步使用。
[0097] 实施例22中间体5的制备：
[0098]
[0099]在置换为氮气氛围的100mL施轮克烧瓶中依次加入（s)-2_二甲胺基-乙基二茂铁 (1 . 3g)和1 OmL无水乙醚。于-78°C下向所得溶液中滴加1 . 5M的叔丁基锂的戊烷溶液 (3.8mL)，升至室温反应1.5h。将反应液冷却至-78°C后，加入三氯化膦(0.5mL)，所得反应液 升至室温反应1.5h。将反应液冷却至-78°C后，加入实施例20中事先制备好的中间体4的溶 液，升至室温反应1.5h。再次将反应液冷却至-78°C后，加入2.0M的甲基格式试剂(3mL)，所 得溶液升至室温反应3h后，加入10mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次（每次 20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得中间体5 (950.4mg，收率 40%)。
[0100] 实施例23配体L19的制备：
[0101]
[0102]在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入中间体5(475.3mg)，1，4_二氮杂 二环[2.2.2]辛烷（134.6mg)和10mL无水甲苯。所得反应溶液加热到80°C后反应5h，反应溶 液旋干后所得粗产物经柱层析得目标产物配体LI9(460mg，收率99% )。
[0103] 在得到目标手性双膦配体L1-L19后，我们将部分这些新型基于二茂铁类型手性双 膦配体应用在不同底物的氢化中，反应结果见表1。反应中用到的金属前体为Rh(NBD) 2BF4， 配体与金属的比例为1.1:1，催化剂的当量为1 %，反应溶剂为EtOH，反应温度为室温，氢气 的压力为常压，反应时间为5h。从表1中可以看出，同一配体在不同底物中获得的对应选择 性均不一样，同时，不同配体在同一底物中获得的对应选择性也差别很大。这说明，底物与 配体的匹配性很重要。从表1的结果可以看出，配体L2在底物a与b的不对称氢化反应中展现 出了非常好的效果，ee(对应选择性过量百分率)值分别达到97%与98%，同时在底物d中也 展现出了很好的对映选择性(ee值达92% )。除此之外，配体L10在底物c与底物d中所展现出 的对应选择性也非常好，ee值分别达到94%与95%。与之相反，配体L10的非对应异构体L11 却只表现出中等的对应选择性(ee值分别为70 %与36 % )。这一现象说明，底物与配体构型 的匹配性在决定最终反应的对应选择性上起着至关重要的作用。同时，配体L19也在底物a 的不对称氢化反应中展现出了非常好的对应选择性，ee值达到95%。
[0104] 基于配体L2在1，1-二取代α，β不饱和酸的不对称氢化反应中展现出的优异的手性 诱导作用，我们将这一类底物进行了相应的拓展，以考察配体L2在该类底物的不对称氢化 反应中的底物适用性范围，相应的反应结果见表2。同样的，反应中用到的金属前体为Rh (NBD) 2BF4，配体与金属的比例为1.1:1，催化剂的当量为1 %，反应溶剂为EtOH，反应温度为 室温，氢气的压力为常压，反应时间为5h。从表2的结果可以看出，配体L2在1，1_二取代α，β 不饱和酸的不对称氢化反应中展现出了非常好的底物适用性。反应底物中，芳环上无论有 吸电子或者给电子取代基，对反应的结果都没有影响，相应的反应产物的ee值均在96%以 上（7b，7e，7i)。同时，芳环上无论是间位取代或者是对位取代，对反应结果也没有任何影 响，相应的产物的ee值均>97 % (7b-7c，7f-7h)。然而，邻位取代基对反应结果影响较大，相 应的产物的转化率和ee值均不高。尽管如此，配体L2在烷基取代的底物当中也展现出了非 常好的对应选择性(7j，7k)。更为重要的是，应用配体L2,经过简单的不对称氢化反应，可以 一步以非常好的对应选择性得到极具价值的手性药物布洛芬（71)和萘普生（7m)，不仅如 此，相应的产物71与7m的构型与布洛芬和萘普生构型一致，均为S构型。手性药物布洛芬
[0105] 表1.不同手性膦配体在不同底物不对称氢化反应中的反应结果
[0106]
[0107] (71)和萘普生(7m)在药物市场中占有很大的份额，被广泛的用作止痛剂。因此配 体L2在1，1_二取代α，β不饱和酸的不对称氢化反应展现出的优异的手性诱导作用具有重 要的实际应用价值。同时，应用配体L2,可以非常简便地以很好的对应选择性(ee% =95)得 到Roche ester的中间体7n，7n以非常简单的酯化反应，即可得到在全合成中具有重要价值 的合成子Roche ester。
[0108] 表2.配体L2在1,1-二取代α，β不饱和酸的不对称氢化反应底物适用性
[0109]
[0110] 为了能更好的理解配体L1-L19在不对称氢化反应的实际应用过程，下面通过实施 例的方式进一步具体的描述。
[0111] 实施例24运用配体L1-L19进行不对称氢化反应步骤
[0112] 在充满Ar气的手套箱内，向放有磁子的10mL反应瓶中加入手性双膦配体 (0.0111111]1〇1)及1?11(13冊)21^4(0.011111]1〇1)，加入1.01111^无水乙醇，搅拌络合30111；[11。向放有磁子 的5mL小玻璃瓶中，加入不同的反应底物（0 . lmmo 1 )，同时加入络合完成后的催化剂溶液 0. lmL补加无水乙醇使反应液的总体积为lmL，之后，把玻璃瓶转移至高压反应釜内。用H2将 高压反应釜内的Ar气置换三次，随后将高压釜内氢气的压力调节为lbar。室温反应5h后，反 应产物经过HPLC分析。
【主权项】
1. 一种基于二茂铁骨架的手性双膦配体，其特征在于具有以下的结构通式：通式中，R1为甲基、苯基、叔丁基或羟基，R2为乙基、苯基、环己基、对甲基苯基、叔丁基、 3，5_二甲基苯基、3，5_二叔丁基苯基、3，5_二叔丁基-4-甲氧基苯、2,6_二甲氧基苯基或2， 6-二甲基苯基或蒽基，两个膦原子间的桥联为苯基、萘基或烷基。2. 根据权利要求1所述的手性双膦配体，其特征在于具体如下：3. 权利要求1所述的二茂铁骨架的手性膦配体的合成方法，其特征在于， 从手性的ugi胺出发，经过锂化，与三氯化膦反应，再与2-溴苯基氯化镁、烷基或芳基取 代的氯化镁反应，得到中间体，随后，经锂化反应后再相应的氯化膦反应制备得到目标配 体。4. 权利要求1所述的二茂铁骨架的手性膦配体的合成方法，其特征在于，从手性的ugi 胺出发，经过锂化，与三氯化膦反应，再与2-二苯膦基苯基锂反应，后经水解即制备得到目 标配体。5. 权利要求1所述的二茂铁骨架的手性膦配体的合成方法，其特征在于，从手性的ugi 胺出发，经过锂化，与三氯化膦反应，再分别与硼烷保护的二叔丁基膦基甲基锂、甲基氯化 镁反应，得到硼烷保护的目标配体，随后脱硼烷，即可制备得到目标配体。6. 权利要求1中所述的手性双膦配体的中间体：7. 权利要求6所述的中间体1的合成方法，其特征在于，从手性的ugi胺出发，经过锂化， 与三氯化膦反应，再与2-溴苯基氯化镁、甲基氯化镁反应，即可制备得到。8. 权利要求6所述的中间体2的合成方法，其特征在于，从手性的ugi胺出发，经过锂化， 与三氯化膦反应，再与2-溴苯基氯化镁、苯基氯化镁反应，即可制备得到。9. 权利要求1或2所述手性双膦配体与金属络合物络合后的催化剂在不对称氢化及相 关反应中的应用。10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述金属络合物中的金属原子选自Fe、 Zn、Mn、Co、Cu、Ag、Ni、Pt、Pd、Rh、Ri^PII;r。11. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的金属络合物选自[Rh(NBD)2]X、[Rh (COD)Cl] 2、[Rh(COD)2]X、Rh(acac) (CO)2和RuH(CO)2(PPh3)2,其中，X为平衡阴离子，X为BF4、 Cl〇4、OTf、SbF6、CF3S〇3、B(C6H3(CF3)2)4、Cl、BrSl。12. 根据权利要求9或10所述的应用，其特征在于，催化反应按照以下步骤及参数实现： (1) 在反应装置内，于惰性气体保护下，依次加入一定比例的手性双膦配体及Rh(NBD) 2BF4，并在乙醇作为溶剂下室温搅拌络合30min; (2) 加入反应底物，同时补加入一定量的乙醇，加料完毕后，向反应装置内充入一定压 力的H2,随后将反应装置加热到一定温度，反应结束后，将反应装置内的气体释放完全，立 刻通过HPLC分析反应混合物。13. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，权利要求1或2所述的手性双膦配体用于 手性药物布洛芬和萘普生的合成。14. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，权利要求1或2所述的手性双膦配体用于 合成子Roche Ester的合成。
【专利摘要】本发明公开了一种基于二茂铁骨架的手性双膦配体及其在不对称氢化及相关反应中的应用。该类新型手性双膦配体具有如通式<b>I</b>所示的结构，其中，R1可以为是甲基、苯基、叔丁基、羟基等。R2可以是乙基、苯基、环己基、对甲基苯基、叔丁基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二甲基苯基、蒽基。同时，两个膦原子间的桥联可以为苯基、萘基、烷基等。同时，本发明公开了这类新型手性双膦配体的合成及在制备手性药物布洛芬和萘普生等的应用。
【IPC分类】C07C69/34, C07C59/64, C07B53/00, C07C51/36, C07C67/08, C07C57/58, C07C233/47, B01J31/22, C07C231/18, C07C59/01, C07C67/303, C07C69/675, C07F17/02
【公开号】CN105481909
【申请号】CN201510765575
【发明人】张绪穆, 陈才友
【申请人】武汉凯特立斯科技有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2015年11月11日