脲唑类轴手性化合物及其催化不对称合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类脲唑类轴手性化合物及其催化不对称合成方法。
【背景技术】
[0002] 脲唑是重要的杂环化合物，由于化学合成简单，且易于优化反应条件，脲唑在医药 和蛋白质化学修饰领域具有潜在的应用价值。此外，脲唑的氧化可以为多功能转换提供一 类持续的环肼自由基。因此，脲唑类化合物有广阔的应用前景。
[0003] 酪氨酸的点击反应提供了一个简单的策略在温和的条件下合成这类化合物， Barbas课题组用偶氮二碳酰胺（三氮唑二酮）化合物选择性地、迅速地和酪氨酸的酚侧链 反应得到脲唑，并用于生物共辄化学。
[0004]
[0005] 目前还有其他一些合成这类化合物的方法，但是还没有催化对映选择性直接构建 手性脲唑的报道。双功能有机催化剂在不对称催化领域有广泛的应用，可以用于催化多种 不对称反应，催化剂的酸性和碱性中心同时充当氢键供体和受体，在一个合适的空间构象 同时活化亲核试剂和亲电试剂。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一类新型的脲唑类轴手性化合物。
[0007] 本发明的另一目的是提供该类化合物的催化不对称合成方法。
[0008] 本发明的另一目的是提供该类化合物的用途。
[0009] 为达到上述目的之一，本发明采用以下技术方案：
[0010] 脲唑类轴手性化合物，其具有式I或式II:
[0011]
[0012] 其中，广选自烷基、卤素、苯基、取代苯基、
R5选自卤素、烷基和烷氧基，R6、R7各自独立地 选自脂肪族取代基和芳香族取代基；
[0013] Rlb、Ι?1ε、以和R16各自独立地选自氢、卤素、苯基、取代苯基、烷基、烷氧基、羟基、酯 基、醛基、氰基和酰胺；
[0014] R为芳基，所述芳基无取代基或有一个或多个取代基；R'为氢或烷基。
[0015] 进一步地，所述R6、R7各自独立地选自烷基、苯基和取代苯基；
[0016] 所述1^、1^、1^和1^各自独立地选自氢、烷基、苯基、取代苯基和卤素；
[0017] 所述R选自苯基、萘基、吲哚基和喹啉基。
[0018] 进一步地，所述R5选自甲基、甲氧基和卤素，R6、R7各自独立地选自甲基、乙基、异 丙基、环己基、苯基和取代苯基；
[0019] 所述R选自
其中，R2为羟基或烷氧基，R2a、R2b、R3、R4a、R4b各自独立地选自氢、卤素、苯基、 取代苯基、烷基、烷氧基、羟基、酯基、醛基、氰基和酰胺。
[0020] 进一步地，Rla选自溴、碘、苯基和取代苯基；所述R2为羟基或甲氧基，所述R2a、R2b 各自独立地选自氢、溴、苯基、甲氧基、氰基和对甲基苯基，所述R3选自叔丁基和苯基，R43选 自苯基、对氟苯基、对氯苯基、异丙基和甲基，所述R4b选自氢、溴和苯基；所述R'为氢或甲 基。
[0021 ] 进一步地，脲唑类轴手性化合物，选自以下化合物：
[0022]
[0026] 前面所述脲唑类轴手性化合物的合成方法，其至少包含以下步骤：在有机溶剂中， 以手性硫脲或手性磷酸为催化剂，芳环化合物与式III或者式IV化合物反应得到产物：
[0027]
[0028] 俨选自烷基、卤素、苯基、取代苯基、
R5选自 ? 卤素、烷基和烷氧基，R6、R7各自独立地选自脂肪族取代基和芳香族取代基；
[0029] 1?'1^、1^和Rle各自独立地选自氢、卤素、苯基、取代苯基、烷基、烷氧基、羟基、酯 基、醛基、氰基和酰胺；所述芳环化合物无取代基或有一个或多个取代基。
[0030] 进一步地，所述手性硫脲选自具有以下结构式的化合物：
[0033] 所述手性磷酸选自具有以下结构式的化合物：
[0034]
[0035] 最优选的手性硫脈是C7 ;最优选的手性憐酸是CP5。
[0036] 进一步地，所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯和乙醚中的一种或两种。
[0037] 进一步地，所述有机溶剂为二氯甲烷和乙醚按照体积比1 :1混合而成。
[0038] 进一步地，所述催化剂相对于芳环化合物的用量是1~20mol%。
[0039] 进一步地，所述芳环化合物与式III化合物的摩尔比是1 :1~2,所述芳环化合物 与式IV化合物的摩尔比是1 :1~2 ;最优选的摩尔比是1 :1. 2。
[0040] 进一步地，所述式I化合物和式II化合物反应的温度是-78~-40°C;最优选的 温度是_78°C。
[0041] 前面所述的脲唑类轴手性化合物在不对称反应中可以作为催化剂或者配体：
[0043] 由于化合物3a~3r、6a~6h、6k~6r、5a~5m具有类似3a的轴手性结构，因 此这些化合物也可以作为不对称反应的配体。经过反应条件的筛选，ee值可进一步提高。 显而易见的是，本发明的脲唑类轴手性化合物还可以作为其他不对称反应的配体或者催化 剂。
[0044] 本发明具有以下有益效果：
[0045] 本发明在温和的反应条件下，使用简单、容易制备的原料，以高产率合成得到脲唑 类轴手性化合物；本发明的合成方法具有很好的对映选择性，所得产物的对映体过量（ee) 值大于90% ;本发明的合成方法具有很好的底物适应性，芳环化合物作为亲核试剂，可以是 萘酚、苯酚、吲哚、喹啉等，萘酚上可以有吸电子取代基或者供电子取代基，吲哚环取代基的 电性、位阻、位置对反应的顺利进行也没有影响，化合物III和IV的取代基也可以是多种多 样的，Rla可以是溴或碘，所得产物方便进行一系列转变，比如在过渡金属催化的反应中，溴 或碘是非常好的活化基团；本发明的合成方法反应速度快，大多数底物可以在5min~2h内 完成反应；本发明合成方法所用催化剂来源方便，没有重金属污染，能够在减少催化剂用量 的情况下实现克以上规模的合成，可以实现工业化制备。
[0046] 本发明合成的脲唑类轴手性化合物具有很好的稳定性，在溶剂（甲苯或乙腈）中 长时间（12h)加热（80°C)后，其ee值没有变化；本发明通过实验证明，这类脲唑类轴手性 化合物可以作为某些不对称反应的催化剂或者配体，对产物进行简单的衍生化可以得到两 对对映异构体，为产物的进一步修饰提供了新途径，因此这类化合物在医药、不对称催化领 域具有非常广阔的应用前景。
【具体实施方式】
[0047] 以下所用化学试剂均购自商业化产品，除有特别说明外，无需进一步纯化。薄层色 谱分析（TLC)使用60F254硅胶板，在254nm的UV光下显色。硅胶柱层析使用青岛海洋硅胶 (60,颗粒 0. 040-0. 063mm)。匪1?图谱使用Bruker400 核磁共振仪表征，1HNMR为 400MHz，13C NMR为100MHz，19FNMR为376MHz，溶剂为氘代氯仿或氘代丙酮。化学位移的单位是ppm，耦 合常数的单位是Hz。高分辨质谱（HRMS)使用LC-T0F光谱仪测定。对映体过量用Agilent HPLC测定，使用大赛璐手性柱。
[0048] 化合物3a~3h、3k~3r的核磁图谱比较混乱，峰的裂分不清楚，因此将其衍生成 化合物6a~6h、6k~6r，进行核磁图谱表征。
[0049] 化合物3a~3r、6a~6h、6k~6r的通用合成步骤为：
[0051] 在舒仑克管中将0. 12mmol的化合物2与手性催化剂溶于有机溶剂，所得溶液 在-78°C搅拌lOmin，然后加入0.lOmmol化合物1，反应至红色消失，用TLC监测反应完成 后，反应液用6N盐酸酸化，经浓缩、硅胶柱层析（CH2C12~CH2C12/丙酮=10/1)纯化后得到 产物3。
[0052] 室温下，将0. 2mmol化合物3和2.Ommol碘甲烧溶于lmL1，4-二氧六环，加入 0. 4_〇1碳酸钾，所得溶液在室温下搅拌5h，经硅胶柱层析（EA/PE= 1 :2)得到产物6。
[0053] 化合物5a~5m的通用合成步骤为：
[0054]
[0055] 在舒仑克管中将0. 12mmol的化合物2与手性催化剂溶于有机溶剂，所得溶液 在-78°C搅拌lOmin，然后加入0.lOmmol化合物4,反应至紫色消失，用TLC监测反应完成 后，反应液用6N盐酸酸化经浓缩、硅胶柱层析（CH2C12/丙酮=20/1)纯化后得到产物5。
[0056] 以上方法，根据所合成产物的不同，可以对溶剂种类和用量、催化剂种类和用量、 反应温度、纯化方法进行适当调整和变化，下面结合具体实施例对本发明做进一步的说 明：
[0057] 实施例1
[0059]在舒仑克管中将0. 12mmol的化合物2a与手性催化剂C7 (5mol%，0. 005mmol)溶 于2mL乙醚，所得溶液在-78°C搅拌lOmin，然后加入0.lOmmol化合物la，反应30min至红色 消失，用TLC监测反应完成后，反应液用6N盐酸酸化，经浓缩、硅胶柱层析（CH2C12~CH2C12/ 丙酮=10/1)纯化后得到产物3a。
[0060] 室温下，将0. 2mmol化合物3a和2.Ommol碘甲烧溶于lmL1，4_二氧六环，加入 0. 4mmol碳酸钾，所得溶液在室温下搅拌5h，经硅胶柱层析（EA/PE= 1 :2)得到产物6a。
[0061] 化合物 3a:82 %产率；99 %ee;
[0062] HPLC条件：DaicelCHIRALPAKAD-H柱，hexane(正己烷）/i-Pr0H= 85/15, 0.8mL/ min,T= 25〇C,λ= 230nm，tR (major) = 10. 2min,tR (minor) = 17. 4min；
[0063] HRMS(ESI)calcdforC22H21N303Na+(M+Na)+398. 1475,found398. 1473 ；
[0064] 化合物 6a,ΗNMR(400MHz,CDC13)δ8· 15 (d,J= 8. 8Hz, 1H)，8. 04(d,J= 8. 8Hz, 1H),7. 88 (d,J= 8. 4Hz, 1H),7. 67-7. 61 (m, 2H),7. 47 (t,J= 7. 6Hz, 2H),7. 39 (m, 2H) ,7. 42-7. 36 (d,J= 7. 6Hz, 1H),4. 07 (s, 3H),3. 09 (s, 3H),1. 52 (s, 9H)；
[0065] 13CNMR(100MHz,CDC13)δ155. 4, 154. 6, 154. 1，149. 6, 134. 2, 132. 7, 131. 8, 130. 3 ,129. 3, 129. 1, 128. 7, 128. 5, 127. 7, 125. 8, 124. 9, 121. 6, 113. 6, 112. 1, 57. 1, 36. 2, 32. 0, 3 1. 7。
[0066] 实施例2
[0067]按实施例1的方法，溶剂为二氯乙烷，催化剂用量为lOmmol%，催化剂为Cl，5min 内完成反应。化合物3a:57%产率；25%ee〇
[0068] 实施例3
[0069] 按实施例1的方法，溶剂为二氯乙烷，催化剂用量为lOmmol%，催化剂为C2, 5min 内完成反应。化合物3a:59%产率；5%ee〇
[0070] 实施例4
[0071] 按实施例1的方法，溶剂为二氯乙烷，催化剂用量为lOmmol%，催化剂为C3, 5min 内完成反应。化合物3a:68%产率；75%ee〇
[0072] 实施例5
[0073] 按实施例1的方法，溶剂为二氯乙烷，催化剂用量为lOmmol%，催化剂为C4, 5min 内完成反应。化合物3a:65%产率；11%ee〇
[0074] 实施例6
[0075] 按实施例1的方法，溶剂为二氯乙烷，催化剂用量为lOmmol%，催化剂为C5, 5min 内完成反应。化合物3a:63%产率；-9%ee〇
[0076] 实施例7
[0077] 按实施例1的方法，溶剂为二氯乙烷，催化剂用量为lOmmol%，催化剂为C6, 5min 内完成反应。化合物3a:61%产率；-45%ee〇
[0078] 实施例8
[0079] 按实施例1的方法，溶剂为二氯乙烷，催化剂用量为lOmmol%，催化剂为C7, 5min 内完成反应。化合物3a:68%产率；91%ee〇
[0080] 实施例9
[0081] 按实施例1的方法，溶剂为二氯乙烷，催化剂用量为lOmmol%，催化剂为C8, 5min 内完成反应。化合物3a:66%产率；-43%ee〇
[0082] 实施例10
[0083] 按实施例1的方法，0. 12mmol化合物2a，溶剂为二氯乙烷，催化剂用量为5mmol%， 催化剂为C7,5min内完成反应。化合物3a:70%产率；98%ee。
[0084] 实施例11
[0085] 按实施例1的方法，0. 20mmol化合物2a，溶剂为二氯乙烷，催化剂用量为5mmol%， 催化剂为C7,5min内完成反应。化合物3a:87%产率；96%ee。
[0086] 实施例12
[0087] 按实施例1的方法，溶剂为甲苯，催化剂用量为lOmmol%，催化剂为C7,90min完成 反应。化合物3a:65%产率；90%ee。
[0088] 实施例13
[0089] 按实施例1的方法，溶剂为乙醚，催化剂用量为lOmmol%，催化剂为C7, 25min完成 反应。化合物3a:73%产率；97%ee。
[0090] 实施例14
[0091] 按实施例1的方法，溶剂为乙醚，催化剂用量为3mmol%，催化剂为C7,90min完成 反应。化合物3a:70%产率；98%ee。
[0092] 实施例15
[0093]
[0094]化合物313:1511^11完成反应；85%产率；99%66;
[0095] HPLC条件：Daicel CHIRALPAK AD-H柱，hexane/i-PrOH = 85/15, 1. OmL/min，T = 25°C , λ = 230nm，tR (major) = 7. 8min, tR (minor) = 23. Omin；
[0096] HRMS(ESI)calcd for C22H20BrN303Na+(M+Na) +476. 0580, found 476.0579；
[0097]化合物6b "H NMR (400MHz, CDC13) δ 8. 24 (s, 1H)，7. 95 (d, J = 9. 2Hz, 1H), 7. 70 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 64 (dd, J = 8. 0, 1. 2Hz, 1H), 7. 50 (dd, J = 4. 8, 1. 6Hz ,1H), 7. 47-7. 42 (m, 1H), 7. 37-7. 33 (m, 2H), 7. 17 (dd, J = 7. 6, 1. 2Hz, 1H), 4. 03 (s, 3H), 3. 0 7(s, 3H), 1.51(s, 9H)；
[0098] 13C NMR(100MHz, CDC13) δ 156. 0, 154. 2, 153. 9, 149. 4, 135. 0, 132. 5, 131. 4, 130. 1 ,130. 0, 129. 6, 128. 9, 128. 2, 127. 4, 127. 3, 123. 5, 123. 4, 115. 6, 113. 7, 56. 9, 36. 0, 31. 8, 3 1. 6〇
[0099] 实施例16