欢素2. 3g，收率82%，HPLC纯度98. 75%，mp: 264°C。
[0037] 实施例8
[0038] 在无水无氧、氮气保护的条件下，将化合物2(1. lg)、化合物3(3. 9g)与N，N-二甲 基甲酰胺（5. 0g)置于50ml的反应瓶中，加入4-吡咯烷基吡啶（130mg)，回流反应4h，冷却 后加水析出固体，抽滤，柱层析得金合欢素2. 2g，收率80%，HPLC纯度97. 4%，mp: 263°C。
[0039] 对比例1
[0040] 在无水无氧、氮气保护的条件下，将化合物2(1. lg)与化合物3(3. lg)置于50ml 的反应瓶中，加入硫酸铜（139mg)，在200°C的温度下回流反应1. 5h，冷却后析出少量固体， 抽滤，柱层析得金合欢素633mg，收率25. 6 %，HPLC纯度98. 3 %，mp: 267°C。
[0041] 对比例2
[0042] 在无水无氧、氮气保护的条件下，将化合物2(1. lg)与化合物3(3. lg)置于50ml 的反应瓶中，加入氯化铜（148mg)，在200°C的温度下回流反应1. 5h，薄层色谱法监测显示 无目标产品，后延长回流时间，薄层色谱法监测仍显示无目标产品，该条件未得到金合欢 素。
[0043] 对比例3
[0044] 在无水无氧、氮气保护的条件下，将化合物2(1. lg)与化合物3(3. lg)置于50ml 的反应瓶中，加入2, 6-二甲基吡啶（47mg)，在200°C的温度下反应3h，冷却后析出固体，抽 滤，柱层析得金合欢素〇· 3g，收率12 %，HPLC纯度98. 4 %，mp: 267°C。
[0045] 对比例4
[0046] 在无水无氧、氮气保护的条件下，将化合物2(1. lg)与化合物3(3. lg)置于50ml 的反应瓶中，加入2,6-二甲基吡啶（9411^)，在180°(：的温度下反应311，冷却后析出固体，抽 滤，柱层析得金合欢素〇· 2g，收率8 %，HPLC纯度97. 4 %，mp: 266°C。
[0047] 对比例5
[0048] 在无水无氧、氮气保护的条件下，将化合物2(1. lg)与化合物3(3. lg)置于50ml 的反应瓶中，加入吡啶（40mg)，在180°C的温度下反应3h冷却后析出固体，抽滤，柱层析得 金合欢素 〇· 17g，收率 7 %，HPLC 纯度 97. 0 %，mp: 264°C。
[0049] 对比例6
[0051] 在无水无氧、氮气保护的条件下，间苯二酚（0.5g)与对硝基苯甲酰乙酸乙酯 (1. 75g)置于50ml的反应瓶中，加入4-二甲氨基吡啶（40mg)，在200°C的温度下反应3h，冷 却至室温，加乙酸乙酯稀释后，饱和食盐水洗，浓缩柱层析得化合物40. 135g，收率10. 6%。
[0052] 对比例7
[0054] 在无水无氧、氮气保护的条件下，4-氯间苯二酚（0. 5g)与对硝基苯甲酰乙酸乙酯 (1. 3g)置于50ml的反应瓶中，加入4-二甲氨基吡啶（30mg)，在200°C的温度下反应3h，冷 却至室温，加乙酸乙酯稀释后，饱和食盐水洗，浓缩柱层析得化合物5105mg，收率9. 4%。
[0055] 实施例1~8和对比例1、3~5的金合欢素的质谱、核磁数据均如下：
[0056] ESI-MS(m/z) ：285. 08[M+H]+
[0057] ^-NMR (400MHz, DMS〇-d6) ： δ 12. 908 (s, 1H, OH-5), 10. 825 (s, 1H, OH-7), 7. 944 (d, 2 H, J = 8. 8Hz, H-2 '，6 '），7. 034 (d, 2H, J = 8. 8Hz, H-3 '，5 '），6. 776 (s, 1H, H-3)，6. 454 (d, 1H ，J = 1. 6Hz，H-8)，6. 185 (d，1H，J = 2. 0Hz，H-6)，3. 818 (s，3H，OMe-4'）·
[0058] 13C-匪R(100MHz，DMS0-d6) : δ 182. 15, 164. 62, 163. 62, 162. 65, 161. 90, 157. 73, 12 8. 60, 123. 21，114. 88, 104. 20, 103. 88, 99. 30, 94. 42, 55. 89。
【主权项】
1. 一种金合欢素的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在催化剂存在下，将化合物 2和化合物3进行成环反应，即得；所述的催化剂为4-二甲氨基化晚、4-化咯烷基化晚和立 正下基麟中的一种或多种；所述的反应的溫度为150°C~200°C ;2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述的成环反应中，所述的成环反应 在无溶剂存在的条件下进行。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述的成环反应中，所述的成环反应 在溶剂存在的条件下进行，所述的溶剂为沸点大于等于150°C的非质子溶剂。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述的成环反应中，所述的催化剂为 4-二甲氨基化晚。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述的成环反应中，所述的化合物3 与所述的化合物2的摩尔比为1. 0:1~3. 0:1 ; 和/或，在所述的成环反应中，所述的催化剂与所述的化合物2的摩尔比为0. 01:1~ 0. 5: Io6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在所述的成环反应中，所述的化合物3 与所述的化合物2的摩尔比为1. 6:1~2. 0:1 ; 和/或，在所述的成环反应中，所述的催化剂与所述的化合物2的摩尔比为0. 05:1~ 0. 2:1。7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述的成环反应中，所述的反应的溫 度为 180°C ~200°C。8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述的成环反应中，所述的反应W化 合物2不再反应时为反应终点。9. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述的成环反应中，所述的反应的时 间为0.化~IOh。10. 如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在所述的成环反应中，所述的反应的 时间为1.化~化。
【专利摘要】本发明公开了一种金合欢素的制备方法，其包括如下步骤：在催化剂存在下，将化合物2和化合物3进行成环反应，即得；所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶和三正丁基膦中的一种或多种；所述的反应的温度为150℃～200℃。本方法收率高、成本低、操作简单，适于工业化生产。
【IPC分类】C07D311/30
【公开号】CN105646425
【申请号】
【发明人】林峰, 江雯, 韩金娥, 陈建丽, 曹运华
【申请人】上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年11月14日