抗抑郁症药1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物合成领域。具体设及用于新型抗重度抑郁的药物1-巧-(2, 4-甲 基苯基硫基）苯基]赃嗦的制备方法。
【背景技术】 W02] 1-[2-化4-二甲基苯基硫基）苯基]赃嗦（VU是由丹麦灵北制药公司 (Lun化eck)和日本武田制药公司（Takeda化armaceutical)联合研发的一种新型抗重 度抑郁症药物。2013年9月该药获得美国食品药品管理局（FDA)的上市批准，商品名为 Brintellix。
[0003] 1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]赃嗦（VI)为具有选择性5-径色胺重摄取抑 制剂、5-HT3A受体抑制剂、5-HT7受体抑制剂和部分5-HT1B受体激动剂多重作用的新型抗 抑郁药物，与现有抗抑郁药相比，具有更快的起效时间、更小的毒副作用和更好的抗抑郁活 性。
[0004] 目前，国内外相关沃替西汀的合成主要有如下几种： 阳0化]主要见于丹麦灵北制药公司（Lumlbeck)的原研国际专利为W02003029232、 W02007144005、W02010094285。其主要的两条合成路线如下所示：
[OOOAl
[0007] 第一条路线W原料A为起始原料与2,4-二甲基琉基苯反应得到带有保护基的 1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]赃嗦，再通过脱保护得到目标化合物（VI)。
[0008] 第二条路线W漠代苯硫酸度）为原料，与单取代保护的赃嗦反应，再再通过脱保 护得到目标化合物（VI)。
[0009] 上述两种方法的明显不足就是增加了赃嗦基的保护和脱保护的步骤来制备，操作 繁琐，钮催化偶联收率不高且成本也高。深入分析该合成路线，无论是第一条路线或第二条 路线，原料A或原料B均非常见的化工原料，其制备过程分别存在双面素与赃嗦仲胺基或琉 基的竞争副反应，使其制备难度加大，且纯度不高。
[0010] 原研专利W02007144005和W02013102573还公开了"一锅煮"的方法制备得到 1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]赃嗦（VI)
[0011]
[0012] 该方法虽然大大简化了反应步骤，但副反应较多，纯度不高，纯化后处理复杂，且 用到用到价格昂贵的钮催化剂，成本增加，不利于工业化生产。
[0013] Lumlbeck公司在中国公布专利CN1561336,合成路线如下：
[0014]
[0015] 该路线反应步骤繁琐，收率也不高。
【发明内容】
[0016] 本发明目的在于克服现有技术中的不足之处，研究设计一种原料廉价易得，操作 简便，反应收率高，经济环保的适合工业化的1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]赃嗦 (VI)制备方法。
[0017] 本发明的制备方法如下：
[0018]
[0019] (A) W 2, 4-二甲基苯硫酪（I)为起始原料，与2-面代硝基苯（n)缩合生成 2-(2,4-二甲基苯基硫烷基）硝基苯（III)，度)2-(2,4-二甲基苯基硫烷基）硝基苯（III) 经还原得到2-化4-二甲基苯基硫烷基）苯胺（IV)，似再与双（2-氯乙基）胺盐酸盐 (\
合环生成1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]赃嗦（VI)。
[0020] 2-面代硝基苯（n)中面素 X为氣、氯、漠、舰。
[0021] 根据本发明的第一个实施方案，提供抗抑郁症药1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯 基]赃嗦（VI)的制备方法，该方法包括W下步骤：
[0022]
阳02引 （A) W2, 4-二甲基苯硫酪（I)为起始原料，与2-面代硝基苯（n)缩合生成2-(2， 4-二甲基苯基硫烷基）硝基苯（III)，
[0024] 度)2-(2,4-二甲基苯基硫烷基）硝基苯（III)经还原剂还原，得到2-(2,4-二甲 基苯基硫烷基）苯胺（IV)，和 阳0巧](02-(2,4-二甲基苯基硫烷基）苯胺（IV)再与双（2-氯乙基）胺盐酸盐（V)合 环生成1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]赃嗦（VI)。
[0026] 运里，步骤（A)中"面代"的面素（即讶为氣、氯、漠、舰。
[0027] 优选的是，步骤（A)的反应在相转移催化剂和碱的存在下进行。优选地，物料摩 尔比（I) : (II):碱：相转移催化剂=1:1~2. 0:1~2. 0:0.0 l~0. 25,优选为1:1. 05~ 1. 9:1. 05 ~1. 9:0. 015 ~0. 2,更优选为 1:1. 08 ~1. 8:1. 08 ~1. 8:0. 02 ~0. 18,优选为 1:1. 1 ~1. 7:1. 1 ~1. 7:0. 025 ~0. 16,更优选 1:1. 1:1. 2:0. 05。
[0028] 此外，步骤（A)的反应一般是在溶剂的存在下进行。步骤（A)中所用溶剂是乙腊、 四氨巧喃、二甲基亚讽、N, N-二甲基甲酯胺、N, N-二甲基乙酷胺、甲苯；或者所用溶剂是水、 甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种与乙腊、四氨巧喃、二甲基亚讽、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二 甲基乙酷胺、甲苯中的任一溶剂的混合溶剂，更优选是甲苯和水的混合溶剂，重量比甲苯： 水=1~3:1~3,更优选1~2:1~2。
[0029] 优选的是，步骤（A)的反应条件为：反应溫度10~60°C，优选20~50°C，更优选 25~40°C ;反应时间12~30h，优选15-2化，优选18~2地。
[0030] 另外，步骤（A)中所使用的碱优选是氨氧化钟、氨氧化钢、甲醇钢、甲醇钟、乙醇钢 或氨化钢，优选为氨氧化钟或甲醇钢。
[0031] 优选的是，W上所述的相转移催化剂例是选自下述物质之中的一种或多种： 阳03引 a、聚酸类，例如：线性或链状聚乙二醇：H(0C肥C肥)n册，或，线性或链状聚乙二 醇二烷基酸击(0邸2邸2)。0私或，线性或链状聚乙二醇单烷基酸出(0(：肥(：肥)110私其中1?= C1-C6 烷基，优选，R = C2-C4 烷基；一般，n = 5-700,优选 10-500,更优选 15-300 ;
[0033] b、环状冠酸类，例如：18冠 6、15冠5或环糊精；
[0034] C、季锭盐类，例如：苄基=乙基氯化锭、四下基漠化锭、四下基氯化锭、四下基硫酸 氨锭、=辛基甲基氯化锭、十二烷基=甲基氯化锭或十四烷基=甲基氯化锭；
[0035] t叔胺类，例如=RsN,其中R = C1-C7烷基；例如=下胺、=丙基胺或=乙基胺；
[0036] e、季锭碱类，例如：R4N0H，其中R = C1-C7烷基、C4-C6环烷基、苯基或苄基；
[0037] f、季麟盐类。
[0038] 优选的是，在步骤度）的反应中的还原剂是水合阱、铁、锋、锡、保险粉、氨气、径胺 或氨化钢，优选是水合阱。
[0039] 优选的是，该步骤度）的反应是在催化剂的存在下进行，该催化剂为=氯化铁/活 性炭、氯化锭、盐酸或硫酸。更优选的是，催化剂为活性炭和六水合=氯化铁，其中物料摩尔 比中间体（III):活性炭：六水合S氯化铁：还原剂（优选水合阱）的摩尔比=1:1. 1~ 3:0. 05 ~0. 5:8 ~20,优选为 1:1. 4 ~2. 6:0. 07 ~0. 4:10 ~18,优选 1:1. 8 ~2. 2:0. 08 ~ 0. 3:11 ~15,优选 1:2:0. 1:12。 W40] 优选的是，步骤度）的反应是在醇类溶剂（例如甲醇、乙醇）、腊类溶剂（例如乙 腊、丙腊）或酷胺类溶剂（N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二乙基甲酯胺等）中在回流下进行。步 骤做的反应通常进行1~10小时，优选3~8小时，更优选4~6小时。
[0041] 此外，优选的是，在步骤似的反应中，中间体（IV):双（2-氯乙基）胺盐酸盐（V) 的摩尔比=1:0. 8~2,优选1:1. 0~1. 5,更优选1:1. 1。
[0042] 一般，步骤（C)的反应是在溶剂的存在下在回流下进行。优选的是，该溶剂为=乙 胺、N-甲基吗啡嘟、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基化咯烧酬厘优选为N，N-二异丙基乙胺， N-甲基化咯烧酬。步骤似的该反应进行5~15小时，优选6~12小时，更优选7~9小 时。
[0043] 本发明的制备方法原料低廉易得，工艺简洁，经济环保、适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0044] 实施例1
[0045] 在比反应瓶中加入2,4-二甲基苯硫酪（1)(47邑，0.341111〇1)，邻氯硝基苯（11) 巧8. 9g，0. 375mol)，200mL甲苯，四下基漠化锭（4. Sg, 0. 015mol)，接着使用200血水溶解氨 氧化钟（23g，0. 41 Imol)，并将其滴加至反应瓶中，滴加完毕后，在40°C下反应24小时。停止 反应，加入IL乙酸乙醋和300mL水，分离有机相，水相用SOOmL乙酸乙醋萃取两次，合并有 机相并用IL饱和食盐水洗涂一次，无水硫酸钢干燥除水，旋蒸溶剂得淡黄色固体粗产物， 使用200mL无水乙醇洗涂得淡黄色针状固体（III) 74. 8g，产率85%。
[0046] 'HNMR (400MHz, CD3CI) 5 ：2. 18 (s, 3H), 2. 28 (s, 3H), 6. 60 (d, J = 8, 1H),7. 01(d, J =8, IH)，7. 04 ~7. 08 (m, 2H)，7. 15 (s, IH)，7. 20 (d, J = 8, IH)，8. 12 (d, J = 8, IH)。
[0047] 实施例2
[0048] 在比反应瓶中加入2,4-二甲基苯硫酪（1)(47邑，0.341111〇1)，邻氣硝基苯（11) 巧2. 9g，0. 375mol)，200mL甲苯，四下基漠化锭（4. Sg, 0. 015mol)，接着使用200血水溶解氨 氧化钟（23g，0. 41 Imol)，并将其滴加至反应瓶中，滴加完毕后，在40°C下反应24小时。停止 反应，加入IL乙酸乙醋和300血水，分离有机相，水相用500血乙酸乙醋萃取两次，合并有 机相并用IL饱和食盐水洗涂一次，无水硫酸钢干燥除水，旋蒸溶剂得淡黄色固体粗产物， 使用200mL无水乙醇洗涂得淡黄色针状固体（III) 76. 8g，产率87%。 W例实施例3
[0050] 在比反应瓶中加入2,4-二甲基苯硫酪（1)(47邑，0.341111〇1)，邻氯硝基苯（11) 巧8. 9g，0. 375mol)，200mL甲苯，四下基漠化锭（11. Og, 0. 〇34mol)，接着使用200血水溶解 氨氧化钟（23g, 0. 411mol)，并将其滴加至反应瓶中，滴加完毕后，在40°C下反应24小时。 停止反应，加入IL乙酸乙醋和300血水，分离有机相，水相用500血乙酸乙醋萃取两次，合 并有机相并用IL饱和食盐水洗涂一次，无水硫酸钢干燥除水，旋蒸溶剂得淡黄色固体粗产 物，使用200mL无水乙醇洗涂得淡黄色针状固体（III) 74. 8g，产率85%。 W51] 实施例4
[0052] 在比反应瓶中加入2,4-二甲基苯硫酪（1)(47邑，0.341111〇1)，邻氯硝基苯（11) 化4. 2g，0. 409mol)，200血甲苯，四下基漠化锭（4. Sg, 0. 015mol)，接着使用200血水溶解氨 氧化钟（23g，0. 41 Imol)，并将其滴加至反应瓶中，滴加完毕后，在40°C下反应24小时。停止 反应，加入IL乙酸乙醋和300mL水，分离有机相，水相用SOOmL乙酸乙醋萃取两次，合并有 机相并用IL饱和食盐水洗涂一次，无水硫酸钢干燥除水，旋蒸溶剂得淡黄色固体粗产物， 使用200mL无水乙醇洗涂得淡黄色针状固体（111)75. 5g，产率85. 5%。 阳〇5引实施例5
[0054] 在比反应瓶中加入2,4-二甲基苯硫酪（1)(47邑，0.341111〇1)，邻氯硝基苯（11) 巧8. 9g，0. 375mol)，200血甲苯，四下基漠化锭（4. Sg, 0. 015mol)，接着使用200血水溶解 氨氧化钟（28. 7g，0. 512mol)，并将其滴加至反应瓶中，滴加完毕后，在40°C下反应24小时。 停止反应，加入IL乙