一种还原胺化制备加米霉素的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种还原胺化制备加米霉素的方法，属于兽用抗菌素合成领域。
【背景技术】
[0002] 加米霉素（6&111；[1:111'01117(3；[11)是法国梅里亚(161^31)开发的兽用抗菌素注射剂 ZactranR的主要有效成分，分别于2007、2010和2011年被欧洲药品局、加拿大保健产品与食 品管理局、美国食品与药品管理局批准用于防治溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和睡眠 嗜组织菌引起的牛呼吸道疾病(Bovine Respiratory Disease BRD)。（王忠，王小莺，鲍光 明，刘平，王立奇，加米霉素的研究进展，中国兽医学报，2015,35( 10) ,1708-1712。）加米霉 素可单剂量皮下注射给药，用于防治牛的呼吸系统疾病，由于加米霉素具有在靶组织中较 高的活性浓度，对呼吸系统疾病病原菌药效迅速且持久，而且具备动物专用、吸收迅速、一 次给药全程治疗、超长的消除半衰期、生物利用度高、低残留、安全高效等优点，故加米霉素 在畜牧业养殖生产中具有很广阔的应用前景。
[0003] 目前有关加米霉素的合成方法多以9-脱氧-8a_8-氮杂红霉素 A为原料，不同之处 在于最后一步引入丙基方式的不同。MendeS，Z等以红霉素6，10-亚胺醚为底物，经5%?丨/(：催 化，50bar氢气压力下还原后，直接加入丙醛，20bar氢气压力下还原胺化得到加米霉素，收 率79.0%，产品纯度88.9%jMendesJ.et al, Methods of synthezing macrolide compounds，（Merial Limited)，W02010/048486[P]，2010-04-29。）。江志尧以9-脱氧-8a-8-氮杂红霉素 A为底物，与溴代正丙烷反应，在7位氮上直接引入正丙基可得到含量为 63.87%的加米霉素。（江志尧，加米霉素及中间体的合成与抑菌活性研究，[硕士学位论文]， 重庆大学，2010。）朱安国等公开了一种加米霉素的制备方法，该方法以9-脱氧-8a-8-氮杂 红霉素 A为底物，与丙醛反应，以氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，经还原胺 化制备加米霉素。（朱安国，方明峰，刘权长，孔梅，吴连勇，一种加米霉素的制备方法，（齐鲁 动物保健品有限公司），CN102516331A，2012-06-27。）王建等公开了一种加米霉素的制备方 法其特征是以9-脱氧-8a-8-氮杂同型红霉素 A为底物，与丙醛反应，以吡啶硼烷为还原剂， 经还原胺化制备加米霉素。（王建，王勇，董泽新，程雪娇，余贵菊，焦晓军，王猛，焦伟丽，一 种加米霉素的制备方法，（安徽中升药业有限公司），CN103554201A，2014-02-05。） 利用锡氢实现还原胺化一直被关注，早期多使用有机锡作为催化剂，如二丁基二氯化 锡（Richard A, Wei X，Org. Lett·, 2001，3(11)，1745-1748.)，二丁基一氯锡氢（1(&切， Η.; Shibata，I.; Yasaka，Y.; Tsunoi，S.; Yasuda，M.; Baba, A. Chem. Commun. 2006，4189.)，由于有机锡化合物毒性较高，产物容易被有机锡污染(Erwan LG，et al， Chem Review, 2015，115(18)，10207-10260·)。最近Onkar 报道了利用廉价易得的二水 合氯化亚锡为催化剂，聚甲基氢硅氧烷（PMHS)为还原剂实现还原胺化的方法（Onkar S. Nayal, Vinod Bhatt, Sushi la Sharma, Neeraj Kumar,J Org Chem，2015，80，5912-5918。），本发明成功地将该方法应用到加米霉素的合成。
【发明内容】
[0004] 针对现有技术的上述技术问题，本发明的目的是提供一种还原胺化制备加米霉素 的方法，与已有的合成方法相比，因原料、试剂、合成路线及后处理条件不同而具有相对优 势。
[0005] 为达到上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的： 一种还原胺化制备加米霉素的方法，以9-脱氧-8a-8-氮杂红霉素 A和正丙醛为原料，氢 硅烷为还原剂，有机锡或无机锡试剂为催化剂，在溶剂中溶解，经加热回流，后处理纯化，而 得到加米霉素。
[0006] 所述制备方法的反应式如下：
[0007] 所述的氢硅烷为苯硅烷(PhSiH3)、二乙基硅烷(Et2SiH2)、三乙基硅烷(Et 3SiH)、三 氯硅烷(SiHCl3)、二乙氧基甲基硅烷（（Et〇2SiMeH))或聚（甲基氢硅氧烷）（PMHS)等，优选廉 价易得的聚（甲基氢硅氧烷）。
[0008] 所述的有机锡试剂为二丁基二氯化锡、二丁基氧化锡或二丁基一氯锡氢，所述的 无机锡试剂为二水合氯化亚锡等，优选廉价易得的二水合氯化亚锡。
[0009] 所述催化剂相对于9-脱氧-8a-8-氮杂红霉素 A的摩尔比为5%-50%，优选为20%。
[0010] 所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、四氢呋喃或正丙醛等，优选既作为反应物 料又兼作溶剂的正丙醛或廉价易得的甲醇。
[0011] 本发明的方法与Mendes的氢化法相比无需特种氢化设备，实现了安全生产；与江 志尧的直接丙基化法比产物纯度高，质量好；与朱安国和王建的氰基硼氢化钠或三乙酰氧 基硼氢化钠和吡啶硼烷等含硼还原剂还原胺化的方法比，后处理无需脱硼，减少了大量含 硼废水的排放。尤其是用聚甲基氢硅氧烷(PMHS)作为还原剂，聚甲基氢硅氧烷(PMHS)廉价， 对水、空气稳定，反应条件温和易控，氧化后副产物易分离，可作为有机硅工业的吸附剂。
【具体实施方式】
[0012] 下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于 此。
[0013] 本发明还原胺化制备加米霉素的方法，以9-脱氧-8a-8-氮杂红霉素 A和正丙醛为 原料，氢硅烷为还原剂，有机锡或无机锡试剂为催化剂，在溶剂中溶解，经加热回流，后处理 纯化，而得到加米霉素。反应式如下： ο
[0014] 实施例1:合成9-脱氧-8a_8-氮杂红霉素 A 500ml三口烧瓶中加入9(Z)-9-脱氧-9-肟红霉素 A(23.2克，0.031mol)以及吡啶 (180ml)，冷却至0-5°C，滴加对甲苯磺酰氯（15.0克，0.079 mol)的乙醚(50ml)溶液，30分钟 内滴完，0-5 °C下搅拌150分钟。加入二氯甲烷(400ml)以及水(500ml )，滴加