、精氨1酸、二羟基甲基漠石圭烧、十-烷基硫酸纳、十-烷基横酸纳等；混悬剂包括甲基 纤维素、交联羧甲纤维素钠、羟丙甲基纤维素等；防腐剂以及抑菌剂包括丙二醇、聚山梨酯 80、苯甲酸钠、尼泊金、乙醇等。
[0046]本发明所述化合物或其组合物在制备抗Noonan综合征药物方面的应用。所用 的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，本发明活性化合物的量范围为组合物的 0. 5% -99%，优选的范围为1% -50%。药物组合物或含有的活性成份的量可以根据患者的 病情、医生诊断的情况特定的加以应用，这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年 龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
【附图说明】：
[0047] 图1为化合物对蛋白酪氨酸激酶SHP-2活性的影响结果图；
[0048] 图2为对鼠胚胎成纤维细胞增殖的影响结果图；
[0049] 图3为对SHP-2介导的Ras/Raf/Erk信号通路的影响结果图。
【具体实施方式】：
[0050]下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它 以任何方式限制本发明的范围。
[0051] 实施例1
[0052]
[0053] 制备工艺：将活性成分和辅料预先粉碎过筛100目，称取主药加辅料乳糖、预胶化 淀粉羧甲淀粉钠、和微晶纤维素充分混合，过60目筛三次，加入聚维酮溶液，混合，制软材， 过20目筛，制湿颗粒，于50_6(TC干燥后，加硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述 的颗粒中充分混合后，测定中间体颗粒，压片。
[0054] 实施例2
[0055]
[0056] 制备工艺：将活性成分粉碎过100目筛，加辅料二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，测 定中间体含量，灌装于4号胶囊。
[0057]实施例3
[0060] 制备工艺：将活性成分加辅料乳糖、部分交联聚维酮、微晶纤维素、阿斯巴甜和橘 子香精过筛充分混合均匀，加入2 %羟丙甲纤维素溶液，混合，制软材，过24目筛，制湿颗 粒，于50-6(TC干燥后，20目筛整粒。将剩余交联聚维酮、硬脂酸镁和滑石粉过筛后，加入到 上述的颗粒中充分混合后，测定中间体颗粒，压片。
[0061]实施例4
[0063] 制备工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，采用辊压机压饼，再用整粒 剂过18目筛整粒，最后加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀压片。
[0064] 实施例5
[0065]
[0067] 制备工艺：将活性成分5g加辅料乳糖8g、酒石酸、麦芽糖醇、柠檬香精过筛，充分 混合，加入甲基纤维素水溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒A;再将活性成分5g加辅料乳 糖8g、与碳酸氢钠充分混合，加入甲基纤维素水溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒B。A、B 颗粒于50-60°C分别干燥后，18目筛整粒。然后将硬脂酸镁和滑石粉加入到上述的颗粒中 充分混合后，测定中间体颗粒，压片。
[0068] 实施例6
[0070] 制备工艺：将活性成分粉碎过100目筛，加辅料甘露醇、山梨醇、甜菊甙和橙皮酊， 充分混合，加入5%聚乙二醇6000溶液，混合，制软材，过18目筛，制湿颗粒，于50-60°C干 燥后，18目筛整粒。将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中充分混合后， 测定中间体颗粒，压片。
[0071] 实施例7
[0072]
[0073] 制备工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药 充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55°C干燥，12目筛整粒，测定袋重包装。
[0074] 实施例8
[0075]
[0076] 制备工艺同实施例1。
[0077] 包衣处方：
[0078]
[0079] 包衣工艺：
[0080] a、将处方量的丙烯酸树脂L100-55、二氧化钛、滑石粉、柠檬酸三乙酯溶于95%的 乙醇中，充分混匀。
[0081] b、将处方量素片置于包衣锅中，开动鼓风，使片温为40°C左右，用喷枪喷入肠溶 衣，喷速为5ml/分钟，至肠溶衣喷完，干燥lh，分装即可。
[0082] 实施例9
[0085] 制备工艺：将活性成分与乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠混合均匀，加 粘合剂30%乙醇制软材，过20目筛制粒，55°C干燥，18目筛整粒，测定颗粒含量，装入肠溶 胶囊或包肠溶衣后装普通胶囊即可实现。
[0086] 同实例2取。
[0087] 实施例10
[0088]
[0089] 制备工艺：取蒸馏水0. 8L，称取处方量的山梨酸、甘露醇、橙味香精、甜菊糖、样品 搅拌使溶解，加入防腐剂后，加水至全量，灌装于l〇ml瓶中。
[0090] 实施例11
[0091]
[0092] 制备工艺：称取处方量的活性成分加入硬脂酸、川蜡、羟丙纤维素充分混合均匀 后，置于80°C水浴上加热搅拌熔融均匀后，取出过20目筛制粒，晾干至室温，加入硬脂酸镁 混合后，用异型冲按标示片重压片。
[0093] 实施例12
[0094]
[0095] 制备工艺：称取活性成分加乳糖、乙基纤维素混合均匀，加入2%羟丙甲纤维素制 软材，过24目筛，55°C烘箱干燥，干颗粒20目整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，制得缓释 片。再按照实施例8处方包肠溶衣即得肠溶缓释片。
[0096] 实施例13
[0097]
[0098] 制备工艺：将活性成分、乳糖、微晶纤维素、淀粉混合均匀，加入聚乙二醇6000配 制的粘合剂，用造粒机（或包衣锅）起母并滚丸至所需的目数15 - 30目（边滚丸边加入 润滑剂和助流剂），烘干，筛出最佳的18 - 25目作为含药微丸。
[0101] 包衣：将含药微丸置于流化床（或包衣锅）中，使微丸的温度保持在35°C-40°C。 将丙烯酸树脂溶于乙醇中，再加入柠檬酸三乙酯和滑石粉，搅拌均匀，以5ml/min的流速， 喷涂于含药微丸的外层制成缓释微丸。测定含量，根据不同规格灌装不同的胶囊。
[0102] 实施例14
[0103] ⑴材料
[0104] 主要试剂和耗材：GST-SHP-2 PTP融合蛋白，实验室自表达提取。
[0105] DTT，Fisher Scientific公司。
[0106] DMSO, Fisher Scientific公司。
[0107] Na3V04, Sigma公司。
[0108] 蛋白酿氨酸激酶测定试剂盒，Sigma公司。
[0109] EGFR底物，Sigma公司。
[0110] 96孔板，Corning Costar公司。
[0111] 主要仪器：多功能酶标仪，MD公司。
[0112] 恒温培养箱，Thermo Forma公司。
[0113] (2)方法
[0114]将 1μL蛋白溶液（含 0· 25μgGST-SHP-2PTP)，1μL化合物（溶于DMS0)，38μL 酪氨酸磷酸盐缓冲液（25mMTris-HCl，pH7. 4,50nMNaCl，5mMDTT，and2. 5mMEDTA)加 到于96孔板中，震荡混匀，总体积为40μL，室温放置在摇床上反应30min，加入EGFR底 物10μL，震荡混合均匀，放置在30°C恒温培养箱内反应30min，取出，加50μ1Malachite Green试剂染料，室温放置5min后，多功能酶标仪于620nm波长处测定吸光度。进行评价的 化合物最终浓度均20μM。
[0115] ⑶结果
[0116] 详见图1。
[0117] (4)结论
[0118] 从上述体外实验结果可以看出，具有通式（I)结构的2,4_二羟基查尔酮类衍生物 对SHP2磷酸酶的活性均具有较好的抑制作用。其中，化合物1-1，1-4,1-5在20μΜ的浓度 下抑制率达到了 80%。
[0119]实施例15
[0120] (1)材料
[0121] 细胞株：鼠胚胎成纤维细胞（野生型ΡΤΡΝ11+/+，突变型ΡΤΡΝ11Ν3_，敲除型 ΡΤΡΝ117)，美国凯斯西储大学ChengkuiQu教授赠予。
[0122] 主要试剂和耗材：DMEM培养液，Thermo Scientific公司。
[0123] 胎牛血清，Invitrogen公司。
[0124] 青霉素/链霉素溶液，Invitrogen公司。
[0125]重组EGF，CDBiosciences公司。
[0126]MTS试剂盒，Promega公司。
[0127] 96 孔板，Corning Costar公司。
[0128] 主要仪器：倒置相差显微镜，OLYMPUS公司。
[0129] 二氧化碳培养箱，Thermo Forma公司。
[0130] 多功能酶标仪,MD公司。
[0131] (2)方法
[0132] 鼠胚胎成纤维细胞（野生型ΡΤΡΝ1Γ/+，突变型PTPN11_D，敲除型PTPN11 / )贴壁 培养在含有EGF的DMEM培养液中，分别取对数生长期的三种细胞并接种于96孔培养板中， 每孔100μL，约2000个细胞，培养12h待细