一种4，4`-二甲氧基-2，2`-联吡啶的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种4, 4' -二甲氧基-2, 2' -联吡啶的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶是一种重要的医药中间体。其0厶3勵17217-57-1， 化学结构式如下：
[0003]
[0004] 目前有合成路线报道如下：
[0006] Dong Zhang, Eric J. Dufek 等人（The Journal of Organic Chemistry，71 (1)， 315-319,2006)，报道的是以4, 4' -二硝基-N，Ν' -二氧化-2, 2' -联吡啶（A)为底物反应 制备得到4,4' -二甲氧基-N，N' -二氧化_2,2' -联吡啶（B)，再制备得到4,4' -二甲氧 基_2,2' -联吡啶（C):
[0007] 文献具体工艺是以A作为底物，与40.0V/V甲醇、3.7eq甲醇钠，在30_35°C下，反 应5. 0h，反应结束后，用浓硫酸中和，抽滤，滤液浓缩，加 CHC13热萃，浓缩，再加石油醚，以达 到产品与杂质分离的目的，得到B，其收率为67. 0%。再以B为底物与66. 5w/w氯仿、17. 8eq 三氯化磷回流反应，反应结束后，加入225. 0w/w冰水，用83. 0w/w氯仿萃取、水层以30% NaOH调节pH = 10,二氯甲烷萃取，浓缩，乙醇重结晶，其收率60%。
[0008] 以上所述的4, 4' -二甲氧基-N，Ν' -二氧化-2, 2' -联吡啶制备方法存在如下缺 占.
[0009] (1)此工艺甲醇及氯仿用量太大，增加成本、设备利用率太低。
[0010] (2)此工艺三氯化磷用量太大，腐蚀性强，在后处理时会产生大量的废酸与废气， 污染环境，不适合于放量生产。
[0011] (3)此工艺后处理操作繁琐，每步产物都需纯化，不仅增加成本并且收率低，因此 在工业生产中，不能达到最优化。
【发明内容】
[0012] 鉴于上述情况，本发明的目的在于提供成本消耗低，操作简便，收率高，纯度高，危 害小，污染小的便于工业生产的一种4, 4' -二甲氧基-2, 2' -联吡啶的制备方法。
[0013] 为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案为：以4, 4' -二硝基-N，Ν' -二氧 化-2, 2' -联吡啶为原料，经甲氧基化反应得到4, 4' -二甲氧基-Ν，Ν' -二氧化-2, 2' -联 吡啶，经还原得到4, 4' -二甲氧基-2, 2' -联吡啶。
[0014] -种4, 4' -二甲氧基-2, 2' -联吡啶的制备方法，步骤如下：
[0015] (1)4, 4' -二甲氧基-Ν，Ν' -二氧化_2,2' -联吡啶的合成：将金属钠或甲醇钠 加到甲醇中，加入4,4' -二硝基-Ν，Ν' -二氧化_2,2' -联吡啶，取代得到4,4' -二甲氧 基-Ν，Ν' -二氧化-2, 2' -联吡啶；
[0016] (2) 4, 4' -二甲氧基-2, 2' -联吡啶的合成：将4, 4' -二甲氧基-Ν，Ν' -二 氧化-2, 2' -联吡啶溶于稀硫酸或醋酸中，加入锌粉或铁粉，还原得到4, 4' -二甲氧 基_2, 2' -联Ρ比啶。
[0017] 此外，本发明还提供如下附属技术方案：
[0018] 其中，步骤（1)中，金属钠或甲醇钠与4, 4' -二硝基-Ν，Ν' -二氧化-2, 2' -联吡 啶的投料摩尔比为2 :1-5 :1。
[0019] 其中，步骤（2)中，硫酸或醋酸与4, 4' -二硝基-Ν，Ν' -二氧化-2, 2' -联吡啶质 量体积比为2 :1-10 :1。
[0020] 其中，步骤（2)中，4, 4' -二硝基-N，Ν' -二氧化-2, 2' -联吡啶与锌粉或铁粉的 投料摩尔比为1 :2-1 :6。
[0021] 其中，步骤（1)中，于反应瓶中加入甲醇，加入金属钠或甲醇钠时控温小于40°C ; 待金属钠完全溶解后且内温小于30°C，加入4, 4' -二硝基-N，Ν' -二氧化-2, 2' -联吡啶， 反应温度为30-35°C ;HPLC中控，原料小于0. 05%，停止反应，降温至0°C，滴加浓硫酸调节 pH= 7,控制内温小于5°C;对析出固体抽滤，滤液浓缩，得到4,4' -二甲氧基-N，N' -二氧 化-2, 2' -联P比啶。
[0022] 其中，步骤（2)中，于反应瓶中加入硫酸或醋酸，室温下加入步骤（1)所得的 4, 4' -二甲氧基-N，Ν' -二氧化-2, 2' -联吡啶，内温升到60-70°C，加入锌粉或铁粉，控温 70-80°C反应，TLC中控原料消失，停止反应，冷却，抽滤，滤饼加冰水搅拌，滴加40% NaOH， 调节pH= 10-11，萃取，干燥，浓缩得到4,4' -二甲氧基_2,2' -联吡啶。
[0023] 采用本发明的技术方案所达到的有益效果：
[0024] 第一步得到中间产物4, 4' -二甲氧基-N，Ν' -二氧化-2, 2' -联吡啶，此方法，降 低了甲醇用量，甲醇由最初的40.0 v/w降到5. Ov/w，并简化了操作方法，滤液直接浓缩干即 可，省掉了其他后处理操作；收率很高，达到1〇〇%，并且不用纯化直接用于下一步反应。
[0025] 第二步再经还原得到产物4,4' -二甲氧基_2,2' -联吡啶。此方法，避免了文献 中报道的氯仿、三氯化磷方法，而采用酸与铁粉或锌粉反应，后处理时避免产生大量的废酸 与废气，并简化了操作方法，同时此方法产品收率高，达到67%以上，避免难除杂质的生成， 无需纯化，纯度就达99%以上，降低生产成本，便于工业生产。
【具体实施方式】
[0026] 以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的说明：
[0027] (1)4, 4' -二甲氧基-N，Ν' -二氧化-2, 2' -联吡啶的合成 [0028] 实施例1
[0029] 向四口烧瓶中加入甲醇（904. OmL)，室温搅拌下，分批加入金属钠（29. 9g， 1. 3mol)，控制内温不超过40 C，加完，待金属纳完全洛解后且内温小于30 C，再加入 4, 4' -二硝基-N，Ν' -二氧化-2, 2' -联吡啶（180. 7g，0. 65mol)，无放热，不溶解，升温到 内温30-35Γ反应，随着反应进行，固体逐渐溶解变黄色澄清液。反应HPLC中控，原料小于 0. 05%，停止反应，降温至0°C，滴加浓硫酸调节pH = 7,控制内温小于5°C，有固体析出， 抽滤，滤液浓缩，得到棕黄色固体4,4' -二甲氧基-N，N' -二氧化_2,2' -联吡啶，纯度： 97. 9%。该粗品不纯化，直接用于下一步反应。
[0030] 实施例2
[0031] 向四口烧瓶中加入甲醇（904. OmL)，室温搅拌下，分批加入金属钠（74. 75g， 3. 25mol)，控制内温不超过40 C，加完，待金属纳完全洛解后且内温小于30 C，再加入 4, 4' -二硝基-N，Ν' -二氧化-2, 2' -联吡啶（180. 7g，0. 65mol)，无放热，不溶解，升温到 内温30-35Γ反应，随着反应进行，固体逐渐溶解变黄色澄清液。反应HPLC中控，原料小于 0. 05%，停止反应，降温至0°C，滴加浓硫酸调节pH = 7,控制内温小于5°C，有固体析出， 抽滤，滤液浓缩，得到棕黄色固体4,4' -二甲氧基-N，N' -二氧化_2,2' -联吡啶，纯度： 97. 9%。该粗品不纯化，直接用于下一步反应。
[0032] 实施例3
[0033] 向四口烧瓶中加入甲醇（904. OmL)，室温搅拌下，分批加入金属钠（55. 32g， 2. 41mol)，控制内温不超过40 C，加完，待金属纳完全洛解后且内温小于30 C，再加入 4, 4' -二硝基-N，Ν' -二氧化-2, 2' -联吡啶（180. 7g，0. 65mol)，无放热，不溶解，升温到 内温30-35Γ反应，随着反应进行，固体逐渐溶解变黄色澄清液。反应HPLC中控，原料小于 0. 05%，停止反应，降温至0°C，滴加浓硫酸调节pH = 7,控制内温小于5°C，有固体析出， 抽滤，滤液浓缩，得到棕黄色固体4,4' -二甲氧基-N，N' -二氧化_2,2' -联吡啶，纯度： 97. 7%。该粗品不纯化，直接用于下一步反应。
[0034] (2)4, 4' -二甲氧基-2, 2' -联吡啶的合成
[0035] 实施例4
[0036] 向四口烧瓶中加入H2S04(1580.0 mL，3mol/L)，室温下加入4, 4' -二甲氧 基-N，Ν' -二氧化-2, 2' -联吡啶（158. 0g，0. 63mol)，内温升到60-70°C，开始分批加入锌 粉（247g，3. 8mol)，锌粉加毕后，内温维持在70-80°C保温反应，TLC中控原料消失，停止反 应，冷却，抽滤，滤饼加冰水搅拌，滴加 40 % NaOH，调节pH值至10-11，萃取，干燥，浓缩得到 淡黄色固体 4, 4' -二甲氧基-2, 2' -联吡啶 92. 79g，HPLC :99· 5%，测 mp :168. 2-170. 0°C。
[0037] 实施例5
[0038] 向四口烧瓶中加入H2S04(1580.0 mL，3mol/L)，室温下加入4, 4' -二甲氧 基-N，Ν' -二氧化-2, 2'-联吡啶（158. 0g，0. 63mol)，内温升到60-70°C，开始分批加入铁粉 (212. 8g，3. 8mol)，铁粉加毕后，内温维持在70-80°C保温反应，TLC中控原料消失，停止反 应，冷却，抽滤，滤饼加冰水搅拌，滴加40 % NaOH，调节pH值至10-11，萃取，干燥，浓缩得到 淡黄色固体4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶90.178，册^：:99.3%，测111? :168.0-170.1°(：。
[0039] 实施例6
[0040] 向四口烧瓶中加入醋酸（1580.0 mL)，室温下加入4,4'-二甲氧基-N, Ν' -二氧 化-2,2' -联吡啶（158. 0g，0. 63mol)，内温升到20-30°C，开始分批加入铁粉（212. 8g， 3. 8mol)，