使用电磁波用于癌症的热疗法的增敏组合物，以及使用其的癌症疗法
【技术领域】
[0001] 本发明设及用于使用电磁波的热癌症疗法的增敏组合物和使用其治疗癌症的方 法，更具体设及用于热癌症疗法的增敏组合物，其能够在使用电磁波治疗癌症时提高敏感 性，W及设及使用该组合物治疗癌症的方法。
【背景技术】
[0002] 随着现代医学的最新发展，癌症的早期诊断成为可能，已经开发了多种癌症治疗 方法，如手术疗法、放射疗法和抗癌药物疗法，因此，克服癌症的可能性已经出现。但是，目 前已经开发的癌症治疗方法仅仅简单地用于延长癌症患者的寿命，而不是根治癌症。因此， 迫切需要开发有效且具有低副作用的癌症疗法。
[0003] 癌症疗法的典型实例包括手术疗法、抗癌药物疗法和放射疗法。手术疗法对早期 癌症治疗是最好的，但是在癌症扩散至其它组织的情况下难W期望良好的治疗效果。
[0004] 放射疗法和抗癌药物疗法具有低的癌症治疗效果，并对正常组织有影响，已知引 起多种副作用，如胃肠道病症、免疫功能素乱、食欲不振、全身无力、脱发等等。为了缓解此 类常规癌症疗法的局限性，目前开发了各种类型的癌症治疗方法。特别有用的是热抗癌疗 法（Wust等人，The Lancet Oncology,2002,3:487-497)。
[0005] 癌细胞的固有特征在于，其热适应性远低于正常细胞（Wust等人，The Lancet Oncology，2002，3:487-497)。热抗癌疗法是基于癌细胞低劣的热适应性，通过将肿瘤组织 溫度及其环境溫度提高至42°C或更高来治疗癌症的方法。当在热抗癌治疗过程中提高肿瘤 组织溫度时，邻近的正常细胞耐受热冲击，并因此可W生存，但是具有低热适应性的癌细胞 不能适应高溫，由此被杀死。为了在热抗癌治疗过程中提高肿瘤组织的溫度，已经开发了各 种方法，包括使用超声波、通过接触的热传递、和使用电磁波。但是，目前可用的热抗癌疗法 中最常见和有效的方法是使用电磁波在肿瘤组织中生成热的热癌症疗法(欧洲专利申请公 开号EP 2174689、美国专利号US 4323056、国际专利申请号WO 2002-172198、韩国专利号KR 1125200、国际专利申请号WO 2010-043372和国际专利申请号WO 2009-013630)。
[0006] 电磁波是电场和磁场随时间改变时生成的波，电磁波的例子包括丫射线、X射线、 紫外线、可见光、红外线、微波、无线电波等等。当电磁波穿过极性材料时，电磁波激发极性 材料的分子运动并由此生成热。尽管所有类型的电磁波可用于热抗癌疗法，13.56MHz的射 频最常用于"使用电磁波的热癌症疗法"。
[0007] 用于"使用电磁波的热癌症疗法"的电磁波通过介电加热生成热。构成人体的大部 分的水分子通过氧和氨原子之间的非对称键合具有偶极矩。由于水分子的偶极矩，在"使用 电磁波的热癌症疗法"中暴露于电磁波的水分子反复经受与电磁波频率成正比的多次分子 旋转，由此分子相互推拉或相互碰撞，因而在暴露于电磁波的组织中生成热。如果电磁波仅 照射在癌细胞上，由于癌细胞的低热适应性，可W有效地杀死癌细胞。但是，由于人体的结 构和物理限制，不可能仅将电磁波照射在癌细胞上而不照射在正常细胞上。因此，限制了通 过例如电磁波的物理福射至肿瘤组织来治疗癌症，并且与抗癌药物疗法或放射疗法相比， "使用电磁波的热癌症疗法"的治疗效果不高，因此"使用电磁波的热癌症疗法"不单独使 用，而是仅仅用作抗癌药物疗法或放射疗法的辅助。
[0008] 为了提高使用电磁波的热癌症疗法的治疗效果，施用用于热疗法的增敏剂，并随 后使用电磁波进行热癌症疗法。
[0009] 迄今为止，用于热疗法的增敏剂包括基于金属组分如金、铁氧化物等等的纳米粒 子（国际专利申请号WO 2009-091597、W0 2012-036978和WO 2012-177875,美国专利号US 6541039和韩国专利号KR 0802139)。金属有效地响应电磁波，由此生热。因此，在控制金属 组分不在正常细胞中积累而仅在癌细胞中积累的条件下，当电磁波照射时癌症治疗功效据 信会最大化。但是，尚未开发能够仅将金属组分选择性递送至肿瘤组织的技术，因此"使用 电磁波的热癌症疗法"的概念还没有实现。
[0010] 金属纳米粒子，如金或铁氧化物的那些，不具有肿瘤组织选择性，并在正常组织和 肿瘤组织中积累。因此，由于在此类纳米粒子所处的所有位置处的热发生，使用电磁波造成 了对正常组织的破坏。此外，金属纳米粒子在体内既不降解也不释放，不合意地降低了安全 性。此类金属基纳米粒子由此不能满足作为用于热疗法的增敏剂的商业应用，因此用于热 疗法的增敏剂尚未在世界任何地方商业化。
[0011] 各种类型的金属组分作为所有生物包括人类的基本成分在体内存在。金属组分在 体内不会W金属本身的形式存在，而是主要W离子形式存在，并执行生命保障所需的各种 功能。金属离子，如儀、儘、铁等等，是维持生命所必需摄取的基本营养素。在体内吸收的金 属离子并非独立地存在于血液中，而是W结合到用于输送金属离子的蛋白质(称为转铁蛋 白）的状态存在。并未结合任何铁离子的脱铁转铁蛋白当结合一个铁离子时转化为单铁转 铁蛋白，当结合两个铁离子时转化为双铁转铁蛋白或全铁转铁蛋白。人血清中大约70 %的 转铁蛋白W未结合任何铁离子的脱铁转铁蛋白形式存在，剩余的大约30%的转铁蛋白已知 为铁离子结合的脱铁转铁蛋白，即单铁转铁蛋白或双铁转铁蛋白化uebers等人，1981， Proc.化tl. Acad. Sci . 78: 2572-2576)。因此，在血液中存在大量能够随时结合从外部供给 的金属离子的脱铁转铁蛋白。
[0012] "金属离子非共价结合脱铁转铁蛋白"（转铁蛋白）经血液运输，与转铁蛋白受体禪 合，随后经内吞作用引入到细胞中W输送金属离子，由此从中移除该金属离子的转铁蛋白， 即脱铁转铁蛋白，经由胞吐作用从细胞中提取并随后再次结合金属离子。W运种方式，代谢 过程循环进行。该转铁蛋白受体一一实现将结合至转铁蛋白的金属离子输送到细胞中的重 要功能一一已知与正常细胞相比在癌细胞中表现出过度表达。
[0013] 由于癌细胞在细胞代谢过程中绝对需要包含金属离子的酶作为辅酶，它们强烈地 吸收血液中存在的任何金属离子。如上所述，该金属离子并非独立地存在于血液中，而是W 结合到转铁蛋白上的形式存在，由此，在血液中被癌细胞吸收的金属离子基本上是结合到 转铁蛋白上的金属离子。通过转铁蛋白运送的铁用作实现分裂细胞的各种功能（如DNA合 成、细胞分裂周期、代谢等等）的多种酶的必要辅助因子和调节因子。由于运些酶在代谢过 程中被认为是重要的，癌细胞需要大量的铁W保持快速代谢过程，由此主要接受转铁蛋白。 具体而言，癌细胞需要比正常细胞更多的铁，并且作为用于输送铁的蛋白质的转铁蛋白的 受体过度表达。结果，血液中的转铁蛋白有效地输送到肿瘤组织中，运被称为转铁蛋白的癌 症祀向性。已经公开了利用转铁蛋白的癌症祀向性使转铁蛋白连接于其上的抗癌纳米粒子 (美国系列号US 2009-0181048, W及欧洲专利申请公开号2216341和1369132)。
[0014] 尽管转铁蛋白已经用作癌症祀向材料，对于使用"金属离子非共价结合脱铁转铁 蛋白"（转铁蛋白）作为用于热疗法的增敏剂并无报道。
[0015] 因此，认识到癌细胞的特性一一其强烈吸收血液中的金属离子，W及金属的特 性一一其敏感地响应电磁波，本发明人已经发现，当向癌症患者施用金属离子而不是金属 或金属化合物作为使用电磁波的热癌症疗法的增敏剂时，1)注入血液的金属离子结合到血 液中的过量脱铁转铁蛋白上形成转铁蛋白；2)金属离子非共价结合脱铁转铁蛋白通过在癌 细胞中过度表达的转铁蛋白受体选择性输送至癌细胞，通过转铁蛋白输送的金属离子浓度 由此在癌细胞中升高;和3)使用电磁波的热疗法在金属离子聚集于其中的癌细胞中强烈地 生成热量，由此最小化对正常细胞的破坏，并仅集中杀死癌细胞，由此在本发明中实现目 标。此外，本发明人已经发现，即使当"金属离子非共价结合脱铁转铁蛋白"作为用于热疗法 的增敏剂施用于癌症患者并进行"使用电磁波的热癌症疗法"时，可W如上所述显著地提高 癌症治疗的功效，由此在本发明中实现目标。
【发明内容】
[0016] 技术问题
[0017] 因此，本发明的目的在于提供一种用于热癌症疗法的增敏组合物、包含该增敏组 合物的热癌症疗法试剂盒，W及使用其治疗癌症的方法，其中该增敏组合物使得金属离子 能够仅选择性输送至肿瘤组织，由此在"使用电磁波的热癌症疗法"时仅在肿瘤组织中最大 化热发生量，由此治疗癌症。
[001引技术方案
[0019] 为了实现上述目的，本发明提供了用于使用电磁波的热癌症疗法的增敏组合物， 该增敏组合物包含增敏剂。
[0020] 在本发明中，该增敏剂可W选自金属离子、金属离子结合材料、金属离子非共价结 合脱铁转铁蛋白和金属离子非共价结合脱铁转铁蛋白衍生物。
[0021] 在本发明中，该金属离子可W选自铁离子、儘离子、锋离