可直接压制的丙酸衍生物颗粒的利记博彩app
【专利说明】
[0001] 本申请为部分继续申请，其要求2013年3月8日提交的美国专利申请序列号 13/789, 797和2012年9月18日提交的美国临时申请序列号61/702, 392的优先权权益，所 述申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
[0002] 本发明涉及具有改善的流动特性和可压制性的可直接压制的丙酸衍生物颗粒。该 可直接压制的丙酸衍生物颗粒简化了制造片剂的工艺。本发明也涉及制造该可直接压制 的丙酸衍生物颗粒的方法；包含该可直接压制的丙酸衍生物颗粒的剂型；制造该剂型的方 法；以及使用该剂型进行治疗的方法。
【背景技术】
[0003] 本发明涉及可直接压制的丙酸衍生物颗粒，并且更具体地涉及包含可直接压制的 丙酸衍生物颗粒的可直接压制的丙酸衍生物组合物。本发明尤其可用于制造包含可直接压 制的丙酸衍生物化合物（诸如布洛芬、酮洛芬、右布洛芬等）的剂型。
[0004] 某些医药成分当以咀嚼片剂、可吞咽的粉末/颗粒物、悬浮液和未包衣片剂施用 时，除具有令人不悦的味道之外，还会在口和/或咽喉中产生灼热感或搔痒感。风味剂和甜 味剂很难抑制这种咽喉灼热感。尽管为了寻找消除这种灼热的有效手段做了许多努力，但 一直需要有效消除药物灼热感的方法，优选地使灼热能够降低至使得可咀嚼的组合物能够 被提供的水平。
[0005] 丙酸衍生物用于缓解由骨关节炎（由关节内层断裂引起的关节炎）和类风湿性关 节炎（由关节内层肿胀引起的关节炎）引起的疼痛、敏感、肿胀和僵硬。它们也用于缓解轻 度至中度的疼痛，包括月经痛（发生在月经期之前或期间的疼痛）。丙酸衍生物也用于退 烧和缓解由头痛、肌肉痛、关节炎、月经期、感冒、牙痛和背痛引起的轻度疼痛。例如，布洛芬 (称为NSAID的一类药物中的丙酸衍生物）通过阻止身体产生引起疼痛、发烧和炎症的物 质而起作用。
[0006] 丙酸衍生物在摄取之后，在口和咽喉中具有令人不悦的灼热感。为了抑制这种灼 热感，本领域中已提议了多个方法。
[0007] 针对美国家用产品的日本专利申请91997-2949试图通过仅提供一种布洛芬对映 体来消除令人不悦的余味。该申请公开了将布洛芬从其外消旋混合物中分离以形成仅包含 S (+)_布洛芬且基本上不含R (-)_布洛芬的口服药物组合物。虽然这种方法可以提供更适 口形式的布洛芬，但分离和隔离对映体是困难的。
[0008] 授予McNeil-PPC，Inc?的美国专利5, 320, 855公开了通过用聚乙烯吡咯烷酮、羧 甲淀粉钠和月桂基硫酸钠粒化并用羟乙基纤维素或羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的 混合物将所得的颗粒物包衣来掩盖布洛芬味道的方法。虽然味道得到了改善，但这种方法 不能完全消除与可咀嚼剂型中布洛芬相关联的"咽喉灼热"。
[0009] 授予McNeil-PPC, Inc?的美国专利6, 627, 214和7,078,053公开了用于通过大 体上提供相对于丙酸衍生物剂量约50至约150重量百分比的量的富马酸来抑制丙酸衍生 物的外消旋混合物的灼热感的方法。虽然富马酸能够有效降低灼热感，但成比例较高水平 的富马酸可提升酸味水平，这使得方便的剂型（诸如快速溶解片剂和咀嚼片剂）不太适 口。另一种方法是用水状胶质和富马酸将布洛芬颗粒包衣以便最小化对咽喉黏膜的刺激， 如授予Gergely等人的美国专利4, 762, 702中所公开的。由于水状胶质的亲水性，它们在 摄取时允许水快速吸收到药物颗粒中，其缺点在于降低包衣的灼热掩盖效果。另外的方法 是将酸化合物（诸如富马酸）与用掩味膜包衣的活性成分混合，所述掩味膜包含不溶于酸 性环境但溶于pH 5或更高pH下的聚合物，如授予Eurand International，SpA的美国专利 5, 409, 711中所公开的。
[0010] 授予Shen的美国申请20080113021公开了能够咀嚼的或吞咽之前在口腔中崩解 的剂型，其包含：含有丙酸衍生物（诸如布洛芬）和掩味有效量的水溶性酸的多种颗粒，所 述水溶性酸在20°C下具有大于约10g/100mL水的溶解度；和包含酸的基质，所述酸在20°C 下具有小于约5g/100mL水的溶解度。
[0011] 授予Fuisz Technologies Ltd?的美国专利6, 117, 452公开了微球体，其包含甘 油基单硬脂酸酯和聚乙二醇甘油基棕榈酰硬脂酸酯的组合。该参考文献公开了能够易于治 疗（例如带有掩味和/或控释的包衣）的微球体。
[0012] 授予McNeil-PPC，Inc.的美国专利5,405,617公开了用于在不使用有机和/或挥 发性溶剂的情况下制备药物基质的方法，所述方法包括：将掩味量的脂族或脂肪酸酯熔融； 将至少一种药物活性物质与已熔融的脂族或脂肪酸酯混合；以及硬化该掺和物。
[0013] 授予Eurand America, Inc?的欧洲专利EP818992B1公开了掩味的水不溶性 NSAID，其包含用明胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素同时微胶囊化的单独微胶囊。
[0014] 授予Gattefosse Holding的欧洲专利EP1301176B1公开了用于用热熔融剂将固 体颗粒包衣的工艺。
[0015]授予 Reckitt Benckiser Healthcare 的欧洲专利申请 EP2198856A1 公开了用 于制备硬化的熔融颗粒物的颗粒状组合物的工艺，所述颗粒状组合物包含作为连续相的 NSAID药物。
[0016] 授予Affinity Biotech, Inc.的国际专利申请W01994005260公开了掩盖药物风 味的方法，所述方法包括：在发生显著药物降解的温度以下，将颗粒形式的药物混合到脂质 中；以及添加乳化剂、聚合物和含水稀释溶液。
[0017] 尽管公开了上述专利和申请，但仍然需要用于提供具有降低咽喉灼热的掩味丙酸 衍生物组合物的方法。
[0018] 根据本发明的实施例，可如下制备丙酸衍生物颗粒：
[0019] 1.在混合的同时熔融丙酸衍生物和蜡；
[0020] 2.将熔融的丙酸衍生物/蜡混合物分散在热水中；
[0021] 3.将热分散体转移到另一个包含环境水/冷水的容器中；
[0022] 4.由于温度的快速下降，分散的丙酸衍生物/蜡小滴凝结，并且形成细小/球形颗 粒；
[0023] 5.过滤并干燥所述细小/球形颗粒。
[0024] 本发明的方法能够用于制造供儿科和成人口服剂型中使用的丙酸衍生物颗粒。例 如，本发明的方法能够用于制造在咀嚼、粉剂、混悬剂、糖膏和/或口腔崩解剂型中使用的 掩味颗粒。
[0025] 在一个实施例中，本发明的颗粒能够用于液体剂型，诸如混悬剂。在利用本发明的 方法产生的混悬剂形式的实施例中，在结合到混悬载体之前，所述颗粒可为经干燥的或可 为未干燥的。在一个混悬剂的实施例中，所述混悬剂是利用如下的方法产生的：
[0026] 1.在混合的同时熔融丙酸衍生物和蜡；
[0027] 2.将熔融的丙酸衍生物/蜡混合物分散在热水或包含药学上优选的混悬剂（例如 黄原胶）的热水中；
[0028] 3.将热分散体转移到另一个包含环境悬浮液载体/冷混悬载体的容器中；
[0029] 4.由于温度的快速下降，分散的丙酸衍生物/蜡小滴凝结，并且形成细小/球形颗 粒；
[0030] 5.通过添加赋形剂、甜味剂、防腐剂、和/或风味剂完成所述混悬剂；
[0031] 根据另一个实施例，所述混悬剂是通过将凝结的丙酸/蜡颗粒分离、干燥并经由 与赋形剂和水混合而结合到混悬剂中来制备的。
[0032] 具有高熔点（例如，约60°至约80°C)的蜡和/或脂质能够适于在本发明中使 用。合适的材料包括，例如，可可油；氢化的棕榈仁油；氢化的棉籽油；氢化的向日葵油；氢 化的大豆油；甘油基二十二烷酸酯；甘油基棕榈酰硬脂酸酯；甘油基单硬脂酸酯；甘油基三 硬脂酸酯；甘油基三月桂酸酯；GlycoWax-932 ;月桂酰聚乙二醇-32甘油酯；硬脂酰聚乙二 醇-32甘油酯；卡洛巴蜡；鲸蜡；蜂蜡；小烛树蜡；虫胶蜡；微晶蜡；石蜡；和巧克力。
[0033] 对于速释剂型，优选的丙酸衍生物/蜡比率为约80:20至约97:3。对于速释剂型， 更优选的丙酸衍生物/蜡比率为85:15。对于制造经压制的可吞咽的片剂的可直接压制的 颗粒，优选的丙酸衍生物/蜡比率为约95:5至约97:3。
[0034] 本发明的方法也能够用于制造在缓释剂型中使用的丙酸衍生物颗粒。合适的缓释 剂型包括压片、胶囊剂、液体填充的胶囊剂、双层片剂。在一个实施例中，本发明方法的缓释 包衣的颗粒可结合有丙酸衍生物的速释颗粒以产生具有速释和缓释特征的剂型。在另一个 实施例中，本发明的颗粒可与另外的活性成分结合。
[0035] 对于缓释剂型，优选的丙酸衍生物/蜡比率为小于约80:多于约20至约40:60。 对于缓释剂型，更优选的丙酸衍生物/蜡比率为约50:50至约70:30。对于缓释剂型，优选 的丙酸衍生物/蜡比率为70:30。对于缓释剂型，优选的丙酸衍生物/蜡比率为50:50。
[0036] 本发明的方法能够用于制造尺寸在约50微米至约300微米范围内的丙酸衍生物 颗粒。
[0037] 本发明的方法能够用于制造具