含有瑞法美替的药物组合物的利记博彩app
【专利说明】含有瑞法美替的药物组合物 发明领域
[00011本发明涉及药物组合物，它含有瑞法美替(refame tin ib)、其水合物、溶剂化物、代 谢物或可药用盐或其多晶型物，并且涂有保持稳定性的包衣，还涉及制备这种组合物的方 法，以及这种组合物用于治疗高增殖病症和/或血管生成病症的用途，例如，癌症，可以是单 一药剂形式，或与其它抗癌症治疗联用。
[0002] 发明背景 瑞法美替，它是式（I)的（S)_N_(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)_6_甲氧基苯 基)-1-(2,3_二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺
⑴， 并且还称为"BAY 86-9766"或"RDEA 119"，在临床试验中，是目前正在研制中的高度有 效的和选择性的MEK1/2抑制剂，用于治疗难治疗的或不耐受其它抗癌剂治疗的晚期癌症患 者[videC. Iverson, G. Larson, C. Lai, L.-T. Yeh, C. Dadson, P. ffeingarten, T. Appleby, T. Vo, A. Maderna, J.-M. Vernier; R. Hamatake, J.N. Miner, Β. Quart, in Cancer Res. .2009， 69， 6839-6847]。
[0003] 瑞法美替作为非晶化合物形式公开在PCT申请WO 2007/014011 Α2中，瑞法美替的 结晶形式（以下简称"多晶型物A"）公开在PCT申请WO 2009/018233中。
[0004]瑞法美替的初始合成方法公开在US 2008/0058340中，包括:锇催化的烯丙基磺酰 胺取代的核的二羟基化，而后使用手性固定相，色谱分离对映异构体。瑞法美替的另一个合 成方法公开在PCT专利申请WO 2011/009541 Al中，手性制备(R)-和（S)-N-{3,4-二氟Ι? (2-氟-4-碘代苯基) 氨基]-6-甲氧基苯基 }-1-[2,3-二羟基 - 丙基] 环丙磺酰胺和它们的保 护的衍生物。瑞法美替的手性合成方法公开在PCT申请WO 2012/163799中，这种方法使用1_ {[ (4S) -2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙烷磺酸钠。
[0005] 下列的联用药物： ?瑞法美替和索拉非尼（sorafenib)公开在PCT申请在WO 2009/018238中； ?瑞法美替和吉西他滨公开在PCT申请PCT/US2010/27060中。
[0006] 含有瑞法美替的药物组合物公开在PCT申请WO 2009/129246中，它是如下的制剂 形式： ? 20 mg瑞法美替剂量制剂： a)就20 mg瑞法美替胶囊制剂而言，WO 2009/129246: ?在实施例102中，特别举例说明了胶囊剂形式的20 mg瑞法美替剂量制剂； ?在段落[0012]中，一般地描述了20 mg瑞法美替剂量胶囊剂，采用所有的赋形剂作 为载体； ?在权利要求1中，一般地请求保护20 mg瑞法美替剂量制剂;和 ?在权利要求5中，一般地请求保护胶囊剂形式的20 mg瑞法美替剂量制剂。
[0007] b)就20 mg瑞法美替片剂而言，WO 2009/129246: ?没有以实施例形式特别举例说明片剂形式的20 mg瑞法美替剂量制剂； ?在权利要求1中，一般地请求保护20 mg瑞法美替剂量制剂;和 ?在权利要求5中，一般地请求保护片剂形式的20 mg瑞法美替剂量制剂。
[0008] · 10 mg瑞法美替剂量制剂： a) 就10 mg瑞法美替胶囊制剂而言，WO 2009/129246: ?在实施例95A中，特别举例说明了胶囊剂形式的10 mg瑞法美替剂量制剂； ?在说明书中，一般地描述了 10 mg瑞法美替剂量制剂，例如，段落[0008]和段落
[0012]，采用所有的赋形剂作为载体;还在[0015]、段落[0018]和[0022]中，但提到的是瑞 法美替的R-异构体； ?在权利要求10中，一般地请求保护10 mg瑞法美替剂量制剂； ?在从属于权利要求10的权利要求中，没有一般性地请求保护胶囊剂形式的10 mg 瑞法美替剂量制剂； b) 就10 mg瑞法美替片剂制剂而言，WO 2009/129246: ?没有以实施例形式特别举例说明片剂形式的10 mg瑞法美替剂量制剂； ?没有一般地描述片剂形式的10 mg瑞法美替剂量制剂； ?在权利要求中，没有一般地请求保护10 mg瑞法美替剂量制剂； ?在从属于独立权利要求的权利要求中，没有一般性地请求保护片剂形式的10 mg 瑞法美替剂量制剂； 虽然存在上面描述的发展状况，但就制剂的规格和药物荷载而论，仍然需要改进的含 有瑞法美替的口服药物组合物，这种口服药物组合物在物理和机械性能（例如，高硬度、抗 破碎性和抗变形能力、松散性和脆性低，与储藏条件无关)方面，优于目前已知的瑞法美替 的制剂。另外，还需要吞咽性更好、提高的患者依从性和便利性以及在加工期间安全性更高 的新的药物组合物。此外，还需要显示良好物理和化学稳定性的口服药物组合物，尤其是避 免和/或降低活性剂和/或含有活性剂的药物组合物的降解以及避免和/或减少片剂硬度、 崩解和药物溶出性发生变化的组合物。尤其是，合适的口服药物组合物能够使活性剂数量 保持在治疗有效剂量水平，使降解杂质的数量保持在最小限度，并且在制备和/或储存期间 使溶出性保持不变。这尤其与制备有关，例如，当活性物质对特定赋形剂或物质（例如，水） 敏感时，与储存有关，例如，当需要长期保存和/或在最恶劣的条件(例如，在高温和/或高湿 度条件下储存)储存时。
[0009] 所述口服药物组合物必须提供足以满足有效治疗的活性剂的血浆水平。这取决于 活性剂的溶解和释放性能。在固体药物组合物的情况下，崩解和/或溶出性能以及化学和机 械稳定性是重要的性能。为了保证高依从性，优选，口服药物组合物不应该一天必须摄取三 次以上，摄取次数越少越好，并且在片剂的情况下，片剂的尺寸不应该太大。对于每次给药 来说，优选，同时摄取的片剂数量不应该超过两个。片剂的大小取决于治疗效果所需要的活 性剂数量和赋形剂数量。此外，对于瑞法美替片剂制剂，尤其是包衣片剂，优选是胶囊制剂， 这是由于硬胶囊剂的有限的机械强度。在机械应力下，硬胶囊剂可以破碎或打开，内含物 (例如，含有药物的粉末混合物)可以溢出，造成显著的安全性危险。应该防止在操作期间产 生包衣片剂粉尘，并且使偶然暴露于药物的危险最小化。
[0010]优选的给药途径是通过口腔给药。这种途径提供最大的给药舒适度和便利性。对 于口服来说，片剂是优选的药物组合物形式。为了方便地给予固态剂型，通常需要包衣。包 衣的目的是提供均质外观、在储存期间屏蔽退色、为了产品识别而添加颜色、屏蔽不良的味 道、在操作期间防止粉尘、防止片剂的磨损或摩擦、提高机械稳定性、促进和给予吞咽片剂 时的更方便的感觉(尤其是当尺寸很大时）、为药物提供光防护或防止药物受潮。
[0011]由此，希望制备包衣片剂形式的瑞法美替剂量制剂，尤其是含有1〇、20、30和50 mg 瑞法美替的包衣片剂。
[0012] 意外地发现并且这构成了本发明的基础，利用水膜包衣方法，涂有标准无功能的 HPMC包衣（由羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)和着色剂（二氧化钛和氧化铁)组 成)的瑞法美替立即释放片剂的稳定性不足。包衣的使用原因不同，例如，提供均质外观、为 了产品识别而添加色素、在加工片剂期间减少粉尘以及便于吞咽。当这些包衣的瑞法美替 片剂与无包衣的片剂芯的稳定性数据进行比较时，很明显，由于使用包衣而使片剂的稳定 性受损害:在储存期间，观察到包衣片剂的药物溶出性显著降低。
[0013] 在水膜包衣方法中，使用基于HPMC的包衣系统的替代品（由HPMC、滑石粉和着色剂 (二氧化钛和氧化铁)组成），或基于PVA的包衣系统的替代品（Opadry? II 85G32407黄，由 聚乙烯醇（部分水解）[全部混合物的44%重量]、聚乙二醇(PEG 3350)[全部混合物的12.4% 重量]、卵磷脂(大豆）、氧化铁、二氧化钛和滑石粉组成;或其不含卵磷脂的变体），意外地发 现，在储存之后，没有观察到药物溶出性的这种削弱。用这种替代性的HPMC包衣或替代性的 基于PVA的包衣进行包衣，片剂显示了出色的长期稳定性，药物溶出性没有降低。
[0014] 本发明的说明 由此，本发明涉及含有瑞法美替、瑞法美替的水合物、溶剂化物、代谢物或可药用盐或 其多晶型物以及一或多种可药用赋形剂的药物组合物，所述瑞法美替是式（I)的化合物，其 中，用本文所定义的保持稳定性的包衣将所述药物组合物包衣，例如，用基于HPMC的不含聚 乙二醇的、保持稳定性的包衣，或用基于聚乙烯醇(PVA)的、含有占所述保持稳定性的包衣0 至19%重量聚乙二醇(PEG)的，和任选含有一或多种其它可药用赋形剂的包衣：
(I), 按照第一个方面，权利要求所定义的本发明涉及： *包衣片剂，它包括： ?芯，它包括： ?瑞法美替、其水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物或其可药用盐;和 ? 一或多种可药用的芯赋形剂;和 ?不含聚乙二醇的保持稳定性的包衣，包括： ?保持稳定性的成膜剂，它是羟丙基甲基纤维素； ?任选，其它保持稳定性的成膜剂； ?和，任选， ? 一或多种可药用包衣赋形剂。
[0015] 按照第二个方面，权利要求所定义的本发明涉及： *包衣片剂，它包括： ?芯，它包括： ?瑞法美替、其水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物或其可药用盐;和 ? 一或多种可药用的芯赋形剂;和 ?保持稳定性的包衣，包括： ?保持稳定性的成膜剂，它是聚乙烯醇，尤其是部分水解的聚乙烯醇； ?任选，其它保持稳定性的成膜剂； ?增塑剂，它是聚乙二醇； ?和，任选， ? 一或多种可药用包衣赋形剂。
[0016] 可以使用按照本发明的药物组合物，通过给予需要其的患者，获得目标药理学效 果。对本发明来说，患者是需要治疗具体病症或疾病的哺乳动物，包括人。为此，本发明包括 由可药用赋形剂和药学有效量的本发明化合物组成的药物组合物。可药用赋形剂是在符合 活性组分的有效活性的浓度下对患者相对无毒和无害的赋形剂，使得载体所产生的任何副 作用不会损害活性组分的有利效果。化合物的药学有效量是对所治疗的具体病症产生效果 或产生影响的数量。
[0017]术语"式（I)的化合物"或"瑞法美替"是指式（I)描述的（S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3_二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺。
[0018] 术语"本发明的化合物"或"活性剂"或"活性组分"指的是瑞法美替、瑞法美替的水 合物、溶剂化物、代谢物或可药用盐或其多晶型物。
[0019] 对于本发明的目的来说，溶剂化物是其中溶剂分子形成固态形式的化学计量复合 体的那些化合物或它们的盐形式，溶剂分子包括但不局限于:例如，水、乙醇和甲醇。
[0020] 水合物是其中溶剂分子是水的溶剂化物的具体形式。本发明化合物或它们的盐的 水合物是所述化合物或盐与水形成的化学计量的组合物，例如，半、单或二水合物。优选瑞 法美替的一水合物。
[0021] 对于本发明的目的来说，优选，盐是按照本发明的化合物的可药用盐。合适的可药 用盐对于本领域技术人员是众所周知的，并且包括无机和有机酸的盐，例如，盐酸、氢溴酸、 硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸（甲苯磺酸盐）、1_萘磺酸、2-萘磺酸、 乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨 酸、苯乙酸和扁桃酸。另外，可药用盐包括无机碱的盐，例如，含有碱阳离子(例如Li+、Na +或K + )、碱土金属阳离子(例如Mg+2、Ca+2或Ba+2)、铵阳离子的盐，以及有机碱的酸式盐，包括脂肪 族和芳香取代的铵和季铵阳离子，例如，由于三乙胺、N，N_二乙胺、N，N_二环己基胺、赖氨 酸、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1，4_二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5_二氮杂 双环[4.3.0 ]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮杂双环[5.4.0 ] ^_7_烯(DBU)的质子化或全烷基 化所产生的那些。优选，瑞法美替的盐酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐。
[0022] 按照一个实施方案，本发明的包衣片剂包括基本上非晶形的瑞法美替，例如，按照 WO 2007/014011 A2制备和举例说明的瑞法美替。
[0023]按照一个实施方案，本发明的包衣片剂包括基本上晶体的瑞法美替，例如，按照WO 2009/018233制备和举例说明的瑞法美替，并且本文称为"多晶型物A"。
[0024]按照一个实施方案，本发明的包衣片剂包括晶体瑞法美替。
[0025]按照一个实施方案，本发明的包衣片剂包括上文WO 2009/018233所定义的多晶型 物A形式的瑞法美替。
[0026]按照一个实施方案，本发明的包衣片剂包括瑞法美替，其中，瑞法美替是以晶体形 式使用的，其在上文WO 2009/018233所定义的稳定的多晶型物A中存在至少80%。
[0027]按照一个实施方案，本发明的包衣片剂包括晶体瑞法美替，它在WO 2009/018233 所定义的稳定的多晶型物A中存在至少80%，并且在制备按照本发明的药物组合物过程中， 以微粉化形式使用。
[0028] 按照一个实施方案，本发明的包衣片剂包括瑞法美替，它是微粉化形式，并且是上 文WO 2009/018233所定义的多晶型物A的形式。
[0029] 利用技术人员已知的标准碾磨方法，可以实现微粉化，优选空气喷射碾磨。优选， 微粉化药物的平均粒度x50小于ΙΟμπι，更优选在1至8μηι范围内。优选，x90最大为30μηι，更优 选最大25μηι。利用技术人员已知的激光衍射方法(测量仪器:HELOS，Sympatec )，测定指定的 颗粒大小150(粒度分布的平均值)和190(90%部分(^^〇1:;[011))。
[0030] 典型的保持片剂稳定性的成膜剂是:羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡硌烷酮和乙烯基乙酸蔗糖酯的共 聚物、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(例如，丙烯酰基-和/或甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸三 甲基铵的共聚物、二甲基氨基甲基丙烯酸和中性甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸或异 丁烯酸酯的聚合物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯的 共聚物）、液状葡萄糖、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸 酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和片胶。包衣试剂可以与其它合适的包衣赋形剂混合， 或可以使用商购的现成可用的包衣混合物。
[0031] 如上所述，按照第一个方面，权利要求所定义的本发明涉及： *包衣片剂，它包括： ?芯，它包括： ?瑞法美替、其水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢物或其可药用盐;和 ? 一或多种可药用的芯赋形剂;和 ?不含聚乙二醇的保持稳定性的包衣，包括： ?保持稳定性的成膜剂，它是羟丙基甲基纤维素； ?任选，其它保持稳定性的成膜剂； ?和，任选， ? 一或多种可药用包衣赋形剂。
[0032] 按照本发明的第一个方面的一个实施方案，所述包衣片剂包括所述保持稳定性的 成膜剂，所述成膜剂选自：羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素 (羟丙甲纤维素(HMPC))、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡硌烷酮和醋酸乙烯酯 的共聚物（例如，Kollidon? VA64 BASF)、乙烯基吡硌烷酮和乙烯基乙酸蔗糖酯的共聚物、 聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯（例如，丙烯酰基-和/或甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸三甲基 铵的共聚物、二甲基氨基甲基丙烯酸和中性甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸或甲基丙 烯酸酯的聚合物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯的共 聚物、丙烯酸和丙烯酸甲酯的共聚物、液状葡萄糖、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟 丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和片胶，或其混合物。
[0033] 按照本发明的第一个方面的一个实施方案，所述瑞法美替是微粉化形式。
[0034]按照本发明的第一个方面的一个实施方案，所述瑞法美替是多晶型物A形式。
[0035]按照本发明的第一个方面的一个实施方案，所述其它保持稳定性的成膜剂选自： 羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡硌 烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物(例如，Kollidon? VA64 BASF)、乙烯基吡硌烷酮和乙烯基乙酸 蔗糖酯的共聚物、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(例如，丙烯酰基-和/或甲基丙烯酸酯与甲 基丙烯酸三甲基铵的共聚物、二甲基氨基甲基丙烯酸和中性甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基 丙烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和 丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸和丙烯酸甲酯的