丙基硫5.4g加入120mL二氯甲烷中，搅拌溶解，向其中加入溴乙酰氨 基头孢烷酸15.3g和入三乙胺4.0g，50°C保温反应1.5h，将反应温度降至至0°C保温析晶lh， 形成结晶液。抽滤，丙酮洗涤2次，每次20ml，40°C真空干燥得头孢硫脒粗品5.4g。
[0038] (2)向反应器中加入注射用水50ml和头孢硫脒5. lg，搅拌溶解，加入0. lg药用炭， 搅拌脱色30min，将脱色液采用除菌过滤器进行过滤，用盐酸调节滤液pH值为5.5，向滤液中 加入异丙醇200ml，降温至0~5°C，搅拌1小时，析出结晶，用丙酮洗涤2次，每次50ml，以乙醇 为溶剂，重结晶得头孢硫脒4.6g。
[0039] 实施例3头孢硫脒的X射线粉末衍射图谱以2Θ衍射角表示在8.82°，11.39°， 16.94°，17.72°，18.79°，21.09°，21.64°，24.65°处显示特征衍射峰。
[0040] 实施例4:注射用头孢硫脒的制备
[0041] 按照实施例1的步骤制备头孢硫脒新晶型化合物，采用此原料制备注射用头孢硫 脒，规格〇.5g。
[0042]
[0043]
[0044] 制备过程：
[0045] (1)备料:根据原料药含量及水分折算后，按处方量称取头孢硫脒；
[0046] (2)分装:在充氮的保护下将其分装于洗净并干燥灭菌的西林瓶中，压塞；
[0047] (3)乳盖；
[0048]对比例1:头孢硫脒化合物的制备
[0049] 按照CN104530082A中所述的方法制备头孢硫脒化合物。
[0050] 制备过程：
[0051 ]将三乙醇胺100g加入到140g丙酮中搅拌溶解，接着加入去离子水30g，搅拌溶解， 保持溶液温度26°C，再逐步加入头孢硫脒粗品250g(纯度92.3%)进行反应，搅拌溶解后，继 续搅拌20min，将混合液滴到30g丙酮中，析出白色沉淀，过滤，用650ml丙酮洗涤二次，过滤， 减压干燥，减压干燥温度为32°C，减压干燥时间为4h，得到头孢硫脒三乙醇胺盐284g。
[0052] 将头孢硫脒三乙醇胺盐284g，加入到100g水和700g异丙醇的混合溶剂中，在搅拌 下用浓度4%的盐酸调节pH至4.6，加活性炭16.8g在26 °C温度脱色35min，过滤，将滤液加入 436.7g异丙醇中进行析晶，以0.8°C/分钟进行一次降温，同时以35rpm的搅拌速度进行搅 拌。降温至4°C后，以0.3°C/min进行二次降温至-3°C，同时以65rpm的搅拌速度进行搅拌，完 成二次降温后保持温度搅拌析晶1.5h，过滤，用700ml丙酮洗涤三次，抽干，减压干燥，减压 干燥温度为26 °C，减压干燥时间为5h，得到高纯度的头孢硫脒化合物195g。
[0053]对比例2:注射用头孢硫脒的制备
[0054]取对比例1制备头孢硫脒化合物，采用此原料制备注射用头孢硫脒，规格0.5g。
[0055] 抓士 -
[0056] _
[0057] 制备过程：
[0058] (1)备料:根据原料药含量及水分折算后，按处方量称取头孢硫脒；
[0059] (2)分装:在充氮的保护下将其分装于洗净并干燥灭菌的西林瓶中，压塞；
[0060] (3)乳盖；
[0061] 试验例1:
[0062] 本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备头孢硫脒化合物进行了纯度检测。纯 度检测结果见下表：
[0063]表2纯度检测结果
[0064]
[?υ??」 铦呆：不友明制爸的头他恤脒新晶型化甘物純度明显咼卞现有扠不制爸的头抱硫 脒化合物。
[0066] 试验例2:
[0067]本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备头孢硫脒的流动性进行了研究。休止 角检测方法为将颗粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半径为r的圆 盘形堆积体，测定堆积体的高度为H，根据公式tan0=H/r计算。休止角检测结果见下表： [0068]表3休止角检测结果 [0069]
L0070」结果：本发明制备的头孢硫眯新晶型化合物的流动性明显高于现有技术的头孢硫 脒化合物，在制剂的制备过程中，可以满足制备方式的需要。
[0071] 试验例3:
[0072] 本发明人对本发明实施例4和对比例2所制备注射用头孢硫脒进行了加速稳定性 考察试验。考察条件为温度40 °C ± 2 °C、相对湿度75 % ± 5 %。放置6个月，分别于0、1、2、3、6 月末取样。考察指标为性状、可见异物、酸度、含量及有关物质。加速试验考察结果见下表： [0073]表4加速试验考察结果
[0074]
[0075] 结果:实施例与对比例产品在上述试验条件下放置6个月，含量和有关物质及其他 各项指标均符合规定，质量较稳定。实施例含量和有关物质较对比例变化小。
[0076] 本发明的头孢硫脒新晶型化合物及其制剂经各项指标检验和加速试验考察表明 稳定性好，质量可靠。
【主权项】
1. 一种头孢硫脒新晶型化合物，其特征在于，以2Θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在 8.82° ±0.2°，11.39° ±0.2°，16.94° ±0.2°，17.72° ±0.2°，18.79° ±0.2°，21.09° ±0.2°， 21.64° ±0.2°，24.65° ±0.2°处显示特征衍射峰。2. 如权利要求1所述的一种头孢硫脒新晶型化合物，其特征在于，制备方法具体步骤 为： (ι)ν，ν'_二异丙基硫加入二氯甲烷中，搅拌溶解，向其中加入溴乙酰氨基头孢烷酸和 入三乙胺，保温反应，将反应温度降至至〇°C保温析晶，形成结晶液，抽滤，丙酮洗涤，真空干 燥得头孢硫脒粗品； (2)将头孢硫脒粗品溶于注射用水中，药用炭脱色，将脱色液采用除菌过滤器进行过 滤，用试剂1调节滤液pH值，向滤液中加入异丙醇，析出结晶，用丙酮洗涤，以乙醇为溶剂，重 结晶得精制头孢硫脒。3. 如权利要求2所述的一种制备头孢硫脒新晶型化合物的方法，其特征在于步骤（1)中 的N，N'_二异丙基硫与溴乙酰氨基头孢烷酸的重量比为1:1~1: 3。4. 如权利要求2所述的一种制备头孢硫脒新晶型化合物的方法，其特征在于步骤（1)中 的保温反应温度为30~50 °C。5. 如权利要求2所述的一种制备头孢硫脒新晶型化合物的方法，其特征在于步骤（1)中 的析晶温度为〇~10°c。6. 如权利要求2所述的一种制备头孢硫脒新晶型化合物的方法，其特征在于步骤(2)中 的试剂1为盐酸、甲酸、冰醋酸中的一种。7. 如权利要求2所述的一种制备头孢硫脒新晶型化合物的方法，其特征在于步骤(2)中 的用试剂1调pH为3~5。8. -种注射用头孢硫脒，其特征在于，其含有权利要求1所述的头孢硫脒新晶型化合物 或权利要求2~7任意一项所述的制备方法制得的头孢硫脒新晶型化合物。
【专利摘要】本发明公开了一种头孢硫脒新晶型化合物及其结晶制备方法，所述头孢硫脒新晶型化合物采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术制备而成。本新晶型化合物具有纯度高、杂质含量低、流动性好、稳定性好的特点。同时，本发明还公开了一种采用上述头孢硫脒制备的制剂—注射用头孢硫脒。
【IPC分类】C07D501/12, C07D501/04, A61P31/04, C07D501/28, A61K31/545
【公开号】CN105646534
【申请号】
【发明人】陶灵刚, 王静康, 尹秋响, 郝红勋
【申请人】海南灵康制药有限公司, 天津大学
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年2月18日