2，4-二羟基查尔酮类衍生物抗Noonan综合征的用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体地说，是涉及一类2,4-二羟基查尔酮衍生物在制 备抗Noonan综合征药物中的用途。
【背景技术】
[0002] Noonan综合征是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，新生儿中发病率达 1/2500-1/1000,男女均可发病，多为散发病例，且几乎呈完全外显率。其主要临床表现为特 殊面容，骨骼畸形，身材矮小，生殖器发育不良，出血倾向，智力低下，大多数常合并心血管 畸形，其中以肺动脉狭窄和房间隔缺损最为常见。研究发现，约有50%的的Noonan综合征 患者为PTPN11基因发生错义突变所致。PTPN11基因位于染色体12q24. 1，其编码的蛋白酪 氨酸磷酸酶SHP-2含有两个SH2结构域，分别N-SH2和C-SH2,以及一个磷酸酶结构域PTP。 目前，在Noonan综合征患者中发现的突变点主要发生在编码N-SH2以及PTP区域的外显子 3和8上。SHP-2的激活和抑制在N-SH2和PTP的交互作用区转换，PTPN11基因突变很可 能引起集中在交互作用部分的功能蛋白增加，使SHP-2自体磷酸化而获得自身功能，导致 Ras/Raf/Erk等信号通路保持持续激活状态。这些信号通路与一系列生长因子和细胞因子 的信号转导相关，在细胞分化、增殖和转移等阶段以及心脏半月瓣形成中发挥重要作用。鉴 于Noonan综合征患者的上述临床特点，目前临床上仍缺乏有效的治疗手段。患者一旦确诊 后需要进行智力、视力、听力、生长发育及心脏等多系统的评估，并相应予以智力训练，生长 激素治疗及先天性心脏病的外科治疗等对症处理。因此，以蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2为靶 点，寻找有效的治疗Noonan综合征的药物，一直以来是罕见病药物研发工作者孜孜以求的 目标，同时也是世界医学界重要的研究课题之一。
[0003] 中国专利（CN101591230A)所述的2,4_二羟基查尔酮类衍生物，公开了通式（I) 结构的化合物、其制备方法、含有它们的药物组合物以及制备抗肿瘤药物的用途，该申请的 说明书中未涉及这些物质在制备抗Noonan综合征药物的用途。通过药物筛选，我们发现了 其中一些化合物具有较好的体外抗蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2的活性，有望进一步开发成为 治疗罕见病Noonan综合征的药物。
【发明内容】
[0004] 本发明的一个目的是提供了具有通式（I)结构的2,4-二羟基查尔酮类衍生物及 其药学上可接受的盐在制备抗Noonan综合征药物方面的新用途。
[0005] 本发明的另一个目的是提供含有通式（I)结构的化合物或其药学上可接受的盐 作为有效成分，与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物在在制 备抗Noonan综合征药物方面的应用。
[0006] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0007] 本发明的通式（I)化合物具有下述结构式：
[0008]
[0009]其中，
[0010] Ri为：氧原子，Q6烷基氧基；
[0011] R2为：氢原子，Q6烷基，C3 6不饱和烷基，C0R' ；其中，R'为：Q6烷基，C3 6不饱和 烷基；
[0012]R3为：氢原子，Q6烷基，C3 6不饱和烷基；
[0013] 此外R2,私可以是闭合的环，该闭合环的取代基团可以是由氨基、羟基、羧基等基 团取代的C4 7饱和或不饱和的氮杂环烷基；
[0014]心为：苯基、芳香杂环以及被C16烷基、卤素取代的C16烷基、C16烷氧基、CN、0H、 F、Cl、Br、I、CF3、N(R"）2、NHCOR"、C00R"等基团单取代至三取代的苯基、芳香杂环。其中， R"为：H、Q6烷基、卤素取代的Q6烷基。
[0015] 更优选以下通式（I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，
[0016]Ri为：甲基，乙基、异丙基；
[0017] 为：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烧 基；丙烯基、2-丁烯基、异丁烯基、异戊烯基；乙酰基、丙酰基、丁酰基、丙烯酰基、异丁烯酰 基、异戊烯酰基；
[0018]R3为：氧、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烧 基；丙烯基、2 - 丁烯基、异丁烯基、异戊烯基；
[0019] 当私，私是闭合的环，所述闭合环的取代基的结构为哌啶环、哌嗪环、4-哌啶酮环、 四氢吡咯环、3-羟基-2-羧基四氢吡咯环；
[0020] R4为：苯基、对氯苯基、对甲氧苯基、2,4-二氯苯邻甲氧基苯基、3,4-二甲氧 基 -6_硝基苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、对氨基苯基、3,4, 5-三甲氧基苯间羟基苯基、批陡 基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基。
[0021] 再优选的本发明通式I化合物如下：
[0022] 1-1 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羟基-4-氯-查尔酮；
[0023] 1-2 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羟基-4-对甲氧-查尔酮；
[0024] 1-3 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羟基-2, 4-二氯-查尔酮；
[0025] 1-4 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羟基-2, 4-二甲氧基-查尔酮；
[0026] 1-5 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羟基-2-甲氧基-查尔酮；
[0027] 1-6 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羟基-3-甲氧基-查尔酮；
[0028] 1-7 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羟基-2-氟-查尔酮；
[0029] 1-8 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羟基-3-羟基-查尔酮；
[0030] 1-9 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羟基-2-溴-4, 5-二甲氧基-查尔酮；
[0031] 1-10 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羟基-2, 4, 5-三甲氧基-查尔酮；
[0032] 1-11 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羟基-查尔酮；
[0033] 1-12 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羟基-3, 4, 5-三甲氧基-查尔酮；
[0034] 1-13 :5' -哌啶基甲基-4' -乙氧基-2' -羟基-2-吡啶查尔酮；
[0035] 1-14 :5'-(4-哌啶酮）甲基-4' -乙氧基-2-羟基-2,4-二氯-查尔酮；
[0036] 1-15 :5' -吡咯基甲基-4' -乙氧基-2-羟基-2,4-二氯-查尔酮；
[0037] 1-16 :5' -二乙胺基甲基-4' -乙氧基-2-羟基-2,4-二氯-查尔酮；
[0038] 1-17 :5' -甲基乙基胺基甲基-4' -乙氧基-2-羟基-2,4-二氯-查尔酮；
[0039] 1-18 :5' -(N-甲基哌嗪）甲基-4' -乙氧基-2-羟基-2,4-二氯-查尔酮；
[0040] 1-19 :5' -甲基乙基胺基甲基-4' -甲氧基-2-羟基-2,4-二氯-查尔酮；
[0041] 1-20 :5' -二乙胺基甲基-4' -甲氧基-2-羟基-2,4-二氯-查尔酮；
[0042] 1-21 :5' -二乙胺基甲基-4' -异丙氧基-2-羟基-2,4-二氯-查尔酮；
[0043] 1-22 :5' -哌啶基甲基-4' -甲氧基-2-羟基-2,4-二氯-查尔酮。
[0044]本发明所述具有通式（I)结构化合物的药学上可接受的盐系指：本发明化合物与 无机酸、有机酸成盐，特别优选的盐是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷 酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀 酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐等等。此外，本发明所述的盐，还可以是化合 物与氢氧化钾、氢氧化钠形成的盐。
[0045]本发明所述化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化 合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助 剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、泡腾片、 口崩片、胶囊、颗粒剂、缓释片、缓释微丸、滴丸、口服溶液等。载体可以使一种物质或多种物 质的组合，其可以充当稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、矫味剂、甜味剂、增溶剂、混 悬剂、防腐剂以及抑菌剂等。稀释剂包括磷酸氢钙、乳糖、淀粉、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、糊精 硫酸钙一种或几种组合物；粘合剂包括甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲纤维素钠、聚维 酮、聚乙二醇（400-6000)、明胶、果胶、乙基纤维素等一种或几种组合物；崩解剂包括交联 聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素等一 种或几种组合物；润滑剂或助流剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅、聚 乙二醇、氢化植物油、聚氧乙烯单硬脂酸酯的一种或几种组合物；包衣剂包括羟丙甲基纤维 素、聚维酮、丙烯酸树脂类胃溶及肠溶、缓释材料；矫味剂和甜味剂包括阿司巴甜、甜菊糖、 蛋白糖、香精、蔗糖、山梨醇一种或几种组合物；增溶剂包括阴离子或阳离子表面活性剂、柠 ?冡酸