是起始物料用量的5-100% (质量）。催化剂用量增大会加快反应 速率，但同时也会造成后处理困难，产品损失。优选用量为2-3倍起始物料质量的5%。
[0047] 通常瑞舒伐他汀甲酯粗品是以油状物的形式存在，但在纯度超过90%的情况下， 可以很容易从MTBE，二异丙醚或二乙醚等醚类溶剂中结晶出来，结晶溶剂优选二乙醚。
[0048] 结晶出的产物会包含一些游离酸，但由于该游离酸不属于杂质范畴，且很容易后 处理过程中除去，所以并不会对工艺造成影响。
[0049] 之后通过常规方式瑞舒伐他汀甲酯转化为瑞舒伐他汀钙。
[0050] 实施例
[0051] 内酯的合成
[0052] 将100g瑞舒伐他汀叔丁酯加入到含有13.5gNaOH，1L水和1L乙醇的氢氧化钠乙醇 溶液中，在20度下搅拌混合完全。用1N-HC1中和至pH 7-8，减压蒸馏乙醇和部分水，然后分 别用500ml及300ml的乙酸异丙酯萃取两次。蒸发溶剂，加入600毫升甲苯。共沸蒸馏酸进行 环化形成内酯。在真空下甲苯被蒸出，余下的甲苯用200毫升乙酸乙酯在真空条件下蒸出， 最后加入270克的乙酸乙酯。在沸腾的条件下缓慢加入270克己烷，冷却至0-5度保持30min。 分离干燥得到80克产物(收率为90% )，HPLC纯度97.5%。
[0053]酸性催化剂的再酯化1-6
[0054] 5克内酯、50毫升甲醇与催化剂搅拌混合。样品用5 % NaHC03溶液中和，采用HPLC进 行分析。HPLC用面积百分数表示。
[0056] 6·:不存在 5〇tuj〇t：* 85.1 1,88 6.1** 4.1
[0057] *在一定压力下
[0058] **达到动态平衡，其含量不会随着反应时间延长而减少
[0059]中性催化剂的再酯化7-11
[0060] 5克物质（内酯或丁酯）、50毫升甲醇与钛酸四异丙酯加热。样品在50度下真空蒸 发，加入2x50毫升的新的甲醇。用10毫升甲醇处理20毫升5%的NaHC03,使用少量的硅藻土 过滤后，送样检测分析。
[0062] *叔丁酯是以亚异丙基形式被保护
[0063] #16小时之后加入0.5克催化剂
[0064]有保护基团的再酯化反应12
[0065]通过4倍体积的实验5制备22.4克油状物，10克二甲氧基丙烷，30毫升甲苯和0.19 克甲磺酸在20度下搅拌8小时。加入20毫升水和5 %NaHC03调节至pH 7-8，用20毫升甲苯萃 取水层，合并油层用饱和浓盐水洗两次，用甲苯蒸发干燥。用50毫升异丙醇蒸发，用130毫升 异丙醇加热回流。冷却至0-5 °C1_2小时，分离结晶得到有保护基团的产物15.8克(65.3%)， 纯度达到96.7%。
[0066]脱保护反应，上一步得到的15克原料溶于270毫升的乙腈和23.5克1N-HC1，在20-25度下搅拌8小时。用固体NaHC0 3中和至pH 7-7.5，用饱和食盐水至分层。水相用100毫升的 乙酸乙酯萃取，合并油相，用硫酸钠干燥。真空干燥得到纯度为91.7%，12克（收率为87% ) 的油相，没有甲醚，但是含有4.5%未反应的内酯。
[0067]制备瑞舒伐他汀甲酯 [0068]第一步
[0069] (E)-({2-[4-(氟苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲磺基）氨基]嘧啶-5-基]乙烯基} (4尺，63)-2,2-二甲基[1，3]二氧-4-基）乙酸丁酯的合成
[0070] 600毫升的二甲基亚砜、104克（0.75摩尔）碳酸钾、170克（0.25摩尔）[4-(4-氟苯 基)-6_异丙基-2-[甲基（甲磺基)氨基]嘧啶-5-基-甲基]三苯基磷溴及65克(0.26mol)(4R-cis )-6-醛基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯搅拌混合，加热至70-75度两小时。 加入1L甲苯，然后冷却过滤除去大部分的无机杂质和氧化磷。用1L水洗涤有机相，然后真空 蒸馏至干，将750毫升甲醇加入到剩余物中，然后加热煮沸。在25-30度下结晶析出产物。再 进一步冷却至11度，分离得到108克产物(收率为75 % )。
[0071]第二步，再酯化合成(E)-({2-[4-(氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺基)氨基]嘧 啶-5-基]乙烯基}(41?，65)-2,2-二甲基[1，3]二氧-4-基）甲酯
[0072] 上一步得到的108克(0.1867摩尔）产物加入1L甲醇和5克钛酸四异丙酯，加热至回 流16小时，真空蒸馏除去甲醇。然后加入1L新鲜甲醇和5g钛酸四异丙酯，加热回流8小时后 蒸馏除去甲醇，加入1L新鲜甲醇和5g钛酸四异丙酯，加热回流8小时，如此便可得到转化率 超过98%。蒸出甲醇，加入300ml异丙醇继续蒸馏，残留物可直接从新鲜的异丙醇中结晶析 出，最终得到87g(理论收率87% )产物，HPLC纯度为98.9%。
[0073]第三步，脱保护合成瑞舒伐他汀甲酯
[0074] 上一步得到的86克（0.16摩尔）产物，1.8L乙腈及160克1N-HC1在20-25度搅拌8小 时，用固体NaHC03中和pH至7-7.5。用饱和食盐水将水与有机相分离。水相通过2 X 500毫升 乙酸乙酯萃取，合并油相用20%浓盐水反萃取。用硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到75.3克，纯度 为94.5%的油相。加入500毫升乙醚和瑞舒伐他汀甲酯晶种。在室温条件下搅拌48小时得到 结晶悬浮物，之后冷却至〇度，在搅拌条件下加入1克产物，然后用冷乙醚水洗过滤，得到产 率为62.7克(理论收率79% )结晶产物，纯度为96%。
[0075]由瑞舒伐他汀甲酯制备瑞舒伐他汀钙 [0076] A)游离酸不纯化
[0077] 上一步得到的62克(0.125摩尔）结晶产物加入860毫升乙醇、140毫升lN-NaOH在25 度搅拌1小时。在35-40度下真空蒸馏移除乙醇，通过1升甲基叔丁基醚萃取2次。水层用适量 的硅藻土和活性炭过滤，用少量水将乙酸钙溶解，加入至滤液中，在25度搅拌2小时，水洗过 滤，干燥得到52.9克(理论收率为84.5 % )瑞舒伐他汀钙。
[0078] 若使用油相甲酯直接水解，则理论产率从6，5%增加到91 %。
[0079] 游离酸纯化
[0080] 75克油状甲酯于900毫升乙腈，140毫升lN-NaOH在25度下搅拌1小时。加入60克 NaCl然后在-5度再搅拌1小时。再加入35克NaCl，用1N-HC1酸化至pH 3.6，在-5度下搅拌10 分钟然后分层。底部出料，上层用硅藻土和活性炭过滤，得到的乙腈溶液在-5度下加入18毫 升40%的甲胺水溶液。然后缓慢的加热至35度，保温1.5小时。再冷却至-5度保温半小时，结 晶过滤，用2x 100毫升的乙腈洗涤，然后真空干燥。得到结晶甲胺盐，HPLC纯度99.1%。
[0081 ]将盐溶解在3L水，在20度下加入510毫升8 %的NaOH。在30度下搅拌1小时，在真空、 40度下，4/5的水被蒸出，继续蒸馏直至甲胺完全除去。加入新鲜的蒸馏水(体积与蒸出水的 体积相同），继续蒸馏直至完全除去甲胺。向蒸馏后的剩余物中加入与蒸出水体积相同的蒸 馏水进行稀释，然后在20°C下加入配制好的氯化钙溶液（由110g CaC12.2H20与500ml水制 备而成），并搅拌1小时。用2L水过滤洗涤，然后在真空下干燥得到58.4克(理论收率为81%) 的瑞舒伐他汀钙，HPLC纯度99.3%。
[0082]上面结合具体实例对本发明的实施方式作了详细的说明，但是本发明不限于上述 实施方式，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗 旨的前提下做出各种变化。
【主权项】
1. 一种瑞舒伐他汀的制备方法，其特征在于，所述方法包括使(E)-7-[4-(4-(氟苯基)-6_异丙基-2-[甲基（甲磺基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5_二羟基-6-庚烯酸丁酯在甲苯 中共沸环化制备内酯，然后在过量甲醇存在下，在催化剂存在下再酯化生成(E)-7-[4-(4-(氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S) -3，5-二羟基-6-庚烯酸甲 酯。2. 如权利要求1所述的瑞舒伐他汀的制备方法，其特征在于，所述催化剂是选自由酸性 催化剂和中性钛酸酯组成的组。3. 如权利要求2所述的瑞舒伐他汀的制备方法，其特征在于，所述酸性催化剂是选自由 有机磺酸、三氟乙酸或盐酸组成的组。4. 如权利要求3所述的瑞舒伐他汀的制备方法，其特征在于，所述有机磺酸是选自由甲 苯磺酸、甲磺酸或磺酸聚合物组成的组。5. 如权利要求4所述的瑞舒伐他汀的制备方法，其特征在于，所述催化剂选用的是甲磺 酸。6. 如权利要求2所述的瑞舒伐他汀的制备方法，其特征在于，所述中性钛酸酯催化剂是 钛酸四异丙酯催化剂。
【专利摘要】本发明公开一种瑞舒伐他汀的制备方法，所述方法是通过瑞舒伐他汀丁酯转化成内酯，然后在催化剂存在下再酯化制备瑞舒伐他汀甲酯的方法。本发明的方法成本较低，而产率较高，从而为瑞舒伐他汀甲酯的合成提供了一条新的有价值的路径。
【IPC分类】C07D239/42
【公开号】CN105646369
【申请号】
【发明人】王邦凤, 龚道新, 石建祥
【申请人】安徽美诺华药物化学有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2015年12月30日