使用益生菌治疗癌症的方法和组合物的利记博彩app
【专利说明】使用益生菌治疗癌症的方法和组合物
[0001] 相关申请的交叉参照 本申请要求2013年8月16日提交的美国临时申请系列号61/866,784的权益，其通过引 用以其全文结合到本文中。
[0002] 发明背景 肝细胞癌(HCC)是世界上第五大最流行的癌症和所有癌症相关的死亡的第二大原因 (Ferlay, J·，等人，2008年全球癌症负担的估计（Estimates of worldwide burden of cancer in 2008)：GL0B0CAN 2008. International journal of cancer, 2010. 127 (12):第2893-2917页）。据报道，每年全球有超过600,000人死亡。HCC影响所有地区的世界 人口（El-Serag，H.B.和K.L. Rudolph，肝细胞癌：流行病学和分子致癌作用 (Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis) ? Gastroenterology, 2007. 132(7):第2557-2576页）。大约75% HCC患者集中在亚洲，但 已有报道，在包括欧洲和美国的几个发达国家，HCC的发病率最近有上升的趋势(Venook， A.P.，等人，肝细胞癌的发病率和流行病学：全球和地区展望（incidence and epidemiology of Hepatocellular carcinoma: a global and regional perspective) ? Oncologist, 2010. 15 (增刊4):第5-13页）。
[0003] 护理的现行标准可以分为3大类，包括（I)手术治疗；（2)局部消融疗法；和（3) 化学疗法。手术治疗包括肝切除术和肝移植。非手术治疗包括局部消融疗法，其中经皮乙醇 注射(PEI)和射频消融(RFA)是最常实施的；和化学疗法，其或者是经动脉化疗栓塞(TACE) 给药或者是系统给药。标准治疗涉及高费用。例如，使用如由NCCN/AASLD/JSH/ESM0指南推 荐的索拉非尼的分子靶向疗法是昂贵的，每月的平均费用约US$6,000。
[0004] 口服活的益生菌是已在文献中报道的许多可供选择的实验性癌症治疗之一。益生 菌被定义为活的微生物，当其以适合的量给予时，对宿主提供健康益处。益生菌对癌症发展 的功效已由几条科学证据和假设提出，包括增加免疫细胞激活，增加抗肿瘤监视免疫活性， 促进抗炎作用，和抑制细菌转化前致癌物（de LeBlanc, A.d.M·，C. Matar，和G. Perdig<5 n，益生菌在癌症中的应用（The application of probiotics in cancer). British Journal of Nutrition, 2007. 98(S1):第S105-S110页）。大多数数据从结肠和乳腺癌病 例获得。在前者中，预防首先在动物模型中实现并被归因于益生菌的显著抗炎作用 (Perdigon, G.，等人，酸奶在预防结肠癌中的作用（Role of yoghurt in the prevention of colon cancer). European journal of clinical nutrition, 2002. 56:第S65页）。而在乳腺癌的情况下，提示的益生菌的有益作用似乎是通过增加抗肿瘤监 视免疫活性来介导(de Moreno de LeBlanc, A.，等人，瑞士乳杆菌R389发酵的乳对正常 乳腺和乳腺癌模型相关的免疫细胞的影响（Effects of milk fermented by Lactobacillus helveticus R389 on immune cells associated to mammary glands in normal and a breast cancer model). Immunobiology, 2005. 210(5):第349-358页）。
[0005] 在肝癌的背景下，有关于益生菌补剂（活的鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus) LC705和费氏丙酸杆菌谢尔曼亚种（Propionibacterium freudenreichii subsp. Shennani))作为食物途径以降低肝癌风险的用途的报道。提出的机制与通过结合 于黄曲霉毒素(af Iotoxin)阻断致癌物质黄曲霉毒素Bl的肠吸收，并由此减少生物有效剂 量的食物黄曲霉毒素暴露有关(El-Nezami，H.S.，等人，益生菌补充减少在中国南方的年 青人中增加的肝癌风险的生物标记(Probiotic supplementation reduces a biomarker for increased risk of liver cancer in young men from Southern China). American journal of clinical nutrition， 2006. 83(5):第1199-1203页）〇
[0006] 有大量的证据表明，一些益生菌可通过调节免疫功能(包括调节T辅助细胞应答） 提供益处。取决于疾病模型，这些益生菌可诱导T-细胞低反应性(Braat，H.，等人，鼠李糖 乳杆菌在刺激的CD4+ T细胞中通过调节树突状细胞功能诱导外周免疫低反应性 (Lactobacillus rhamnosus induces peripheral hyporesponsiveness in stimulated CD4+ T cells via modulation of dendritic cell function). American journal of clinical nutrition，2004. 80(6):第 1618-1625页），上调或下调与Thl/Th2应答有关的 细胞因子的产生（Valio Ltd，R.D.a. S.，LGG ? Summatim，载于Health effects of LGG2009;Mutaflor.最近的Mutaflor证据和临床研究（Most Recent Mutaflor Evidence and Clinical Studies) (2006-2010). 2010;可在网页mutaflor.ca/health-care-professionals/mutaf lor-clinical-studies/获得；Sigma-Tau Pharmaceuticals，I. VSL#3 ? references · 2012;可从网页vs 13. com/hcp/references .asp获得）。大肠杆菌 (Escherichia coli)Nissle 1917 (EcN)已经临床研究用于溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、慢 性便秘、长期腹泻、肠易激综合征和结肠袋炎(Mutaflor.最近的MutafIor证据和临床研究 (Most Recent Mutaflor Evidence and Clinical Studies) (2006-2010). 2010;可在网 页 mutaf lor · ca/health-care-professionals/mutaf lor-clinical- studies/获得）。嗜酉爱 乳杆菌（Lactobacillus acidophilus)(Moro) Hansen和Mocquot GG菌株（ATCC 53103) (LGG)已显示除了治疗上述胃肠道紊乱外，还增强在病毒感染和呼吸道感染期间的抗体形 成（Valio Ltd，R.D.a.S·，LGG ? Summatim，载于Health effects of LGG2009)dVSL#3 ? (Sigma-Tau)也广泛用于溃疡性结肠炎、肠易激综合征和回肠袋的临床管理(Sigma-Tau Pharmaceuticals，I. VSL#3? references. 2012;可在网页 vsl3.com/hcp/ references .asp上获得）。在动物模型中，VSL#3?已显示在结肠炎相关的结肠直肠中通过 减弱各种炎症相关参数，在延缓向异型增生转变中的保护作用(Appleyard，C.B.，等人用 益生菌VSL# 3预处理在结肠炎相关癌症的大鼠模型中延缓从炎症向异型增生的转变 (Pretreatment with the probiotic VSL# 3 delays transition from inflammation to dysplasia in a rat model of colitis-associated cancer). American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology， 2011. 301(6):第G1004-G1013页）。
[0007] 除了活的益生菌之外，热灭活的益生菌补充的健康益处也已被研究，虽然疾病模 型不是癌症D益生菌菌株如嗜酸乳杆菌(L. acidophilus) L-92、短乳杆菌(L. brevis) SBC8803、干酷乳杆菌(L. casei) Shirota、格氏乳杆菌(L. gasseri) 0LL2809、类干酷乳 杆菌(L. paracasei) KW3110、戊糖乳杆菌(L. pentosus) S-PT84仍然在敏化和过敏表现 的动物模型中显示免疫调节功能，包括影响IgE产生和影响Thl/Th2细胞因子产生，甚至在 热处理之后(Sashihara，T.，N. Sueki，和S. Ikegami，热杀灭乳酸细菌在减轻过敏性疾 病中的效力的分析(An analyis of the effectiveness of heat-killed lactic acid bacteria in alleviating allergic diseases). Journal of dairy science, 2006. 89(8):第2846-2855页）。同时，非益生菌细菌已经热减毒并用于癌症疫苗形式的癌症研 究。这样的实例包含Coley氏毒素--一种热灭活酿脓链球菌(S. pyogenes)和粘质沙雷氏 菌(S. marcescens)的混合物，其中减毒的细菌已经系统给予以由细菌内毒素诱导针对肿 瘤的严重炎性反应和诱导细胞凋亡。虽然它主要用于治疗肉瘤、淋巴瘤和黑素瘤（Cann， S.H·，J. Van Netten，和C. Van Netten, Dr William Coley和肿瘤消退：历史上或将来 的一个地方（Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future) · Postgraduate medical journal, 2003. 79(938):第672-680页），它在 HCC患者中的用途在一个作为辅助治疗的研究中已有报道。然而，这种治疗可在伴有严重发 热和患者死亡的高风险(Richardson，M.A.，等人，Coley毒素免疫疗法:一种回顾性评述 (Coley toxins immunotherapy:a retrospective review). Alternative therapies in health and medicine, 1999. 5(3):第42页）。
[0008] 发明简述 本发明的一个目的是提供可通过例如抑制癌症生长来治疗癌症的益生菌组合物。本发 明的另一个目的是提供用益生菌组合物治疗癌