lOOmmo 1)和甲 基亚磺酸（2.8g，35mmol)加入到装有25ml甲醇的反应釜中进行搅拌反应，所述搅拌反应的 温度为60°C，反应结束后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，干燥得3-环丙基甲 氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯。
[0035] 2)将步骤1)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯、4-氨基-3,5_二氯 P比啶（19.6g，120mmol)在碳酸钾（19.3g，140mmol)、氯化亚金（15. lg，65mmol)加入到另一反 应釜中进行胺解反应，胺解反应的溶剂为90ml 1，4_二氧六环，胺解反应的温度为90°C，反 应结束过滤，滤液浓缩，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚中重结晶，得罗氟司特35. lg，收 率 87.1%，纯度99.84%。
[0036] 实施例4
[0037] -种罗氟司特的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
[0038] 1)在氮气保护下，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(25.8g，lOOmmo 1)和甲 基亚磺酸（5.2g，65mmol)加入到装有30ml甲醇的反应釜中进行搅拌反应，所述搅拌反应的 温度为55°C，反应结束后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，干燥得3-环丙基甲 氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯。
[0039] 2)将步骤1)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯、4-氨基-3,5-二氯 P比啶（16.3g，lOOmmol)在碳酸钾（13.8g，lOOmmol)、氯化亚金（16.38,7〇1111]1〇1)加入到另一反 应釜中进行胺解反应，胺解反应的溶剂为60ml 1，4_二氧六环，胺解反应的温度为90°C，反 应结束过滤，滤液浓缩，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚中重结晶，得罗氟司特34.9g，收 率 84.3%，纯度99.20%。
[0040] 实施例5
[0041 ] -种罗氟司特的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
[0042] 1)将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（25.8g，100mmol)和甲基亚磺酸（2g， 25mmol)加入到装有20ml甲醇的反应釜中进行搅拌反应，所述搅拌反应的温度为50°C，反应 结束后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，干燥得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧 基苯甲酸甲酯。
[0043] 2)将步骤1)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯、4-氨基-3,5-二氯 P比啶（17.9g，1 lOmmol)在碳酸钾(20.7g，150mmol)、氯化亚金（18.6g，80mmol)加入到另一反 应釜中进行胺解反应，胺解反应的溶剂为80ml 1，4_二氧六环，胺解反应的温度为85°C，反 应结束过滤，滤液浓缩，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚中重结晶，得罗氟司特33.4g，收 率 82.8%，纯度99.46%。
[0044] 对比例1
[0045]根据CN103012256B实施例1的方法制备罗氟司特，具体地：
[0046] (1)将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸5g、8ml甲苯、0.5mlDMF加入反应瓶 中，搅拌溶解，再加入S0C12 1.8ml，升温至80°C搅拌反应lh。停止搅拌和加热，稍冷却后减 压蒸出残余S0C12和甲苯，用25ml干燥DMF溶解后备用。
[0047] (2)再将4-氨基-3，5_二氯必定4.7g和50ml干燥DMF加入反应瓶，搅拌溶解。冰水浴 下分批加入1.5gNaNH2,加完用5ml DMF冲洗反应瓶，搅拌反应40min。将第一步制得的化合 物的DMF溶液滴加到反应瓶中，加完室温搅拌反应5h。
[0048] (3)用HC1 (2M)将反应液调到pH为2，溶液澄清。减压蒸出DMF，加入30mlH20和50mL 乙酸乙酯，静置分层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，依次用饱和NaHC03洗涤，纯 化水洗涤，饱和NaCl洗涤，无水MgS〇4干燥lh。蒸除MgS〇4，减压浓缩，得固体，用35ml异丙醇搅 拌，减压抽滤，用异丙醇洗涤，抽干得罗氟司特粗品。将所得粗品60°C溶于33ml丙酮，再加入 32ml异丙醇，放置自然冷却到室温，再于-10~-15 °C下冷冻16h，析出晶体。减压抽滤，固体 用异丙醇洗涤，置于50°C鼓风烘箱干燥6h，得精制罗氟司特28.3g，收率70.2%，纯度 99.27% 〇
[0049] 对比例2
[0050] 如实施例1中罗氟司特的制备方法，所不同的是，步骤1)中使用同等摩尔量的甲基 磺酸替代甲基亚磺酸，得到罗氟司特30.8g，收率76.4 %，纯度96.89 %。
[0051 ] 对比例3
[0052]如实施例1中罗氟司特的制备方法，所不同的是，步骤1)中不使用甲基亚磺酸，得 到罗氟司特19.6g，收率48.7%，纯度86.25%。
[0053] 对比例4
[0054]如实施例1中罗氟司特的制备方法，所不同的是，步骤1)中不使用氯化亚金，得到 罗氟司特24.4g，收率60.6%，纯度97.67%。
[0055] 对比例5
[0056] 如实施例1中罗氟司特的制备方法，所不同的是，步骤1)中使用同等摩尔量的氯化 金替代氯化亚金，得到罗氟司特26g，收率64.5%，纯度84.75%。
[0057] 以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这 些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0058]另外需要说明的是，在上述【具体实施方式】中所描述的各个具体技术特征，在不矛 盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组 合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
【主权项】
1. 一种罗氟司特的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤： 1) 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸在甲基亚磺酸的催化下在甲醇中搅拌反应， 所述搅拌反应的温度为50-60°C，反应结束后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩，水 洗，干燥得3_环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯； 2) 将步骤1)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯与4-氨基_3,5_二氯吡 啶在碳酸钾以及氯化亚金的存在下进行胺解反应，胺解反应的溶剂为1，4_二氧六环，胺解 反应的温度为85-90°C，反应结束过滤，滤液浓缩，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚中重结 晶，得罗氟司特。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，3-环丙基甲氧基-4-二氟 甲氧基苯甲酸与甲基亚磺酸的摩尔比为1:0.25-0.65,每100g3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧 基苯甲酸使用甲醇的量为80-120ml。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲 酸与甲基亚磺酸的摩尔比为1:0.35-0.5。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，4-氨基_3,5_二氯吡啶、 碳酸钾、氯化亚金用量与步骤1)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩尔比为1-1.2: 0.8-1.5:0.5-0.8：1〇5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)在保护气体存在下进行， 所述保护气体为氦气、氩气和氮气中的一种或多种。
【专利摘要】本发明公开了一种罗氟司特的制备方法，该制备方法包括以下步骤：1)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸在甲基亚磺酸的催化下在甲醇中搅拌反应，所述搅拌反应的温度为50-60℃，反应结束后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，干燥得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯；2)将步骤1)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯与4-氨基-3，5-二氯吡啶在碳酸钾以及氯化亚金的存在下进行胺解反应，胺解反应的溶剂为1，4-二氧六环，胺解反应的温度为85-90℃，反应结束过滤，滤液浓缩，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚中重结晶，得罗氟司特。本发明提供的方法条件温和，反应效率高并且收率明显提高。
【IPC分类】C07D213/75
【公开号】CN105646338
【申请号】
【发明人】何宝红
【申请人】陈红
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年3月10日