后，加入乙腈；其中， LCZ696粗品、正丁醇和乙腈的重量比为1:3:200;
[0049] (2)将步骤1所得溶液放入到洁净结晶器中，降温至-20Γ，待少量晶体析出后，在_ l〇°C条件下搅拌析晶12h;
[0050] (3)过滤，将过滤得到的固体在35°C条件下减压干燥至恒重，得到纯化产品，收率 为 88.6%。
[0051 ] 实施例6
[0052] (1)取一定量LCZ696粗品加入二甲基亚砜，30°C搅拌至完全溶解后，分批加入醋酸 异丙酯;其中，LCZ696粗品、二甲基亚砜和醋酸异丙酯的重量比为1:3:200;
[0053] (2)将步骤1所得溶液放入到洁净结晶器中，降温至25°C，待少量晶体析出后，在20 °(：条件下搅拌析晶12h;
[0054] (3)过滤，将过滤得到的固体在35°C条件下减压干燥至恒重，得到纯化产品，收率 为 70.5%〇
[0055] 实施例7
[0056] (1)取一定量LCZ696粗品加入N，N-二甲基甲酰胺，60 °C搅拌至完全溶解后，加入乙 酸乙酯;其中，LCZ696粗品、N，N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯的重量比为1:10:300;
[0057] (2)将步骤1所得溶液放入到洁净结晶器中，降温至--30°C，待少量晶体析出后， 在-20 °C条件下揽摔析晶12h;
[0058] (3)过滤，将过滤得到的固体在35°C条件下减压干燥至恒重，得到纯化产品，收率 为 75.6%。
[0059] 实施例8
[0060] (1)取一定量LCZ696粗品加入N，N-二甲基乙酰胺，7°C搅拌至完全溶解后，加入乙 醚;其中，LCZ696粗品、N，N-二甲基甲酰胺和乙醚的重量比为1:10:300;
[0061] (2)将步骤1所得溶液放入到洁净结晶器中，降温至0°C，待少量晶体析出后，在22 °(：条件下搅拌析晶12h;
[0062] (3)过滤，将过滤得到的固体在35°C条件下减压干燥至恒重，得到纯化产品，收率 为 84.9%。
[0063] 实施例9
[0064] (1)取一定量LCZ696粗品加入水，25°C搅拌至完全溶解后，加入丙酮;其中，LCZ696 粗品、水和丙酮的重量比为1:1:200;
[0065] (2)将步骤1所得溶液放入到洁净结晶器中，加入晶种，待少量晶体析出后，25°C下 搅拌析晶12h;
[0066] (3)过滤，将过滤得到的固体在35°C条件下减压干燥至恒重，得到纯化产品，收率 为 79.6%〇
[0067] 实施例10
[0068] (1)取一定量LCZ696粗品加入四氢呋喃，45°C搅拌至完全溶解后，加入二氯甲烷； 其中，LCZ696粗品、四氢呋喃和二氯甲烷的重量比为1:10:300;
[0069] (2)将步骤1所得溶液放入到洁净结晶器中，降温至-10°C，待少量晶体析出后，在 18°C条件下搅拌析晶12h;
[0070] (3)离心，将过滤得到的固体在45 °C条件下鼓风干燥至恒重，得到纯化产品，收率 为 93.8%。
[0071] 检测例
[0072] 对于本发明提供的上述实施例1-10,所采用的LCZ696粗品的杂质含量为:脑啡肽 酶抑制剂水解杂质含量〇. 51 % ;总杂质含量0.89%。
[0073] 对本发明精制后得到的纯化产品分别进行杂质含量检测，检测结果见表1:
[0074]表1:杂质含量检测结果表
[0076]由上表可以看出，本发明提供的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素 Π 受体拮抗剂共晶 化合物的精制方法，可有效除去LCZ696粗品中的脑啡肽酶抑制剂水解杂质和其他杂质，提 高LCZ696产品的纯度，从而保证LCZ696质量的稳定性；另外，还具有产品收率高、操作简单 的优点。
[0077]以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应 视本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素 Π 受体拮抗剂共晶化合物的精制方法，其特征在 于，包括以下步骤： 步骤1，在-10 °C~80 °C条件下，将LCZ696粗品置于良溶剂中，搅拌至完全溶解；其中， LCZ696指脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素 Π 受体拮抗剂共晶化合物； 步骤2,向步骤1得到的溶液中加入不良溶剂，析晶，过滤，得到固体； 步骤3，将步骤2得到的固体干燥至恒重，得到LCZ696制品。2. 根据权利要求1所述的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素 Π 受体拮抗剂共晶化合物的精 制方法，其特征在于，所述良溶剂选自以下一种溶剂或任意几种溶剂的混合溶剂:低碳醇类 化合物、酰胺类化合物、二甲基亚砜、水和四氢呋喃； 所述不良溶剂选自以下一种溶剂或任意几种溶剂的混合溶剂:烷烃类化合物、苯类化 合物、醚类化合物、酯类化合物、酮类化合物和腈类化合物。3. 根据权利要求2所述的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素 Π 受体拮抗剂共晶化合物的精 制方法，其特征在于，所述低碳醇类化合物选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇;所述酰 胺类化合物选自N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺； 所述烷烃类化合物选自正庚烷、正己烷、环己烷和二氯甲烷;所述苯类化合物选自苯和 甲苯;所述醚类化合物选自甲基叔丁基醚、石油醚和乙醚;所述酯类化合物选自乙酸乙酯和 醋酸异丙酯;所述酮类化合物选自丙酮和丁酮;所述腈类化合物选自乙腈和丁腈。4. 根据权利要求1所述的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素 Π 受体拮抗剂共晶化合物的精 制方法，其特征在于，LCZ696粗品、良溶剂和不良溶剂的重量比为1:1~10:1~2000。5. 根据权利要求1所述的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素 Π 受体拮抗剂共晶化合物的精 制方法，其特征在于，在步骤2中，不良溶剂一次性加入或分批次加入。6. 根据权利要求1所述的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素 Π 受体拮抗剂共晶化合物的精 制方法，其特征在于，在步骤2中，析晶过程具体为： 采用搅拌析晶方法;或者，采用向溶液中加入晶种析晶的方法;或者，采用降温搅拌析 晶的方法； 待存在晶体析出后，继续搅拌至析晶完全。7. 根据权利要求6所述的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素 Π 受体拮抗剂共晶化合物的精 制方法，其特征在于，在步骤2中，当采用降温搅拌析晶的方法时，具体析晶过程为： 在-40~30 °C的条件下降温析晶；当晶体析出后，在-40~60 °C条件下继续搅拌0~72小 时至析晶完全。8. 根据权利要求1所述的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素 Π 受体拮抗剂共晶化合物的精 制方法，其特征在于，在步骤3中，干燥方式为减压干燥或鼓风干燥。9. 根据权利要求8所述的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素 Π 受体拮抗剂共晶化合物的精 制方法，其特征在于，当采用减压干燥方式时，减压干燥温度为〇~80°C ;当采用鼓风干燥方 式时，鼓风干燥温度为0~100 °C。
【专利摘要】本发明提供一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法，包括以下步骤：步骤1，在-10℃～80℃条件下，将LCZ696粗品置于良溶剂中，搅拌至完全溶解；其中，LCZ696指脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物；步骤2，向步骤1得到的溶液中加入不良溶剂，析晶，过滤，得到固体；步骤3，将步骤2得到的固体干燥至恒重，得到LCZ696制品。优点为：可有效除去LCZ696粗品中的脑啡肽酶抑制剂水解杂质和其他杂质，提高LCZ696产品的纯度，从而保证LCZ696质量的稳定性；另外，还具有产品收率高、操作简单的优点。
【IPC分类】C07C231/24, C07D257/04, C07C233/47
【公开号】CN105646384
【申请号】
【发明人】李克让, 罗林, 张卫锋
【申请人】北京沃邦医药科技有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年1月27日