一锅法制备丙酸氯倍他索中间体的利记博彩app
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，涉及丙酸氯倍他索中间体的生产工艺改进，具体为一 锅法制备丙酸氯倍他索中间体。
【背景技术】
[0002]丙酸氯倍他索（Clobetasol Propionate，结构式1)，属强效含卤肾上腺糖皮质激 素类药物，外用于慢性湿疹、神经性皮炎、银肩病、掌跖脓疱病、扁平苔藓、盘状红斑狼疮等 瘙痒性及非感染性炎症性皮肤病。抗炎作用约为氢化可的松的112倍，全身不良反应为氟轻 松的3倍，无水钠潴留作用，有一定的促进钠、钾排泄作用。
[0003] 目前国内外生产丙酸氯倍他索的经典方法是以倍他米松为起始原料，经过环酯、 水解、磺化和氯代四步反应， 国外专利，BE649171制备倍他米松-17-丙酸酯的方法是以倍他米松与原丙酸酯在适当 催化剂、溶剂条件下制备环酯物，环酯物在适当催化剂、溶剂条件下制备倍他米松-17-丙酸 酯。
[0004] 中国专利，申请号200610053511.5和201010152502.8涉及氯代反应和终产品精制 的工艺优化，未涉及倍他米松-17-丙酸酯的工艺改进。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种改进的丙酸氯倍他索中间体制备方法，通过合并工艺 步骤缩短了生产周期，提高产品的纯度和收率，降低能耗，节约原辅料，减少了环境污染，从 而降低生产成本。
[0006] 为达到上述发明目的，本发明采用了如下技术方案： 一种改进的丙酸氯倍他索中间体制备方法，包括以下步骤:将倍他米松加入到溶剂中， 控温，加入原丙酸酯、催化剂，保持控温时温度反应，薄层色谱法(TLC)检测反应完成后，加 入弱碱终止反应，浓缩至基本无溶剂(高沸点溶剂除外），浓缩至基本无溶剂是指溶剂含量〈 5%，冲水水析、过滤、水洗、干燥得倍他米松-17-丙酸酯。
[0007] 根据本发明，所述溶剂为下列溶剂中的一种或几种的组合，优选2-甲基四氢呋喃： 醚类，如四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃（2-Me-THF)、l，4-二氧六环、甲基叔丁基醚、 二乙氧基甲烷等；酯类，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；偶极溶剂，如N，N-二甲基甲 酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)等。
[0008]根据本发明，所述溶剂与倍他米松的体积重量比为3~8:1，优先4:1。
[0009]根据本发明，所述原丙酸酯为原丙酸三乙酯、原丙酸三甲酯等，中的一种或两种的 组合，优选原丙酸三乙酯。
[0010] 根据本发明，所述倍他米松与原丙酸酯的摩尔比为1:1.2~3，优选1:1.5。
[0011] 根据本发明，所述催化剂为对甲苯磺酸(或其水合物）、苯磺酸、吡啶盐酸盐、P比啶 氢溴酸盐、乙酸、丙酸、硫酸、磷酸等中的一种或几种的组合，优选对甲苯磺酸一水合物 (TsOH · H20)〇
[0012] 根据本发明，所述倍他米松与催化剂的摩尔比为1:0.2~1，优选1:0.5。
[0013] 根据本发明，所述反应温度为(T〇40°C，优选25°O30°C。
[0014]根据本发明，所述弱碱为下列弱碱中的一种:有机弱碱，如二乙胺、三乙胺、吡啶、 2,4,6_三甲基吡啶等;无机弱碱水溶液，如氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、亚硫 酸钠、亚硫酸钾等的水溶液，水溶液的浓度为20%~40%，优选30%的亚硫酸钠水溶液。
[0015] 根据本发明，所述高沸点溶剂包括DMF、DMA、DMS0等。
[0016] 原工艺路线中的环酯和水解反应是目前制备留体17-酯衍生物的经典反应之一， 基于环酯反应和水解反应都是在酸性条件下进行的，本发明通过改变酸性催化剂的用量将 两步反应合并成一步，缩短了生产周期，提高产品的纯度和收率，降低能耗，节约原辅料，减 少了环境污染，从而降低生产成本。
[0017] 对本发明改进的丙酸氯倍他索中间体制备方法和原有技术中的制备工艺进行比 较。其中1 #、2#、3#为原有的丙酸氯倍他索中间体制备方法，4#、5#、6#为本发明改进的丙酸 氯倍他索中间体制备方法。
[0018] 表1、丙酸氯倍他索中间体制备方法本发明和原有技术中比较结果
由上表我们可以看出，新方法中产品的质量和收率均有提高，生产周期明显缩短。原有 方法的冰醋酸用量较大，一次生产的价值约在3300元，而本发明不需使用这么大量的冰醋 酸，催化剂一次生产的价值约在1440元，所以每生产160 Kg，节约成本1860元，并且大大减 少了废酸的处理量，减少了环境污染。
【具体实施方式】
[0019] 以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本 发明而非用于限定本发明的范围。
[0020] 实例一 在250 mL的三口圆底烧瓶中加入50 mL 2-Me-THF，开启搅拌，加入20 g倍他米松，10 mL 2-Me-THF冲洗瓶壁，控温25°C~30°C，加入13.47 g原丙酸三乙酯、4.82 g对甲苯磺酸一 水合物，保温反应3h，TLC检测反应完成。加入30%的亚硫酸钠水溶液终止反应，调节pH为7~ 8，40 °C减压浓缩至基本无2-Me-THF;冲入100 mL水水析，0.5h后抽滤，1000 mL水水洗，80 °C 干燥得倍他米松-17-丙酸酯。恒重后，检测：HPLC含量:98.08%、最大单杂：0.89%、原料点： 0.27%，质量收率113.5%。
[0021] 实例二 在250 mL的三口圆底烧瓶中加入150 mL乙酸乙酯，开启搅拌，加入20 g倍他米松，10 mL乙酸乙酯冲洗瓶壁，控温35 °〇40 °C，加入10.26 g原丙酸三甲酯、3.51 g对甲苯磺酸，保 温反应3h，TLC检测反应完成。加入40%的碳酸氢钠水溶液终止反应，调节pH为7~8，40 °C减压 浓缩至基本无乙酸乙酯;冲入100 mL水水析，0.5h后抽滤，1000 mL水水洗，80 °C干燥得倍他 米松-17-丙酸酯。恒重后，检测:HPLC含量:97.32%、最大单杂：1.27%、原料点：0.32%，质量收 率113.3%。
[0022] 实例三 在250 mL的三口圆底烧瓶中加入110 mL甲基叔丁基醚，开启搅拌，加入20 g倍他米松， 10 mL甲基叔丁基醚冲洗瓶壁，控温30°C~35°C，加入20.51 g原丙酸三甲酯、1 g硫酸，保温 反应3h，TLC检测反应完成。加入20%的碳酸钾水溶液终止反应，调节pH为7~8，