. 42(br d，J = 2Hz，1H)，4. 63(dd，J = 9. 8,3. 5Hz，1H)，2. 03-1. 87(m，1H)，1. 73(ddd， J = 14. 4,8. 4,3. 5Hz，1H)，1. 52(ddd，J = 14. 4,9. 8,5. 5Hz，1H)，1. 00(d，J = 6. 5Hz，3H)， 0· 98(d，J = 6. 5Hz，3H)。
[0106] c) 6-羟基-2-异丁基苯并咲喃的合成
[0107]
[0108] 反应条件同实施例lc)，得到标题化合物，为黄褐色油状物，纯度89 %，收率 57. 4%。
[0109] 4 NMR(400MHz，CD30D) δ 7. 21 (br d，J = 8. 4Hz，1H)，6. 793(br d，J = 2Hz，1H)， 6.66(dd，J = 8.3,2.2Hz，lH)，6.26(dd，J = 0.8，1.6Hz，lH)，2.54(d，J = 6.2Hz，2H)， 2. 08-1. 96 (m，1H)，0· 94 (d，J = 6. 7Hz，6H)。
[0110] 实施例6
[0111] a) 2-氯-1-(2,4-二羟基-6-甲基-苯基）_丙烷-1-酮的合成
[0112]
[0113] 反应条件同实施例la)，得到标题化合物，为黄色固体，纯度99. 3%，收率39. 6%。
[0114] 4 NMR(400MHz，CD30D) δ6· 19(br d，J = 2.0，Hz，lH)，6. 15(br d，J = 2.4Hz，lH)， 5. 35 (q，J = 7. 2Hz，1H)，2. 18 (s，3H)，1. 59 (d，J = 7. 2Hz，3H)。
[0115] b) 6-羟基-2,4-二甲基-苯并呋喃-3-酮的合成
[0116]
[0117] 反应条件同实施例lb)，得到标题化合物，为白色固体，纯度99%，收率61 %。
[0118] 4 NMR (400MHz，CD30D) δ 6. 31-6. 30 (m，lH)，6.23 (br d，J = 2·0Ηζ，1H)，4.59 (q，J =7. 1Hz，1H)，2. 45 (s，3H)，1. 42 (d，J = 7. 1Hz，3H)。
[0119] c) 6-羟基-2,4-二甲基-苯并呋喃的合成
[0120]
[0121] 反应条件同实施例lc)，得到标题化合物，为白色固体，纯度94. 7%，收率81 %。
[0122] 4 NMR (400MHz，CD30D) δ 6. 61 (br s，1H)，6. 49-6. 47 (m，1H)，6. 31-6. 28 (m，1H)， 2. 35(d，J = 1. 2Hz，3H)，2. 34(s，3H)。
[0123] 实施例7
[0124] a) 2-氯-1-(2,4-二羟基-3-甲基-苯基）_丙烷-1-酮的合成
[0125]
[0126] 反应条件同实施例la)，得到标题化合物，为淡黄色固体，纯度95. 8%，收率36%。 MS(m/z) =215. 1[Μ+Η]+〇
[0127] 4 NMR (400MHz，CD30D) δ 7· 65 (d，J = 8. 9Hz，1H)，6· 42 (d，J = 8. 9Hz，1H)，5· 49 (q， J = 6. 6Hz，1H)，2. 04(s，3H)，1. 66(d，J = 6. 6Hz，3H)。
[0128] b) 6-羟基-2，7-二甲基-苯并呋喃-3-酮的合成
[0129]
[0130] 反应条件同实施例lb)，得到标题化合物，为黄褐色固体，收率95. 2 %，纯度 49.0%。MS(m/z) = 179. 15[M+H]+。
[0131] 4 匪R(400MHz，CD30D) δ 7· 31 (d，J = 8. 0Hz，1H)，6· 57(d，J = 8. 0Hz，1H)， 4. 71-4. 62(m，1H)，2. 08(s，3H)，1. 44(d，J = 6. 8Hz，3H)。
[0132] c) 2, 7-二甲基-6-羟基苯并呋喃的合成
[0133]
[0134] 反应条件同实施例lc)，得到标题化合物，为黄色固体，纯度93. 1%，收率48. 8%。 MS(m/z) = 163. 15[M+H]+〇
[0135] 4 NMR(400MHz，CD30D) S7.01(d，J = 7.6Hz，lH)，6.64(d，J = 7.9Hz，lH)，6.23(s， 1H)，2· 36(s，3H)，2· 28(s，3H)。
【附图说明】
[0136] 图1是专利申请W02005/063739中记载的6-羟基-2-甲基苯并呋喃的合成方法， 其以3-甲氧基苯酚为起始原料，依次通过碘代、闭环、脱甲基三步反应合成了目标产物。
[0137] 图2是专利申请US2007/0265332所报道的改进的化合物6-羟基-2-甲基苯并呋 喃的合成方法，其以间苯二酚为起始原料，依次经过傅克反应、闭环、用三甲硅基保护酚羟 基、还原、脱保护基等五步反应得到目标产物。
[0138] 图3是本发明的合成6-羟基-2-甲基苯并呋喃类化合物的方法，其中&选自氢 或C16烷基；R 2选自C16烷基或苯基；X各自独立地选自氯或溴。
【主权项】
1. 合成6-?基-2-甲基苯并巧喃类化合物的方法，所述方法包括W下步骤： (a)使化合物1与a面代面酷基化试剂2进行傅克反应， 得到化合物3，在W上各式中，Ri选自氨或Cie烷基；R 2选自Cie烷基或苯基；X各自独立地选自氯或 漠； 化）W水为溶剂，使化合物3在无机碱存在下进行闭环反应，得到化合物4，其中Ri和R2如步骤（a)中所定义； (C) W水为溶剂，在强无机碱存在下，用棚氨化钢或棚氨化钟使化合物4进行还原反 应；反应结束后，调节抑值为3~5,得到目标化合物5，其中Ri和R2如步骤（a)中所定义。2. 根据权利要求1所述的方法，其中Ri是氨或甲基；且Rz是甲基、乙基、正丙基、异丙 基或苯基。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的a面代面酷基化试剂2是2-氯-丙 酷氯、2-漠-丙酷漠、2-氯-下酷氯、2-氯-2-苯基-乙酷氯或2-氯-4-甲基-戊酷氯。4. 根据权利要求1至3中任意一项所述的方法，其中步骤（a)中的傅克反应在催化剂 存在下在面代控溶剂中进行。5. 根据权利要求4所述的方法，其中所述的催化剂选自无水=氯化侣、无水氯化锋、无 水=氯化铁、=漠化侣、四氯化锡、四氯化铁、=氯化棚、=漠化棚和=氣化棚。6. 根据权利要求5所述的方法，其中所述的催化剂是无水=氯化侣。7. 根据权利要求4至6中任意一项所述的方法，其中所述的面代控溶剂选自二氯甲烧、 二氯乙烧和其混合物。8. 根据权利要求1至7中任意一项所述的方法，其中在步骤（a)中，化合物1与a面 代面酷基化试剂2的摩尔比=1: (1~1. 05)。9. 根据权利要求4至8中任意一项所述的方法，其中在步骤（a)中，化合物1与催化剂 的摩尔比=1: (1~1. 05)。10. 根据权利要求1-9中任意一项所述的方法，其中在步骤化）中，化合物3与无机碱 的摩尔比=1: (1~2. 2)。11. 根据权利要求1-10所述的方法，其中步骤化）中所述的无机碱是碱金属或碱±金 属的碳酸盐、碳酸氨盐或氨氧化物，优选碱金属或碱±金属的碳酸氨盐，更优选碱金属的碳 酸氨盐，例如碳酸氨钢。12. 根据权利要求1-11中任意一项所述的方法，其中步骤化）中的闭环反应在0°C~ l〇°C的溫度下进行。13. 根据权利要求1-12中任意一项所述的方法，其中在步骤化）中，闭环反应结束后， 将反应液的抑值调节至6~7,从而沉淀出化合物4。14. 根据权利要求1-13中任意一项所述的方法，其中在步骤（C)中，化合物4与强无机 碱的摩尔比=1: (1~1. 1)。15. 根据权利要求1-14中任意一项所述饿方法，其中步骤（C)中所述的强无机碱是碱 金属的碳酸盐或碱金属的氨氧化物，例如碳酸钢、碳酸钟、氨氧化钢、氨氧化钟。16. 根据权利要求1-15中任意一项所述的方法，其中在步骤（C)中，化合物4与棚氨化 钢或棚氨化钟的摩尔比=1: (2. 5~3)。17. 根据权利要求1-16中任意一项所述的方法，其中步骤（C)的还原反应是如下进行 的：将化合物4、氨氧化钢和水加入反应容器中，将混合物溫度降低至5°C~15°C，然后分批 加入棚氨化钢，加料完毕后，将反应体系升溫至15°C~25°C进行反应。
【专利摘要】本发明涉及6-羟基-2-甲基苯并呋喃类化合物的合成方法。本发明属于医药中间体领域，更具体而言，本发明涉及一种合成6-羟基-2-甲基苯并呋喃类化合物的方法。6-羟基-2-甲基苯并呋喃类化合物是一类重要的医药中间体，可用于制备多种抗癌药物。
【IPC分类】C07D307/79
【公开号】CN105646414
【申请号】
【发明人】葛崇峰, 刘先勤, 胡定宇, 李文姬, 刘波, 吴振平
【申请人】和记黄埔医药（苏州）有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年11月11日