，将鞘脂-聚烷基胺缀合物附接或偶联到的末端核苷酸或内部核苷酸，以在 寡核苷酸的末端位点或内部位点形成键。优选地，鞘脂-聚烷基胺缀合物连接到末端核苷 酸，以形成在末端位点具有键的缀合物。对于siRNA寡核苷酸而言，鞘脂-聚烷基胺缀合物可 直接或通过接头连接到有义链的一个末端或两个末端或者反义链的3'端。
[0245] 鞘脂-聚烷基胺缀合物可以多种方式与寡核苷酸相偶联。可能的键包括酰胺、磷酸 酯、硫醚、氨基和醚键。酰胺键可由使鞘脂-聚烷基胺的活化羧酸衍生物与连接到寡核苷酸 的氨基接头反应来产生。活化可以利用本领技术人员已知的方法在溶液相中或在固相上来 实现。非限制性实例包括使用碳二亚胺(DCC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、1-乙基-3-(3-二 甲基氨基丙基)碳二亚胺HCl(EDC)或活化的NHS酯、硝基苯基、五氯苯基、酸酐或磺酰氯。此 外，对于固体支持物反应而言，活化可以是酰氯的形式。磷酸酯键得自鞘脂-聚烷基胺缀合 物的活性磷酸酯衍生物和寡核苷酸上的5'羟基的反应。活化的磷酸酯可以是例如亚磷酰 胺、H-膦酸酯、三酯或二酯。
[0246] 药物组合物
[0247]虽然本文所公开的鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸分子可以作为原料施用，但是优选其 作为药物组合物提供。因此，本文提供了包含一种或更多种本文公开的鞘脂-聚烷基胺寡核 苷酸化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包 含本文公开的两种或更多种鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物。
[0248] 还提供了包含有效抑制靶基因表达的量的本文所公开的至少一种鞘脂-聚烷基胺 寡核苷酸化合物或所述化合物的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。鞘脂-聚烷基胺 寡核苷酸化合物可以在细胞内由内源细胞化合物进行处理(例如DICER)，以产生本文所公 开的一种或更多种核酸分子。
[0249] 还提供了包含药学上可接受的载体和有效抑制哺乳动物细胞中靶基因表达的量 的本文所公开的一种或更多种化合物的药物组合物。
[0250] 在一些实施方案中，本文所公开的鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物或所述化合物 的盐是药物组合物中的主要活性成分。在其他实施方案中，本文所公开的鞘脂-聚烷基胺寡 核苷酸化合物是含有两种或更多种治疗剂的药物组合物的活性组分之一，所述药物组合物 还包含一种或更多种靶向一种或更多种靶基因或例如小分子药物的dsRNA分子。
[0251] 还提供了制备药物组合物的方法，其包括:提供本文所公开的一种或更多种鞘脂_ 聚烷基胺寡核苷酸化合物;和将所述化合物与药学上可接受的载体相混合。
[0252] 在一个优选实施方案中，将药物组合物的制备中所用的本文所公开的鞘脂-聚烷 基胺寡核苷酸化合物和载体以药物有效剂量相混合。
[0253] 还提供了试剂盒、容器和制剂，其包含本文所提供用于降低靶基因表达以将核酸 施用或分布于患者的鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物。试剂盒可包括至少一个容器和至少 一个标签。合适的容器包括例如瓶子(bottle)、小瓶(vial)、注射器和试管。所述容器可以 由各种材料制成，例如玻璃、金属或塑料。在一个实施方案中，所述容器容纳本文所公开的 鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物。试剂盒还可以包括相关的指示和/或指南；用于此目的的 试剂和其他组合物或工具也可以包括在内。
[0254] 所述容器可以可选地容纳包含可有效治疗、诊断、预后或预防病症的活性剂（例 如，鞘脂-精胺寡核苷酸化合物)的组合物，并且可以具有无菌存取口（例如所述容器可以是 静脉内溶液袋或具有用皮下注射针可刺穿之阻塞物(stopper)的小瓶）。组合物中的活性剂 可以是本文所公开的鞘脂-聚烷基胺化合物。
[0255] 试剂盒还可包括第二容器，其包括药学上可接受的缓冲剂，并且还可以包括从商 业和用户立场上所期望的其他材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、搅拌器、针头、注射 器和/或插入有使用指示和/或说明书的包装。
[0256] 容纳鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物的容器可包括带标记的包装，并且该标记可 以带有政府机构(例如美国食品和药物管理部门）规定形式的标注(notice)，该标注反映其 中用于人施用的多核苷酸材料的制备、施用或销售在联邦法律下得到该机构批准。
[0257] ^'Jm
[0258] 聚烷基胺寡核苷酸化合物的待施用可用剂量和具体施用方式将取决于这样 的因素，如细胞类型、或者用于体内用途、年龄、体重和具体受试者及待治疗的其区域或器 官、所用的具体核酸和递送方法、预期治疗或诊断用途以及该制剂的指示和形式，例如，裸 的、混悬剂、乳剂、胶束或脂质体，如对于本领域技术人员而言将显而易见的。通常，剂量以 较低的水平施用，然后增加直至达到期望的效果。
[0259]用于本文目的的"治疗有效剂量"由本领域已知的考虑测定。该剂量必须有效地实 现改善，包括但不限于改进的存活率或更快速的恢复，或改善症状消除或缓解和由本领域 技术人员选择为合适措施的其他指标。本文公开的dsRNA可以以单剂量或以多剂量施用。
[0260] 核酸分子的合适剂量单元可以为0.001至0.25毫克/千克接受者体重/天、或0.01 至20微克/千克体重/天、或0.01至10微克/千克体重/天、或0.10至5微克/千克体重/天、或 0.1至2.5微克/千克体重/天。
[0261] 可以添加合适量的核酸分子，并且这些量可以使用标准方法根据经验确定。细胞 环境中各个核酸分子种类的有效浓度可为约1飞摩尔（femtomolar)、约50飞摩尔、100飞摩 尔、1皮摩尔、1.5皮摩尔、2.5皮摩尔、5皮摩尔、10皮摩尔、25皮摩尔、50皮摩尔、100皮摩尔、 500皮摩尔、1纳摩尔、2.5纳摩尔、5纳摩尔、10纳摩尔、25纳摩尔、50纳摩尔、100纳摩尔、500 纳摩尔、1微摩尔、2.5微摩尔、5微摩尔、10微摩尔、100微摩尔或更多。
[0262]对于哺乳动物而言合适的剂量可以为0.01微克至1克/千克体重（例如，0.1微克、 0.25微克、0.5微克、0.75微克、1微克、2.5微克、5微克、10微克、25微克、50微克、100微克、 250微克、500微克、1毫克、2.5毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、250毫克或500 毫克/千克）。
[0263] 约0.1毫克至约140毫克每千克体重数量级的剂量水平可用于治疗上述病症（约 0.5毫克至约7克/受试者/天）。可与载体材料组合物以产生单一剂型的活性成分的量根据 接受治疗者及具体施用方式而改变。单位剂型通常包含约0.1毫克至约500毫克的活性成 分。
[0264] 应当理解，任何特定受试者的具体剂量水平取决于多种因素，包括所用具体化合 物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合 以及正在进行治疗的具体疾病的严重程度。
[0265] 包含本文所公开化合物的药物组合物可以每日一次、每日四次（qid)、每日三次 (tid)、每日两次(bid)、每日（QD)施用，或在以医学上合适的任何时间间隔和任何持续时间 施用。然而，治疗剂也可以含两、三、四、五、六或更多个亚剂量的剂量单位在一天中以合适 的间隔给药。在这种情况下，包含在每个亚剂量中的核酸分子可以相应较小以达到总的日 剂量单位。剂量单位也可配混为经数天的单剂量，例如，使用常规的持续释放制剂，其提供 经数天时间持续且一致地释放dsRNA。持续释放制剂在本领域中是公知的。所述剂量单位可 以含有每日剂量的相应倍数。该组合物可以这样的方式配混，多个单位核酸的总和一起含 有足够的剂量。
[0266] 3??
[0267]本文所公开的鞘脂-聚烷基胺-寡核苷酸化合物作为化合物本身（即作为裸siRNA) 或作为药学上可接受的盐施用，并且单独施用或作为活性成分与一种或更多种药学上可接 受的载体、溶剂、稀释剂、赋形剂、佐剂及媒介物组合施用。在一些实施方案中，用载体或稀 释剂例如PBS或其他生理溶液制备的裸分子将鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物通过直接施 用递送至靶组织。
[0268]术语"裸siRNA"指不含任何递送媒介物的siRNA分子，其作用是协助、促进或有利 于进入细胞，包括病毒序列、病毒颗粒、脂质体制剂、脂转染剂(lipofectin)或沉淀剂等。例 如，PBS中的s iRNA是"裸s iRNA"。
[0269]药学上可接受的载体、溶剂、稀释剂、赋形剂、佐剂和媒介物以及植入物载体通常 是指不与本文所公开的鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物反应的惰性的、无毒固体或液体填 料、稀释剂或包封材料。
[0270]此外，该组合物可包括人造氧载体，诸如全氟化碳（PFC)，例如潘氟隆 (perflubron)〇
[0271] 用于本文公开化合物的改进递送的其他制剂可包括非配制化合物和与靶向抗体 相结合的化合物（Song等，Nat Biotechno 1 · 2005· 23(6):709-17)或适体。
[0272] 包含本文所公开化合物的裸化合物或药物组合物根据良好的医学实践来施用和 给药，考虑进个体患者的临床状况、待治疗的疾病、施用部位和方法、施用安排、患者年龄、 性别、体重和医学从业人员已知的其它因素。
[0273] 鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物优选地经口、皮下或肠胃外包括静脉内、腹膜内以 及输注技术施用。化合物的植入物也是有用的。
[0274] 液体形式制备用于侵入性施用，例如注射。液体组合物包括水溶液，含和不含有机 共溶剂、水或油混悬剂、含食用油的乳剂以及类似的药物媒介物。在一个具体实施方案中， 施用包括静脉内施用。
[0275] 治疗方法
[0276] -方面，本文提供了一种治疗患癌受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗 有效量的本文所公开的鞘脂-聚烷基胺-寡核苷酸化合物。在一些优选实施方案中，接受治 疗的受试者是温血动物，特别是哺乳动物包括人。
[0277] 在另一方面，本文提供了本文所公开的鞘脂-聚烷基胺-寡核苷酸化合物，其用于 治疗患有癌症的受试者。
[0278] 在另一方面，本文提供了本文所公开的鞘脂-聚烷基胺-寡核苷酸化合物用于制备 用于治疗癌症之药物的用途。
[0279] "治疗受试者"是指向受试者施用有效缓解与癌症相关症状的治疗性物质（即，鞘 脂聚烷基胺寡核苷酸）以减轻严重性或治愈癌症、减缓癌症的发展、防止癌症发生或推迟癌 症发作。"治疗"是指治疗性治疗和预防性或防范性措施二者，其目的是预防癌症、延缓癌症 发作或减轻癌症的症状。需要癌症治疗的那些包括已经患有癌症、容易患癌症和癌症待预 防的那些。本文公开化合物在癌症发作之前、期间或之后施用。
[0280] "治疗有效剂量"是指药物化合物或组合物的量可有效地在受试者或其生理系统 中实现改善，包括但不限于提高的存活率、更快速的恢复、改善或消除症状、延迟病症发作、 减缓疾病及被本领域技术人员选择为合适的确定措施之其他指征的较慢发展。
[0281] 本文提供了可用于治疗癌症的化合物、组合物和方法。术语"癌症"和"癌性"是指 或描述哺乳动物中通常以不受控细胞生长为特征的生理状况，包括良性和恶性生长。癌症 的例子包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。这样的癌症的 其他实例包括肾癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌 在内的肺癌、肺的腺癌和肺的鳞状细胞癌、鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌）、宫颈癌、卵 巢癌、前列腺癌、肝癌、膀胱癌、腹膜癌、肝细胞癌、包括胃肠癌在内的胃或胃部癌症、胃肠道 间质瘤(GIST)、胰腺癌、头颈部癌、胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、星形细胞瘤、泡膜细胞 癌、卵巢男性细胞瘤、肝细胞瘤、血液恶性肿瘤包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤和 急性血液恶性肿瘤、子宫内膜或子宫癌、子宫内膜异位症、纤维肉瘤、绒毛膜癌、唾液腺癌、 外阴癌、甲状腺癌、食管癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、鼻咽癌、喉癌、卡波西氏肉瘤、黑色素瘤、 皮肤癌、神经鞘瘤、少突神经胶质瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、成骨肉瘤、平滑肌肉瘤、泌 尿道癌、甲状腺癌、Wilm氏瘤、以及B细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL); 小淋巴细胞(SL)NHL;中级/滤泡NHL;中级弥漫型NHL;高级免疫母细胞NHL;高级淋巴母细胞 NHL;高级小无核裂细胞NHL;大体积疾病NHL;套细胞淋巴瘤;艾滋病相关淋巴瘤;和华氏巨 球蛋白血症）；慢性淋巴细胞白血病(CLL);急性淋巴细胞白血病(ALL);毛细胞白血病;慢性 粒细胞白血病;和移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)以及与瘢痣病相关的异常血管增生、水肿 (例如与脑肿瘤相关的）和梅格斯综合征。本文所用"肿瘤"是指所有赘生性细胞生长和增殖 (无论是恶性的还是良性的）以及所有的癌前细胞和癌变细胞及组织。
[0282] 此外，提供了一种与对照相比将靶基因的表达下调至少20 %、30 %、40 %或50 %的 方法，其包括使靶mRNA与本文所公开的一种或更多种鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物相接 触。
[0283] 此外，提供了本文公开的鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物用于与对照相比将靶基 因的表达下调至少20%、30%、40%或50%，其中使所述分子与祀mRNA相接触。
[0284] 还提供了本文公开的鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物用于制备用于与对照相比将 靶基因的表达下调至少20%、30%、40%或50%的药物的用途，其中使所述分子与祀mRNA相 接触。
[0285] 在多种实施方案中，鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物下调靶基因，其中下调选自包 括下调基因功能、下调多肽和下调mRNA表达的组。
[0286] 本文提供了一种与对照相比将靶基因的表达抑制至少20%、30%或40%、优选 50 %、60 %或70 %、更优选75 %、80 %或90 %的方法，其包括使靶基因的mRNA转录物与本文 公开的一种或更多种鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物相接触。
[0287] 本文还提供了本文所公开的鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸分子用于与对照相比将靶基 因的表达抑制至少20 %、30 %或40 %、优选50 %、60 %或70 %、更优选75 %、80 %或90 %，其 中使所述鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物与靶RNA相接触。
[0288] 本文还提供了本文所公开的鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物在制备用于与对照相 比将靶基因的表达抑制至少20 %、30 %或40 %、优选50%、60%或70%、更优选75 %、80 %或 90 %的药物中的用途，其中使所述化合物与靶RNA相接触。
[0289]在一个实施方案中，本文公开的鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物抑制靶基因多肽， 其中抑制选自包括以下的组:功能的抑制（其例如通过用天然基因/多肽等的已知相互作用 因子进行酶测定或结合测定来研究）、革G蛋白的抑制（其例如通过Western印迹、ELISA或免 疫沉淀等来研究）和祀mRNA表达的抑制（其例如通过Northern印迹、定量RT-PCR、原位杂交 或微阵列杂交等来研究）。
[0290] 在其他实施方案中，提供了一种治疗患有或易患伴有提高水平的哺乳动物或非哺 乳动物靶基因的癌症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的鞘 脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物从而治疗所述受试者。
[0291] 在其他实施方案中，提供了本文所公开的鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物用于治 疗患有或易患伴有提高水平的哺乳动物或非哺乳动物靶基因的癌症的受试者。
[0292] 在其他实施方案中，提供了本文所公开的鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物在制备 用于治疗患有或易患伴有提高水平的哺乳动物或非哺乳动物靶基因的癌症的受试者的药 物中的用途。
[0293] 不受到限制，与癌症相关的哺乳动物靶基因是PLK、RAC1或K-RAS。本领域技术人员 将能够识别相关的癌症靶基因和产生活性的反义或dsRNA分子以靶向基因或基因转录产 物。其他的例子包括致瘤基因的诘抗物(antimir)。
[0294] 在其他实施方案中，提供了一种治疗患有或易患伴有哺乳动物或非哺乳动物靶基 因功能降低的癌症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的鞘 脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物从而治疗所述受试者。
[0295] 在其他实施方案中，提供了本文所公开的鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物用于治 疗患有或易患伴有哺乳动物或非哺乳动物靶基因功能降低的癌症的受试者。
[0296] 在其他实施方案中，提供了本文所公开的鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物在制备 用于治疗患有或易患伴有哺乳动物或非哺乳动物靶基因功能降低的癌症的受试者的药物 中的用途。
[0297]例如，期望上调p53阴性肿瘤中p53表达的鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物。其他的 例子包括未突变/缺失而只是下调肿瘤抑制剂;经常选择用于针对癌症发展以避免对癌细 胞的免疫攻击的MHC I和用于肿瘤抑制剂miRNA的miRNA模拟物。RNA适体可用于治疗，并且 很容易连接到鞘脂-聚烷基胺缀合物。RNA适体的非限制性例子公开在例如Zhou等(2012)， Frontiers in Genetics 3,第234篇论文。
[0298] 联合治疗
[0299] 本文公开的治疗疾病的方法包括与其他抑制剂、改善鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化 合物的药理学性质的物质、或已知有效治疗患有或易患上文提到的任意疾病和病症的其他 化合物联合或组合施用本文所公开的鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物。在一些实施方案中， 鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物与化学疗法或放射疗法一起施用。在一些实施方案中，鞘 脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物优选地以全身方式施用例如静脉内施用。
[0300] 在另一个实施方案中，提供了包含本文所公开的鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物 与至少一种其他治疗活性剂或治疗剂之组合的药物组合物。"联用"或"组合"是指之前、同 时或之后。因此，这样的组合的单个组分从同一或单独的药物制剂依次或同时施用。
[0301] 因此，在另一个实施方案中，另外的药学上有效化合物与本文公开的药物组合物 联合施用。此外，本文公开的鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物用于制备与第二治疗活性化合 物用作辅助治疗剂以治疗所述病症的药物。用于与本文所公开的经化学修饰核酸分子组合 的已知第二治疗剂的合适剂量容易地为本领域技术人员所理解。
[0302]在一些实施方案中，上文提到的组合提供为用于单一药物剂型。
[0303] "联合"是指该其他药学有效化合物在本文所公开的化合物或药物组合物施用之 前、同时或之后施用。因此，上文提到的这样的组合的各个组分可以从同一或分开的药物制 剂依次或同时施用。如同鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物的情况，第二治疗剂可以通过任何 合适的途径施用，例如通过口服、口腔、吸入、舌下、直肠、阴道、经尿道、局部（经皮、经鼻 等）、经皮(即，透皮）、或肠胃外(包括静脉内、肌内、皮下和冠状动脉内）施用。
[0304]在一些实施方案中，本文公开的鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物与第二治疗剂(例 如，dsRNA或化疗剂)通过相同途径施用，或者作为两种或更多种不同的药物组合物提供于 单一组合物中。然而，在其他实施方案中，本文所公开的鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物和 第二治疗剂的不同施用途径是可能的或优选的。本领域技术人员知晓施用每种治疗剂的最 佳施用方式，无论是单独的还是组合的。
[0305]在多种实施方案中，本文公开的鞘脂-聚烷基胺寡核苷酸化合物是药物组合物中 的主要活性组分。
[0306]根据本发明的治疗方案就施用模式、施用时间以及剂量而言实施，使得患者由本 文所公开病症的不利后果的功能恢复得以改善或者推迟疾病发作。可与载体组合产生单一 剂型的活性成分的量根据接受治疗者和具体施用方式而不同。单位剂型一般包含约0.1毫 克至约500毫克活性成分。
[0307]已经以举例说明的方式对本发明进行了描述，应理解，所使用的术语旨在为描述 性而非限制性。
[0308] 根据上述教导可对本发明进行修改和变化。因此，应理解，在所附权利要求的范围 内，本发明可以不同于所具体描述的而实施。
[0309] 在下文中参照实施例对本发明进行了详细说明，但不应解释为本发明限于此。
[0310] 本文所引用的任何文献都不能认为是承认这些文献是相关的现有技术，或者认为 赋予本申请的任何权利要求专利性的材料。关于内容的任何陈述或者任何文献的日期都是 以申请人在提交时所获得的信息为基础，而且不构成对这样的陈述之正确性的承认。 实施例
[0311] 无进一步详述，认为本领域技术人员可以采用前述描述最大程度地利用本发明。 因此，将以下优选的具体实施方案理解为仅示例性的，并且不以任何方式限制所要求保护 的发明。
[0312] 未在本文中详细描述的本领域中已知的标准分子生物学方案一般基本如下中所 述：Sambrook等，Molecular cloning ： A laboratory manual, Cold Springs Harbor Laboratory，New-York(1989，1992);Ausubel等，Current Protocols in Molecular Biology , John Wiley and Sons，Baltimore，Maryland(1988);和Ausubel等，Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley and Sons，Baltimore，Maryland(1989)以 及Perbal，A Practical Guide to Molecular Cloning,John ffiley&Sons,New York (1988);Watson等，Recombinant DNA,Scientific American Books,New York;Birren等 (编著）Genome Analysis ：A Laboratory Manual Series，第1-4卷，Cold Spring Harbor Laboratory Press，New York( 1998)以及美国专利号4,666，828、4,683,202、4,801,531、5， 192，659和5,272，057中所述的方法，其通过引用并入本文。聚合酶链反应(PCR) -般如在 PCR规程中所述实施：A Guide To Methods And Applications，Academic Press，San Diego，CA(1990)。原位（In cell)PCR与流式细胞组合可用于检测含特异性DNA和mRNA序列 的细胞(Testoni等，Blood 1996，87:3822.)。进行RT-PCR的方法在本领域中也是公知的。
[0313] 实施例1. dsRNA的有义链和反义链的选择和生成
[0314] 利用专有算法和靶基因的已知序列生成潜在dsNA的18聚和19聚序列。利用该方法 产生的反义链序列与靶mRNA序列区段完全或基本互补。在一些实施方案中，反义序列与相 应mRNA序列区段完全互补。一般而言，选择用于体外测试的具有特异性序列的双链核酸分 子对人和第二物种例如大鼠、小鼠非人灵长类或兔基因具有特异性。
[0315] 示例性化合物祀向Racl(Homo sapiens ras相关C3肉毒杆菌毒素底物l(rho家族， 小GTP结合蛋白Racl)(RACl)，转录物变体Racl，mRNA)gi | 156071503 |ref|NM_006908.4 (SEQ ID NO: l);PLKl(Homo sapiens polo样激酶l)gi I 34147632 |ref|NM_0