一种2,4,6-三取代吡啶及稠环吡啶-2酮类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种合成2,4,6_三取代吡啶及稠环吡啶-2酮类化合物的新方法，属于 有机化学合成方法学领域。 (二)
【背景技术】
[0002] 吡啶及吡啶-2-酮骨架广泛存在于具有多种生物活性的天然产物和合成药物中。 因此，吡啶及吡啶-2酮类化合物的合成引起了广大化学工作者的兴趣。但是，目前文献报道 的合成方法都存在一定的局限性。例如，Andrew D.Smith小组以苯硫代乙酸为原料，异噻挫 为催化剂合成了 2，4，6-三取代吡啶（Angew · Chem· Int · Ed · 2013，52，11642-11646)，但异噻 唑催化剂价格昂贵;池永贵小组以2-氯乙酸酯为原料，以4-二甲氨基吡啶为催化剂合成了 相似的2，4，6-三取代吡啶（Org. Chem. Front. 2014，1，148-150 )，但原料没有商品化，无法购 买。因此，开发简便、通用、原料和催化剂廉价易得的合成方法就显得十分重要。
(三)
【发明内容】
[0003] 本发明提供一种合成2,4,6_三取代吡啶和稠环吡啶-2-酮类化合物的新方法。以 溴乙酸为原料，以廉价易得的4-二甲氨基吡啶为催化剂、N，N~羰基二咪唑为缩合剂，分别 与N-对甲苯磺酰基-1-氮杂双烯及3-取代乙烯基苯并磺酰胺反应，以中等至优秀的收率分 别得到2,4,6_三取代吡啶和稠环吡啶-2-酮类化合物。此合成方法原料和催化剂简单易得、 操作简便、反应条件温和、后处理方便、收率较高。
[0004] 本发明采用的技术方案如下：
[0005] -种合成如式I及如式II所示的吡啶及吡啶-2-酮类化合物的合成方法。本方法以 溴乙酸和如式III所示的N-对甲苯磺酰基-1-氮杂双烯或如式IV所示的3-取代乙烯基苯并 磺酰胺为原料，在N，M-羰基二咪唑(CDI)、二异丙基乙胺(DIPEA)和4-二甲氨基吡啶(DMAP) 存在下，以1，2_二氯乙烷为溶剂，75°C条件下分别反应3-12h，将反应液冷却浓缩，经柱层析 分离纯化，收集检测到的所有产物的洗脱液部分，旋蒸除溶剂后得到如式I和式II所示的吡 啶及吡啶-2-酮类化合物。溴乙酸、N，M-羰基二咪唑、二异丙基乙胺、式III或式IV和4-二甲 氨基吡啶用量的摩尔比为1.2:1.2 :5:1:1.2。式I、式II、式III或式IV中，R\R2和R3选自烷 基、苯基、取代苯基和杂芳环基。上述烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，取 代苯基中的取代基包括卤素、烷氧基、被一个或多个卤素取代的烷基、吸电子基。
[0006] 本发明反应式如下：
本发明中的化合物I和II都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基 的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
[0007] 具体的，将如式III所示的N-对甲苯磺酰基-1-氮杂双烯0.3mmol或式IV所示的3-取代乙烯基苯并磺酰胺0.3mmol、溴乙酸0.36mmol、N，N。羰基二咪唑0.36mmol、4_二甲氨基 吡啶0.36mmol、二异丙基乙胺1.5mmol和3mL 1，2-二氯乙烷置于25mL单口圆底烧瓶中，75°C 条件下反应3-12h，将反应液冷却至室温，浓缩后经柱层析纯化，分离得到如式I所示的2,4， 6_三取代吡啶类化合物和式II所示的稠环吡啶-2-酮类化合物，化合物结构经核磁共振谱 和高分辨质谱确证。 (四）【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而 更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人 员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进 行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
[0009] 实施例1:4，6_二苯基吡啶-2-基-4-甲基苯磺酸酯（1-1)
[0010]在25mL圆底烧瓶瓶中加入III-1 N-(l，3-二苯基烯丙基）-4-甲基苯磺酰胺 (108mg，0 · 3mmol)、溴乙酸（50uL，0 · 36mmol)、4_二甲氨基P比啶（44mg，0 · 36mmol) nN，?/ -幾基 二咪唑（58mg，0.36mmol)和二异丙基乙胺（208uL，1.5mmol)。搅拌均勾后升温至75°C反应 12h。将反应液冷却浓缩，经以石油醚：乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶剂作为洗脱剂柱层 析洗脱，分离得到白色粉末状固体1-1 98mg，收率82 % JP: 121-123°c。
[0011] 4 NMR(300MHz，CDCl3)S7.98(d，J = 8.2Hz，2H)，7.83(s，lH)，7.79-7.71(m，2H)， 7.65(d，J = 6.0Hz，2H)，7.50(d，J = 6.5Hz，3H)，7.44-7.34(m，5H)，7.25(s，lH)，2.48(s， 3H)〇
[0012] 实施例2:4-(4-三氟甲基苯基)-6-苯基吡啶-2-基-4-甲基苯磺酸酯（1-2)
[0013] 以III-2 N-[l-苯基-(3-(4-三氟甲基苯基））]烯丙基-4-甲基苯磺酰胺（129mg， 0.3mmol)为原料，操作方法同1-1，得白色粉末状固体1-2 129mg，收率92%<^:163-165°(：。
[0014] 4 NMR(300MHz，CDCl3)S7.98(d，J = 8.3Hz，2H)，7.82(d，J = 0.7Hz，lH)，7.75(d，J = 6.7Hz，6H)，7.41(dd，J = 7.4,3.8Hz，4H)，7.36(s，lH)，7.24(t，J = 2.4Hz，lH)，2.48(s， 3H)。13。匪R(125MHz，CDC13)S157.76，156.97，152.25，145.13，140.91，137.21，134.41， 129.80，129.60，128.80，128.65，127.58，126.97，126.15,116.96,111.78，21.63.HRMS (ESI)m/z：470.0959[M+H] +〇
[0015] 实施例3:4-[4-溴苯基]-6-苯基吡啶-2-基-4-甲基苯磺酸酯（1-3)
[0016] 以ΠΙ-3 n-U-苯基-(3-(4-溴苯基））]烯丙基-4-甲基苯磺酰胺（ 132mg，〇.3mmol) 为原料，操作方法同1-1，得白色粉末状固体1-3 131mg，收率92%。1^:157-159°(：。
[0017] 4 NMR(300MHz，CDC13)S7.98(s，1H)，7.95(s，1H)，7.77(s，1H)，7.75-7·70(ι?，2H)， 7.63(d，J = 8.4Hz，2H)，7.50(d，J = 8.4Hz，2H)，7.43-7.34(m，5H)，7.19(s，lH)，2.47(s， 3H)〇
[0018] 实施例4:4-(4-甲氧基苯基)-6-苯基吡啶-2-基-4-甲基苯磺酸酯（1-4)
[0019] 以III-4 N-[l-苯基-(3-(4-甲氧基苯基））]烯丙基-4-甲基苯磺酰胺（117mg， 0.3mmol)为原料，操作方法同1-1，得白色粉末状固体1-4 80mg，收率62%<^:153-155°(：。
[0020] 咕 NMR(300MHz，CDCl3)S7.91(s，lH)，7.88(s，lH)，7.72(s，lH)，7.66(dd，J=6.4， 2.9Hz，2H)，7.55(s，lH)，7.52(s，lH)，7.32(dd，J=6.0,2.6Hz，4H)，7.28(s，lH)，7.13(s， 1H)，6.96(s，1H)，6.93(s，1H)，3.80(s，3H)，2.40(s，3H)。
[0021] 实施例5:4-(4-氯苯基)-6-苯基吡啶-2-基-4-甲基苯磺酸酯（1-5)
[0022] 以III-5 N-[ 1 -苯基-(3-(4-氯苯基））]烯丙基-4-甲基苯磺酰胺（119mg，0.3mmo 1) 为原料，操作方法同1-1，得白色粉末状固体1-5 107mg，收率82%。1^:141-143°(：。
[0023] 4 NMR(300MHz，CDCl3)S7.90(d，J = 8.3Hz，2H)，7.71(d，J = 0.8Hz，lH)，7.67(dd，J = 6.6,2.9Hz，2H)，7.52(d，J = 8.5Hz，2H)，7.41(d，J = 8.5Hz，2H)，7.33(dd，J = 7.0,3.0Hz， 4H)，7.29(s，1Η)，7· 14(d，J = 0.8Hz，1Η)，2· 41 (s，3H) .13C NMR( 125MHz，ΟΧη3)δ157.67， 156.68,152.35,145.02,137.24,135.82,135.66,134.36,129.62,129.52,129.34,128.71， 128.54a28.3a26.88ai6.56ail.28,21.57〇HRMS(ESI)m/z：436.0696[M+H] + 〇
[0024] 实施例6:4-(呋喃基-2-基)-6-苯基吡啶-2-基-4-甲基苯磺酸酯（1-6)
[0025] 以III-6 N-[l-苯基-(3-(呋喃基-2-基））]烯丙基-4-甲基苯磺酰胺（105mg， 0.3mmol)为原料，操作方法同1-1，得白色粉末状固体1-6 100mg，收率86%。1^:118-120°(：。
[0026] 咕 MMR(300MHz，CDCl3)S7.96(d，J = 8.3Hz，2H)，7.86(s，lH)，7.73(dd，J = 6.6， 2.9Hz，2H)，7.57(d，J = l.lHz，lH)，7.43-7.32(m，5H)，7.26(s，lH)，6.95(d，J = 3.4Hz，lH)， 6.56(dd，J = 3.3，1.7Hz，lH)，2.47(s，3H)。
[0027] 实施例7:4-(萘基-2-基)-6-苯基吡啶-2-基-4-甲基苯磺酸酯（1-7)
[0028] 以III-7 N-[l-苯基-(3-(萘基-2-基））]烯丙基-4-甲基苯磺酰胺（123mg， 0.3mmol)为原料，操作方法同1-1，得白色粉末状固体1-7 93mg，收率69%。1^:106-108°(：。
[0029] 咕 NMR(300MHz，CDCl3)S8.23(s，lH)，8.00(dd，J=10.7,4.6Hz，3H)，7.87(s，4H)， 7.70(dd，J = 7.8，1.6Hz，2H)，7.58-7.49(m，5H)，7.40(d，J = 8.1Hz，2H)，7.29(d，J = 0.9Hz， lH)，2.51(s，3H)〇
[0030] 实施例8:4-苯基-6-(萘基-2-基)吡啶-2-基-4-甲基苯磺酸酯（1-8)
[0031] 以III-8 N-[(l-(萘基-2-基））-3-苯基]烯丙基-4-甲基苯磺酰胺（123mg， 0.3mmol)为原料，操作方法同1-1，得白色粉末状固体1-8 99mg，收率73%。1^:152-154°(：。
[0032] 4 NMR(300MHz，CDCl3)S8.23(s，lH)，8.03(s，lH)，8.00(s，lH)，7.98(d，J=1.0Hz， lH)，7.86(d，J = 5.2Hz，4H)，7.71(d，J=1.8Hz，lH)，7.68(d，J=1.3Hz，lH)，7 ·59-7·46(ι?， 5H)，7.41(s，lH)，7.39(s，lH)，7.29(d，J = 0.9Hz，lH)，2.50(s，3H)。
[0033] 实施例9:4-苯基6-(4-溴苯基)吡啶-2-基-4-甲基苯磺酸酯（1-9)
[0034] 以III-9 N-[(1-(4-溴苯基））-3-苯基]烯丙基-4-甲基苯磺酰胺（132mg，0.3mmol) 为原料，操作方法同1-1，得白色粉末状固体1-9 129mg，收率90% JP: