手性双膦配体及其在不对称氢化及相关反应中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种基于二茂铁骨架的手性双齿膦配体及其在不对称氢化及相关反 应中的应用。
【背景技术】
[0002] 手性膦配体在过渡金属催化的不对称反应当中发挥着重要作用，迄今为止已经报 导有上百种手性膦配体及相应的专利技术。然而，由于在不对称催化反应中，没有一个手性 催化剂是万能的，不同类型的反应往往需要不同类型的配体，因此，探索更为有效且合成更 为简便、更具有实际用途的手性膦配体具有重要意义。
[0003] 二茂铁类型的手性双膦配体已经有广泛的报导，其中具有代表性的膦配体如下文 所示。这些配体均具有C-手性及面手性，基于其优越的手性诱导效应，这些配体在一些不对 称催化反应中表现出了非常好的对映选择性。
[0004]
基于手性二茂铁骨架优越的手性诱导效应，本发明报导一类如下式所示的新型基 于二茂铁骨架的手性双膦配体。该类配体具有手性二茂铁结构片段，同时引入了一个手性 膦原子;在催化反应过程中，配体中的二甲氨基同时具有次级相互作用，可以与反应底物相 互作用，增大底物的反应活性。该类型的手性双膦配体
[0006]
[0007]具有全新的配体骨架，其与底物的作用方式新颖，是一类全新的手性膦配体。该类 配体在不对称氢化反应中具有高对映选择性，同时易于合成、易于衍生化;此外，该类配体 在空气中表现出了非常好的稳定性。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是为了开发一种基于二茂铁骨架的手性双膦配体及其在不对称氢 化及其相关反应中的应用。该类配体及其衍生物的优势在于合成简便、收率较高、具有高的 对应选择性、对空气稳定性好。该类配体及其衍生物的结构表示如下：
[0009]
[0010] 通式中，R1可以为甲基、苯基、叔丁基、羟基等。R2可以为乙基、苯基、环己基、对甲基 苯基、叔丁基、3,5_二甲基苯基、3,5_二叔丁基苯基、3,5_二叔丁基-4-甲氧基苯、2,6_二甲 氧基苯基、2，6 -__甲基苯基、恩基等。同时，两个勝原子间的桥联可以为苯基、奈基、烷基等。
[0011] 具体表示如下：
[0014]该类基于二茂铁骨架的手性双膦配体，对于配体L1-L9，L12-L18，其合成路线如 下：
[0015]
[0016] 上述通式中，R1可以为甲基、苯基、叔丁基等。R2可以为乙基、苯基、环己基、对甲基 苯基、叔丁基、3,5_二甲基苯基、3,5_二叔丁基苯基、3,5_二叔丁基-4-甲氧基苯、2,6_二甲 氧基苯基、2,6_二甲基苯基、蒽基。
[0017] 对于配体L10-L11，其合成路线如下：
[0018]
[0019] 对于配体L19,其合成路线如下：
[0020]
[0021 ] 上述方程式中，DAB⑶代表1，4_二氮杂二环[2 · 2 · 2]辛烷，Toluene代表甲苯。本发 明还提供所述的新型手性双膦配体与金属络合物络合后的催化剂在不对称氢化及相关反 应中的应用。所述金属络合物中的金属原子选自Fe、Zn、Mn、Co、Cu、Ag、Ni、Pt、Pd、Rh、Ri^PIIr 等元素。
[0022] 所述的金属络合物选自[Rh(NBD)2]X、[Rh(COD)Cl]2、[Rh(COD) 2]X、Rh(acac)(CO)2 和RuH(CO)2(PPh3)2,其中，X为平衡阴离子，X可以为BF4、Cl〇4、OTf、SbF 6、CF3S03、B(C6H3 (〇卩3)2)4、(：1、8广1等。
[0023] 以金属Rh为例，催化反应按照以下步骤及参数实现。
[0024] (1).在反应装置内，于惰性气体保护下，依次加入一定比例的手性双膦配体及Rh (NBD)2BF4,并在乙醇作为溶剂下室温搅拌络合30min。
[0025] (2).加入反应底物，同时补加入一定量的乙醇，加料完毕后，向反应装置内充入一 定压力的出，随后将反应装置加热到一定温度，反应结束后，将反应装置内的气体释放完 全，立刻通过HPLC分析反应混合物。
[0026] 尤其重要地，本发明的手性双膦配体可以通过如下反应实现手性药物布洛芬 (Ibuprofen)和萘普生(Naproxen)的合成：
[0027]
[0028] 其中，配体L可以是L1-L19中的任何一种。
[0029] 本发明公开的手性双膦配体可以通过如下反应实现全合成中具有重要价值的合 成子Roche Ester的合成：
[0030]
[0031 ] 其中，配体L可以是L1-L19中的任何一种。
【具体实施方式】
[0032] 下面通过实施例对本发明的以上路线和配体效果进行具体的描述。
[0033] 实施例1中间体1的制备：
[0034]
[0035]在置换为氮气氛围的100mL施轮克烧瓶中依次加入（s)-2-二甲胺基-乙基二茂铁 (2.5715g)和1 OmL无水乙醚。于-78°C下向所得溶液中滴加1.5M的叔丁基锂的戊烷溶液 (7.6mL)，升至室温反应1.5h。将反应液冷却至-78°C后，加入三氯化膦（lmL)，所得反应液升 至室温反应1.5h。将反应液冷却至-78°C后，加入事先制备好的2-溴-苯基氯化镁(lOmmol)， 升至室温反应1.5h。再次将反应液冷却至-78°C后，加入3.0M的甲基氯化镁(3.8mL)，所得溶 液升至室温反应3h后，加入10mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所 得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物1 (2.79g，收率 61%)〇
[0036]实施例2配体L1的制备：
[0037]
[0038] 在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入中间体1 (1.3746g)和20mL无水 乙醚。于_78°C下向所得溶液中滴加2.3M的正丁基锂的己烷溶液（1.4mL)，升至室温反应lh。 将反应液冷却至-78°C后，加入二苯基氯化膦(704mg)，所得反应液升至室温反应3h后，加入 20mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥 后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体LI (1.40g，收率83 % )。
[0039]实施例3配体L2的制备：
[0040]
[00411在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入中间体l(1.3746g)和20mL无水 乙醚。于_78°C下向所得溶液中滴加2.3M的正丁基锂的己烷溶液（1.4mL)，升至室温反应lh。 将反应液冷却至-78°C后，加入二环己基氯化膦(767.9mg)，所得反应液升至室温反应3h后， 加入20mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠 干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体L2 (1.47g，收率85 % )。
[0042]实施例4配体L3的制备：
[0043]
[0044]在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入中间体1 (1.3746g)和20mL无水 乙醚。于_78°C下向所得溶液中滴加2.3M的正丁基锂的己烷溶液（1.4mL)，升至室温反应lh。 将反应液冷却至-78°C后，加入二叔丁基氯化膦(596mg)，所得反应液升至室温反应3h后，加 入20mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干 燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体L3 (707mg，收率45 % )。
[0045]实施例5中间体2的制备：
[0046]
[0047]在置换为氮气氛围的100mL施轮克烧瓶中依次加入(s)-2_二甲胺基-乙基二茂铁 (2.5715g)和1 OmL无水乙醚。于-78°C下向所得溶液中滴加1.5M的叔丁基锂的戊烷溶液 (7.6mL)，升至室温反应1.5h。将反应液冷却至-78°C后，加入三氯化膦（lmL)，所得反应液升 至室温反应1.5h。将反应液冷却至-78°C后，加入事先制备好的2-溴-苯基氯化镁(lOmmol)， 升至室温反应1.5h。再次将反应液冷却至-78°C后，加入2.0M的苯基氯化镁(5.5mL)，所得溶 液升至室温反应3h后，加入10mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所 得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物2(2.96g，收率 57%)。
[0048] 实施例6配体L4的制备：
[0049]
[0050]在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入中间体2(1.56g)和20mL无水乙 醚。于-78°C下向所得溶液中滴加2.3M的正丁基锂的己烷溶液（1.4mL)，升至室温反应lh。将 反应液冷却至-78°C后，加入二乙基氯化膦(410.9mg)，所得反应液升至室温反应3h后，加入 20mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥 后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体L4( 1.15g，收率82% )。
[0051 ]实施例7配体L5的制备：
[0052]
[0053]在置换为氮气氛围的50mL施轮克烧瓶中依次加入中间体2(1.56g)和20mL无水乙 醚。于-78°C下向所得溶液中滴加2.3M的正丁基锂的己烷溶液（1.4mL)，升至室温反应lh。将 反应液冷却至-78°C后，加入二苯基氯化膦（704mg)，所得反应液升至室温反应3h后，加入 20mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥 后减压旋干，粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体L5(1.41g，收率75% )。
[0054] 实施例8配体L6的制备：
[0055]
[0056] 在置换为氮气氛围的lOOmL施轮克烧瓶中依次加