头孢唑啉酸三位中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种头孢唑啉类化合物中间体的制备方法，尤其涉及一种头孢唑啉酸三位中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]头孢唑啉酸，也称头孢唑啉，化学名称为(6R，7R) - 3 - [ (5 -甲基-1，3，4-噻二唑-2 -基)硫甲基]-8-氧代-7-[[2-(四唑-1-基)乙酰]氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，为第一代半合成头孢菌素，是目前国内外临床广泛应用的第一代注射用头孢菌素类抗菌药，适用于敏感菌所致的呼吸道、尿道、肺炎、胆囊炎、肝脓肿、腹膜炎、盆腔炎、心内膜炎、中耳炎、败血症及软组织感染等。
[0003]头孢唑啉的制备通常采用以7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸(简称7-ACA)为原料，通过取代7-ACA中3位(3-乙酰氧基甲基)的乙酰氧基部分引入2-甲基-1.3.4-噻二唑-5 -巯基(简称MMT)杂环，然后该化合物再在C7 -为侧链上进行氮酰化反应，7 - ACA分子中的C3-位次甲基上的乙酰氧基为丙烯酯，比较容易发生亲核取代反应而被置换。具体引入方法文献报道较多，大体有四种，包括弱碱催化法、三氟化硼催化法、浓硫酸催化法和三甲基硅碘催化法。其中，弱碱催化法一般以水为反应溶剂，有机碱或无机碱为催化剂，但由于碱在水溶液中对头孢母核中的β-内酰胺环具有一定的破坏作用，致使收率降低，收率一般在60?70%，且产品杂质含量高。三氯化硼催化法，由于三氟化硼在反应中可以对C-7位氨基起到保护作用，且增加了反应系统中的离子强度，有利于反应的进行，提高反应收率，可达到85?92%，为目前常采用的工艺过程，但因为三氟化硼遇湿气立即水解生成剧毒的氟化物烟雾，具有挥发性、腐蚀性和毒性，因此三氟化硼固体络合物在制备过程中存在污染大、能耗高、废液量大，并且在制备、运输和使用过程中安全风险较大。浓硫酸催化法，使用的催化剂包括浓硫酸、氯磷酸，收率较高，一般为75?80 %，但由于后处理麻烦，目前很少应用。三甲基碘硅烷催化法，反应时间较短，但收率较低，一般为45?50%，而且使用的三甲基碘硅烷价格较贵，不适合工业生产。
【发明内容】
[0004]为解决现有技术中存在的不足，本发明提供了一种优化的、以浓硫酸催化的头孢唑啉酸三位中间体的制备方法，以提高反应收率的同时，简化产品处理工艺。
[0005]为实现上述目的，本发明的头孢唑啉酸三位中间体的制备方法，包括以下步骤:
[0006]a、缩合反应:以噻二唑和7-ACA为反应原料，以碳酸二甲酯为溶剂，以浓硫酸为催化剂，在温度10?40°C下，搅拌进行缩合反应，得到缩合反应液，控制缩合反应液中7-ACA残留小于0.5 % ;所述催化剂的用量为噻二唑重量的6?7倍；
[0007]b、水解反应:向步骤a得到的缩合反应液中搅拌加入温度为O?5°C的水溶液，控制加入时间为15?20分钟，待水溶液加入后继续搅拌进行水解反应60?70分钟，得到水解反应液;所述水溶液由EDTA、焦亚硫酸钠溶于纯化水制得，所述EDTA与纯化水的重量配比为2.5?5: 1000，所述焦亚硫酸钠与纯化水的重量配比为2.5?5:1000，所述纯化水用量为噻二唑重量的40?45倍；
[0008]c、结晶:向步骤b得到的水解反应液中搅拌加入碳酸钠溶液，控制加入时间为30?120分钟，使水解反应液pH达到4.0 ± 0.05，然后缓慢降温至O?5 °C，继续搅拌30?60分钟，然后静置结晶60?120分钟，过滤得到滤饼，对滤饼洗涤、干燥，得到头孢唑啉酸三位中间体成品。
[0009]浓硫酸既可作为质子酸，电离出H+具有空的Is轨道，又可作为路易斯酸，硫原子具有空的3d轨道，可以接受电子对。在制备方法中，利用浓硫酸可接收电子对的特性，促进反应形成碳正离子，从而促使缩合反应的进行；同时，浓硫酸催化噻二唑和7-ACA在溶剂碳酸二甲酯中进行均相反应，具有高度选择性，能够极大降低反应能量损耗，利于缩合反应进行;此外，进一步利用浓硫酸的脱水性能再促进缩合反应向正向进行。经浓硫酸高效催化完成缩合反应后，为获得高收率、高纯度的三位中间体，后续水解反应中水溶液的选择、水溶液加入温度、加入时间的控制至关重要，选取含有EDTA和焦亚硫酸钠的水溶液用于水解第一步缩合反应产物，利用焦亚硫酸钠在酸性条件下具备的优异抗氧化性能，防止水解产物发生氧化反应;利用EDTA的螯合作用，和水解体系中的碱金属、稀土元素和过渡金属等杂质形成稳定的水溶性络合物，在后续洗涤过程去除;控制水溶液加入温度和时间，有效防止水解产生过多的杂质。水解反应与浓硫酸催化的缩合反应高效配合，既显著提高了反应收率和产品纯度，又简化了产品的后处理步骤，最后只需用碳酸钠溶液结晶，将晶体过滤、洗涤、干燥，便可获得高纯的头孢唑啉酸三位中间体。
[0010]作为对上述方法的限定，所述步骤a包括以下步骤:
[0011 ] al、取260重量份碳酸二甲酯，加入300重量份浓硫酸，快速搅拌下控制温度为10?20 °C，得到混合溶液；
[0012]a2、向步骤al的混合溶液中加入50重量份噻二唑、100重量份7 -ACA，控制温度为10?40°C，搅拌进行缩合反应30?360分钟，得到缩合反应液；
[0013]作为对上述方法的限定，步骤b所述碳酸钠溶液中碳酸钠的重量百分含量为20%。
[0014]用20%的碳酸钠溶液结晶水解产物，可获得较高的结晶收率，同时有效避免产品中杂质含量。
[0015]作为对上述方法的限定，步骤c中过滤操作采用离心过滤。
[0016]作为对上述方法的限定，步骤c中滤饼洗涤操作包括先用纯化水洗涤滤饼，再用丙酮洗涤滤饼。
[0017]通过纯化水洗涤滤饼可去除由EDTA螯合杂质形成的水溶性络合物，通过丙酮洗涤滤饼可去除产品中的有机杂质，经过两步洗涤，可显著提高产品的含量和纯度。
[0018]作为对上述方法的限定，步骤c中滤饼干燥操作采用沸腾床进行干燥。
[0019]作为对上述方法的限定，所述沸腾床的出风温度控制为50?60°C。
[0020]综上所述，采用本发明的制备方法，获得的头孢唑啉酸三位中间体，含量高、纯度高，可作为生产原料直接用于制备高质量头孢唑啉抗菌药物。本发明的制备方法，采用浓硫酸催化法，降低反应过程的危险性，保证反应安全、顺利地进行，并通过优化的水解反应操作，在显著提高反应收率和产品质量的同时，简化了产品的处理工艺，适用于大规模工业化生产。【具体实施方式】[0021 ] 实施例一
[0022]本实施例涉及一组头孢唑啉酸三位中间体的制备。
[0023]实施例1.1
[0024]本实施例涉及头孢唑啉酸三位中间体(TDA)的制备，该制备方法包括以下步骤:
[0025]a、缩合反应:向TDA缩合罐中抽入碳酸二甲酯260kg、投入浓硫酸300kg，快速搅拌下控制温度为10-20°C，加入噻二唑50kg、7-ACA100kg升温至10-40°C，进行缩合反应，通过高效液相色谱法(HPLC)检测反应液中7-ACA含量，当反应240分钟，检测反应液中7-ACA残留为0.1 %，达到小于0.5 %的检测指标时，停止反应，得到缩合反应液；
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