啶格氏试剂，滴毕，升至室温反应18h，0°C下用饱和氯化铵水溶液 淬灭反应，减压蒸馏除掉异丙醚，蒸毕，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用饱和盐水洗 涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去二氯甲烷，蒸毕，向残留物中加入300ml甲醇，搅拌下 加入23. 3g(0. 091mol)伯吉斯试剂，加热回流反应lh，补加23. 3g(0. 091mol)伯吉斯试剂， TLC监控反应完毕，冷却，用冰水淬灭反应，分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和 盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏滤液，得30. lg化合物B，收率84. 7 %。
[0039] 实施例2 :化合物C的合成
[0040]
[0041] 将20g(0. 051mol)化合物B溶于100ml乙醇中，向体系中加入4. 08g(0. 102mol) 氢氧化钠 l〇ml水溶液，室温反应2h, TLC监控反应完毕，过滤,滤饼用水洗涤至中性,50°C干 燥，得17. lg化合物C，收率95. 8%。
[0042] 实施例3 :化合物C精制
[0043]
… C
[0044] 将15g(0. 042mol)化合物C，加入60ml异丙醇，加热回流，溶清，降温至0°C，析晶 lh，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，50°C干燥，得12. 3g化合物C，收率82%。
[0045] 实施例4 :化合物B的合成
[0046]
[0047] 将10g(0. 028mol)化合物C精品加入到反应瓶中，同时加入100ml二氯甲烷， 4. 2g(0. 042mol)三乙胺，3. 5g(0. 036mol)醋酸酐，升温回流反应，TLC监控，反应完毕，加水 淬灭反应，分液，用二氯甲烷萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用 正庚烷打浆，过滤，40°C干燥，即得9. 7g阿比特龙醋酸酯，收率89. 8%，纯度99. 3%，化合物 C 含量低于 0· 1%，单个杂质小于 0· 1%。δ L05(3H，s，-CH3)，L06-1. ll(lH，m)，1.08(3H， s，-CH3)，1· 14-1. 19 (1H，m)，1· 47-1. 52 (1H，m)，1· 57-1. 65 (3H，m)，1· 66-1. 71 (2H，m)， 1. 74-1. 80 (1H，m)，2. 31-2. 38 (2H，m)，4. 60-4. 64 (1H，m，3 α -H)，5. 42 (1H，m，6-H)，5. 99 (1H， m，16-H)，7. 21-7. 23 (1H，m，Py 5-H)，7. 64-7. 65 (1H，m，Py 4-H)，8. 46-8. 47 (1H，m，Py 6-H)， 8.62(lH，m，Py 2-H)。
[0048] 实施例5-8按照以下参数试验，其余参照实施例1-4相应步骤。
[0049]
[0050] 实施例5-8制得的阿比特龙醋酸酯，经结构确认，与实施例4制得的阿比特龙醋酸 酯（目标化合物B)相同。
[0051] 本发明实施例5-8制得阿比特龙醋酸酯，收率高，纯度高达99. 3%以上，终产物中 17-(3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3 β -醇含量低于0. 1 %，单个杂质小于0. 1 %。反应中 没有使用毒性大的原料，且使用的溶剂可以同步回收，符合绿色化学理念。
[0052] 总之，采用本发明方法可更好地满足工业化批量生产阿比特龙醋酸酯的要求，具 有显著性工业应用价值。
【主权项】
1. 合成17- (3-吡啶基）-雄甾-4, 16-二烯-3 β -醇醋酸酯的方法，其特征在于：所 述方法包括如下步骤： 1) 用异丙基碘与镁粉制得格氏试剂，再与3-溴吡啶格氏交换，即得3-溴吡啶格氏试 剂； 2) 将步骤1)制得的3-溴吡啶格氏试剂与醋酸去氢表雄酮在异丙醚为溶剂时，发生缩 合反应，然后加入伯吉斯试剂脱水得制得阿比特龙乙酸酯粗品； 3) 将阿比特龙乙酸酯粗品在乙醇做溶剂，氢氧化钠条件下水解，制得17- (3-吡啶 基）-雄甾-4, 16-二烯-3 β -醇； 4) 将步骤3)制得的17- (3-吡啶基）-雄甾-4, 16-二烯-3 β -醇重结晶； 5) 将步骤4)重结晶过的17- (3-吡啶基)-雄甾-4, 16-二烯-3 β -醇与乙酰化试剂 反应制得阿比特龙乙酸酯。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应的原料醋酸去氢表雄酮和3-溴吡 啶格氏试剂的投料摩尔比为1:1. 0-1. 5。3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述反应的原料醋酸去氢表雄酮和3-溴吡 啶格氏试剂的投料摩尔比为1:1.0-1. 1。4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述醋酸去氢表雄酮和3-溴吡啶格氏试剂 反应的温度为-l〇°C~15°C。5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述醋酸去氢表雄酮和3-溴吡啶格氏试剂 反应的温度为0 C。6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述重结晶溶剂为异丙醇。7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述乙酰化试剂为醋酸酐、乙酰氯中的一 种。8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述乙酰化反应的溶剂为二氯甲烷。9. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：采用如下步骤： 用2-碘代丙烷与镁粉制得2-碘代丙烷格氏试剂，再与3-溴吡啶格氏交换，即得3-溴 吡啶格氏试剂；将醋酸去氢表雄酮溶于溶剂异丙醚中，降温至〇°C，滴加3-溴吡啶格氏试剂 滴毕，升至室温反应18h，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，除掉溶剂，用二氯甲烷萃取三 次，合并有机层，除掉二氯甲烷，制得阿比特龙乙酸酯粗品；将阿比特龙乙酸酯粗品溶于乙 醇中，加入氢氧化钠水溶液，室温反应2h后过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥制得17-(3-吡 啶基）-雄甾-4, 16-二烯-3 β -醇；将17- (3-吡啶基）-雄甾-4, 16-二烯-3 β -醇用异 丙醇重结晶；将重结晶后的17- (3-吡啶基)-雄甾-4, 16-二烯-3 β -醇加入二氯甲烷中， 加入适量三乙胺，在加入乙酰氯，升温回流反应，反应完毕，加水淬灭反应，分液，用二氯甲 烷萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用正庚烷打浆，过滤，40°C干 燥，即得。
【专利摘要】本发明公开了一种合成17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇醋酸酯的方法，其反应路线如下所示：用异丙基氯与镁粉制得格氏试剂，再与3-溴吡啶格氏交换，即得3-溴吡啶格氏试剂；加入醋酸去氢表雄酮在异丙醚为溶剂时，发生缩合反应，然后加入伯吉斯试剂脱水得制得阿比特龙乙酸酯粗品；然后水解制得17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇并重结晶；然后加入乙酰化试剂反应制得目标化合物。本发明方法具有操作简单、所用原料价廉易得、反应条件温和、设备要求低，总收率高，所用溶剂可以同步回收等优点，生产成本低，易于规模化生产，具有显著性工业应用价值。
【IPC分类】C07J43/00
【公开号】CN105646636
【申请号】
【发明人】冉勇, 陈琳, 钟齐昌
【申请人】重庆安格龙翔医药科技有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年12月2日