7] (h)将第九产物溶于含有HF(leq.)和吡啶盐酸盐（leq.)的5L甲苯中，在110°C回流 5小时加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后 旋转蒸发除去乙酸乙酯得第十产物;将其加入8L的甲基叔丁基醚(MTBE)中打浆2小时，过滤 后真空干燥得第十产物，纯度为99.8% ;
[0038] (i)将第十产物〗
加入含有1.2eq.格式试剂的四氢咲喃 5L溶液中，降温至-5°C搅拌反应1小时，加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，合并有机 相，加入无水硫酸钠(无水硫酸钠的质量为本领域技术人员的常规选择，不需要付出创造性 的劳动即可确定)干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯即可，最终得到〇.25eq.的索氟布韦。 [0039] 实施例2
[0040]本实施提供一种高收率索氟布韦的合成方法，其合成步骤与实施例1中的基本一 致，不同的是:步骤(h)中，还加入0.05eq.由过氧化苯甲酰和过氧化二异丙苯按摩尔比1:1 组成的催化剂，最终得到〇. 3eq.的索氟布韦。
[0041 ] 实施例3
[0042]本实施例提供一种高收率索氟布韦的合成方法，如图1所示，它包括以下步骤： [0043] (a)将lkg胞嘧啶核苷(分子量为243.22,4.11111〇1)和169.的苯甲酸酐(82 20)溶于 5L的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在常温下搅拌反应3小时，随后加水淬灭反应，用2L的乙酸 乙酯提取5次，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第一产物;将其再溶 于5L DMF中，加入1.05eq.的TIDPSC12，在室温下搅拌反7小时，随后加水淬灭反应，用2L的 乙酸乙酯提取5次，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第二产物；
[0044] (b)将第二产物与1.8eq.的邻苯二甲酸二甲酯溶于5L二氯甲烷中，在常温下搅拌 反应5小时，旋转蒸发除去二氯甲烷;随后用2L石油醚打浆，过滤除去杂质，干燥即可；
[0045] (c)将1 · 3eq ·的碘甲烷和1 · 25eq·的镁加入3 · 5L的四氢呋喃（THF)中，在常温下搅 拌反应1小时，随后降温至-35°C，向其中滴加含有第三产物的四氢呋喃（将第三产物溶于 1.5L的THF中），搅拌反应6小时后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取5次，加入无水硫酸钠 (无水硫酸钠的质量为本领域技术人员的常规选择，不需要付出创造性的劳动即可确定)干 燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第四产物；
[0046] (d)将第四产物溶于5L的THF中，同时加入1.3eq.的四丁基氟化铵和0.5eq.的醋 酸，在常温下搅拌反应5小时后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取5次，加入无水硫酸钠干 燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第五产物；将第五产物溶于3L的吡啶中，向其中滴加 (滴加速度为本领域技术人员的常规选择，不需要付出创造性的劳动即可确定)2eq.的苯甲 酰氯(BzCl)，在常温下搅拌反应2小时后加入1N的盐酸淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次， 加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第六产物；
[0047] (e)将第六产物溶于5L的二氯甲烷中，随后加入1.3eq.的三溴化磷，在常温下搅拌 反应6小时后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸 发除去乙酸乙酯得第七产物;将其加入体积比为20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中打 浆2小时，过滤后干燥得提纯的白色第七产物；
[0048] (f)将第七产物溶于含有0.75eq.甲醇钠的3L甲醇中，在常温下搅拌反应5小时后 加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸 乙酯得第八产物；
[0049] (g)将第八产物溶于5L二氯甲烷中，随后向其中加入lOmoVL的氢氧化钠水溶液 (10eq.)在45°C回流反应15小时后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，加入无水硫酸 钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第九产物；
[0050] (h)将第九产物溶于含有HF(leq.)和吡啶盐酸盐（leq.)的5L甲苯中，在110°C回流 5小时加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去 乙酸乙酯得第十产物;将其加入8L的甲基叔丁基醚(MTBE)中打浆2小时，过滤后真空干燥得 第十产物，纯度为99.8%;
[0051] (i)将第十产物〗
加入含有1.2eq.格式试剂的四氢咲喃 5L溶液中，降温至-5°C搅拌反应1小时，加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，加入无水 硫酸钠(无水硫酸钠的质量为本领域技术人员的常规选择，不需要付出创造性的劳动即可 确定)干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯即可，最终得到〇.21eq.的索氟布韦。
[0052]上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人 士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明 精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种高收率索氣布韦的合成方法，其特征在于，它包括W下步骤： (a) 将胞喀晚核巧和苯甲酸酢溶于第一有机溶剂中进行反应，提纯得第一产物;将其再 溶于第一有机溶剂中，加入TIDPSC12反应，提纯得第二产物； (b) 将所述第二产物、邻苯二甲酸二甲醋溶于第二有机溶剂中进行反应，提纯得第=产 物； (C)将格氏试剂溶于四氨巧喃中，降溫至-35°C~-20°C ;向其中滴加含有第=产物的四 氨巧喃，反应后提纯得第四产物； (d) 将第四产物溶于含有四下基氣化锭的醋酸中，反应后提纯得第五产物;将第五产物 溶于化晚中，并向其中滴加苯甲酯氯，反应提纯得第六产物. (e) 将第六产物溶于第二有机溶剂中，随后加入=漠化憐，反应提纯得第屯产物； (f) 将第屯产物溶于含有甲醇钢的甲醇中，反应提纯得第八产物； (g) 将第八产物溶于第二有机溶剂中，随后向其中加入碱金属氨氧化物溶液，反应提纯 得第九产物； 化)将第九产物溶于含有HF和化晚盐酸盐的甲苯中，在100~120°C回流5~10小时，反 应提纯得第十产物； (i)将第十产物租，加入含有格式试剂的四氨巧喃溶液中，降溫 至-5°C~5°C，反应提纯即可。2. 根据权利要求1所述的高收率索氣布韦的合成方法，其特征在于:步骤(a)中，所述胞 喀晚核巧、苯甲酸酢和TIDPSCb的摩尔比为1:1~1.05:1~1.1;步骤(b)中，所述邻苯二甲 酸二甲醋与所述胞喀晚核巧的摩尔比为1.5~1.8:1;步骤(C)中，所述格氏试剂与所述胞喀 晚核巧的摩尔比为1.25~1.3:1;步骤(d)中，所述四下基氣化锭、醋酸、苯甲酯氯与胞喀晚 核巧的摩尔比为1.3~1.5:0.3~0.5:2~2.1:1;步骤(e)中，所述S漠化憐与胞喀晚核巧的 摩尔比为1.1~1.3:1;步骤(f)中，所述甲醇钢与胞喀晚核巧的摩尔比为0.7~0.8:1;步骤 (g)中，所述碱金属氨氧化物与胞喀晚核巧的摩尔比为5~10:1;步骤化）中，所述HF、化晚盐 酸盐与胞喀晚核巧的摩尔比为1 . 5~2 ; 1~1 . 5 ; 1 ;步骤（i )中，所述格式试剂和胞喀晚核巧的摩尔比为1.05~1.1:1.05~1.1:1。 >3. 根据权利要求2所述的高收率索氣布韦的合成方法，其特征在于:所述第一有机溶剂 为N，N-二甲基甲酯胺，所述第二有机溶剂为二氯甲烧或氯仿。4. 根据权利要求2所述的高收率索氣布韦的合成方法，其特征在于:步骤(a)中，向反应 溶液中加水泽灭反应，随后用乙酸乙醋提取多次，用无水硫酸钢干燥后过滤，浓缩至干得第 一产物或第二产物。5. 根据权利要求4所述的高收率索氣布韦的合成方法，其特征在于:步骤(b)中，向反应 溶液中加水泽灭反应，随后用乙酸乙醋提取多次，用无水硫酸钢干燥后过滤，浓缩至干得第 =产物;将第=产物溶于石油酸中打浆，过滤除去杂质，干燥即可。6. 根据权利要求5所述的高收率索氣布韦的合成方法，其特征在于:步骤(d)中，向反应 溶液中IN盐酸泽灭反应，随后用乙酸乙醋提取多次，用无水硫酸钢干燥后过滤，浓缩至干得 第六产物。7. 根据权利要求6所述的高收率索氣布韦的合成方法，其特征在于:步骤(e)中，向反应 溶液中加水泽灭反应，随后用乙酸乙醋提取多次，用无水硫酸钢干燥后过滤，浓缩至干;再 采用体积比为20:1的石油酸、乙酸乙醋混合溶液打浆，过滤除去杂质，干燥即可。8. -种索氣布韦，其特征在于:它由权利要求1至7中任一所述的合成方法制得。
【专利摘要】本发明涉及一种高收率索氟布韦的合成方法及由其制得的索氟布韦，它包括以下步骤：(a)将胞嘧啶核苷和苯甲酸酐溶于第一有机溶剂中进行反应；加入TIDPSCl2反应；(b)再与邻苯二甲酸二甲酯溶于第二有机溶剂中进行反应；(c)将格氏试剂溶于四氢呋喃中，降温至-35℃～-20℃；向其中滴加含有第三产物的四氢呋喃，反应后提纯得第四产物；(d)将第四产物溶于含有四丁基氟化铵的醋酸中，反应提纯得第六产物；(e)将第六产物溶于第二有机溶剂中，随后加入三溴化磷，反应提纯得第七产物；(f)将第七产物溶于含有甲醇钠的甲醇中，反应提纯得第八产物等步骤。这样减少反应步数，极大地降低了成本，提高了产品的产率。
【IPC分类】C07H1/00, C07H19/10
【公开号】CN105646626
【申请号】
【发明人】刘可
【申请人】刘可
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年2月24日