2’-脱氧-2’,2’-二氟四氢尿苷的合成途径的利记博彩app
【专利说明】2'-脱氧-2'，2'-二氣四氨尿昔的合成途径
[0001] 优先权声明
[0002] 本申请要求2013年10月29日提交的美国临时申请序列号61/896,703的权益，该申 请的全部内容W引用的方式并入本文。 发明领域
[0003] 本发明设及用于合成y-脱氧-2/,2/-二氣四氨尿巧化合物的方法和中间体。
[0004] 发明背景
[0005] 几种重要的化疗化合物是核巧酸胞巧的类似物，包括地西他滨(decitabine)、吉 西他滨（gemcitabine)、5-氮杂胞巧、阿糖胞巧（ara-C)、替扎他滨（tezacitabine)、5-氣- 2^-脱氧胞巧和cytochlor。作为胞巧的类似物，运些化合物被胞巧脱氨酶(CDA)降解，该酶 使所述化合物降解成非活性代谢物。CDA的存在限制了胞巧类似物的效力，从而需要施用更 高和/或更频繁剂量的类似物W实现治疗益处。
[0006] -种克服该问题的方法是与胞巧类似物一起共施用CDA抑制剂，从而阻止类似物 的降解。一类CDA抑制剂为y -脱氧-2/，2/ -二氣四氨尿巧化合物。美国专利第8，268，800号 (W引用的方式整体并入本文)公开了运种类别的化合物，包括化合物1:
[0007]
〇
[000引存在对制备用于治疗癌症和其它病症的方法的CDA抑制剂例如y -脱氧-2/ ,2/ -二 氣四氨尿巧的更有效方法的需求。
[0009] 发明实施方案概述
[0010] 本发明设及开发用于合成2/-脱氧-2/ ,2/-二氣四氨尿巧化合物的更有效方法W 及参与所述合成的中间体。先前的合成方法并不方便，因为其需要高压氨化W及使用制备 级HPLC来分离最终的化合物。本方法由于W下方面中的任何一个而可W实现效率提高：（i) 其减少最终化合物中的杂质的数量，运意味着(ii)最终化合物可W通过沉淀或结晶（例如， 将差向异构体的混合物转化为所需化合物的结晶诱导的非对映选择性转化(CIDT))来纯 化，W及因此(iii)产生收率提高的所需差向异构体。
[0011] 因此，本发明的一个方面设及式I的化合物：
[0012]
[0013] 其中R是径基保护基；
[0014] 化是H、径基保护基或不存在；
[0015] ------为键或不存在;且
[0016] ------当化是Η或径基保护基时为不存在；
[0017] 或其盐、或对映体或非对映体。
[0018] 在一些实施方案中，式I的化合物具有式II的结构：
[0019]
[0020] 或其盐、或对映体或非对映体。
[0021] 在一些实施方案中，式I的化合物具有式ΙΠ 的结构：
[0022]
[0023]或其盐、或对映体或非对映体。
[0024] 本发明的另一个方面设及一种制备化合物1(命名为(4R)-1-[(2R，4R，5R)-3,3-: 氣-4-?基-5-巧圣甲基）四氨巧喃-2-基]-4-?基四氨喀晚酬））：
[0025]
[00%]或其盐的方法；
[0027]所述方法包括在催化剂的存在下使化合物1从化合物2的溶液沉淀或结晶：
[002引
[0029] 本发明的另一个方面设及一种制备化合物1:
[0030]
[0031] 或其盐的方法；
[0032] 所述方法包括W下步骤：
[0033] (a)使式IV的初始化合物氨化：
[0034]
[0035] 其中R是径基保护基，
[0036] W产生式Ila的化合物：
[0037]
[003引（b)使式Ila的化合物还原，W产生式Ilia的化合物：
[0039]
[0040] (C)使式IIla的化合物去保护，W产生化合物2:
[0041]
[0042] (d)使化合物2在催化剂的存在下沉淀或结晶，W产生化合物1:
[0043]
[0044] 或其盐。
[0045] 本发明的另一个方面设及高纯度化合物1(例如纯度为至少约80%，例如至少约 85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%的化合物1):
[0046]
[0047] 或其盐;其通过本发明的方法来制备。
[004引发明实施方案详述
[0049] 现在将参考在其中展示本发明的实施方案的所附实施例在下文中描述本发明。然 而，本发明可许多不同形式来体现且不应该被理解为局限于文中所阐述的实施方案。
[0050] 除非另有规定，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域的 一般技术人员通常所理解的相同含义。在本发明的描述中使用的术语仅用于描述特定实施 方案的目的且无意限制本发明。
[0051] 除非上下文另外指明，否则明确地希望本文所描述的本发明的各种特征可任 何组合形式使用。此外，本发明还预期在本发明的一些实施方案中，可W排除或省略本文所 阐述的任何特征或特征的组合。为了说明运一点，如果说明书叙述组合物包含组分A、B和C， 则明确地希望A、B或C中的任一个或其组合可W单一地或W任何组合来省略和放弃。
[0052] 就本文的目的而言，如果书写的化学名称与绘制的化学结构之间有任何的模糊 性，则W绘制的化学结构为准。
[0化3] 定义
[0054] 如本文所使用，"一个/种"或"该"可W意指一个或多于一个。例如，"一种"化合物 可W意指单一化合物或多种化合物。
[0055] 另外，如本文所使用，"和/或"是指并包括一个或多个相关列举条目的任何和所有 可能的组合W及当在替代项（"或"）中解释时组合的缺少。
[0056] 本文所使用的术语"约"当指可测量的数值如剂量的量(例如，化合物的量)等时意 在包括指定量的±20 %、+ 10%、+ 5%、+ 1%、+ 0.5%或甚至+ 0.1 %的变化。
[0057] 本文所使用的术语"包含"指定存在所叙述的特征、整数、步骤、操作、元素和/或组 分，但是不排除存在或添加一个或多个其它的特征、整数、步骤、操作、元素、组分和/或其 组。
[0058] 如本文所使用，过渡性短语"基本上由其组成"意指一个权利要求的范围应该被解 释为包括在权利要求中列举的指定材料或步骤W及那些不实质地影响所要求保护的发明 的基础和新颖特性的材料或步骤。参见In re Herz，537F.2d 549,55 1-52， 190U.S.P.Q.461，463(CCPA 1976)(原文强调）；还参见 ΜΡΕΡ§2111.03。因此，术语"基本上由 其组成"当在权利要求或本发明的描述中使用时不希望被解释为等同于"包含"。
[0059] 如本文所使用，术语"增加"、"增加的"、"渐增的"和类似术语指示至少约25 %、 50%、75%、100%、150%、200%、300%、400%、500% 或更多的提高。
[0060] 如本文所使用，术语"减少"、"减少的"和类似术语意指至少约5%、10%、15%、 20%、25%、35%、50%、75%、80%、85%、90%、95%、97% 或更多的降低。在特定实施方案 中，所述减少不产生或基本上不产生（即，不显著的量，例如，小于约10%或甚至5%)可检测 的活性或量。
[0061] 术语"其盐"包括药学上可接受的盐。术语"药学上可接受的盐"应该意指本发明中 所用的化合物的非毒性盐，其一般是通过使游离酸与合适的有机或无机碱反应或使游离碱 与合适的有机或无机酸反应来制备。此类盐的实例包括但不限于:醋酸盐、苯横酸盐、苯甲 酸盐、碳酸氨盐、硫酸氨盐、酒石酸氨盐、棚酸盐、漠化物、巧盐、依地酸巧、精脑横酸盐、碳酸 盐、氯化物、克拉维酸盐、巧樣酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二横酸盐、依托酸盐、乙横酸盐、 富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对径乙酷氨基苯肿酸盐、己基间苯二酪盐、海 己明盐、氨漠酸盐、盐酸盐、径基糞甲酸盐、舰化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醒酸盐、月 桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲横酸盐、甲基漠化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、 粘酸盐、糞横酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双径糞酸盐、栋桐酸盐、泛酸盐、憐酸盐/二憐酸 盐、聚半乳糖醒酸盐、钟盐、水杨酸盐、钢盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、班巧酸盐、较酸盐、酒石 酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯横酸盐、Ξ乙基舰化物和戊酸盐。
[0062] 本文所使用的术语"布朗斯特-洛里碱(Bronsted-Lowry base)"是指有能力接受 质子的物质。
[0063] 本文所使用的术语"径基保护基"可W是任何合适的径基保护基，即，本领域中已 知的用于使径基在合成程序期间免于不希望的反应的不稳定化学部分。在所述合成程序 后，可W选择性去除本文所描述的阻断基团。参见例如A. Isidro-Llobet等人，AminoAcid-