大连）有限公司生产。
[0043] 实施例1
[0044] 一种添加单链寡聚脱氧核苷酸获得IV晶型甲糖宁的方法，包括如下步骤：
[0045] (1)将过饱和度为3. 5的过饱和的甲糖宁溶液在25°C下超声处理使溶解，所述甲 糖宁溶液的溶剂为体积比为2:1的乙醇和水；
[0046] (2)将超声处理后的溶液用0. 22 μ m孔径的有机滤膜过滤，除去不溶物，取三份， 加入单链寡聚脱氧核苷酸IVi吏浓度为1. Omg/L，1. 5mg/L和2. Omg/L振荡混合均勾；
[0047] (3)将步骤⑵获得的混合液，以降温速率为1°C /min降温至4°C ;
[0048] (4)在4°C条件下结晶3小时，抽滤，得到的晶体在室温下干燥24小时，经X射线 衍射检测显示为IV晶型甲糖宁，见图1。
[0049] 实施例2
[0050] -种添加单链寡聚脱氧核苷酸获得IV晶型甲糖宁的方法，包括如下步骤：
[0051] (1)将过饱和度为3. 5的过饱和的甲糖宁溶液在30°C下超声处理使溶解，所述甲 糖宁溶液的溶剂为体积比为2:1的乙醇和水；
[0052] (2)将超声处理后的溶液用0. 22 μ m孔径的有机滤膜过滤，除去不溶物，取三份， 加入单链寡聚脱氧核苷酸T2。使浓度为1. Omg/L，1. 5mg/L和2. Omg/L，振荡混合均勾；
[0053] (3)将步骤⑵获得的混合液，以降温速率为5°C /min降温至4°C ;
[0054] (4)在4°C条件下结晶12小时，抽滤，得到的晶体在室温下干燥12小时，经X射线 衍射检测显示为IV晶型甲糖宁，见图2。
[0055] 实施例3
[0056] -种添加单链寡聚脱氧核苷酸获得IV晶型甲糖宁的方法，包括如下步骤：
[0057] (1)将过饱和度为3. 5的过饱和的甲糖宁溶液在30°C下超声处理使溶解，所述甲 糖宁溶液的溶剂为体积比为2:1的乙醇和水；
[0058] (2)将超声处理后的溶液用0. 22 μ m孔径的有机滤膜过滤，除去不溶物，加入单链 寡聚脱氧核苷酸。使浓度为2. Omg/L，振荡混合均匀；
[0059] (3)将步骤⑵获得的混合液，以降温速率为10°C /min，降温至4°C ;
[0060] (4)在4°C条件下结晶10小时，抽滤，得到的晶体在室温下干燥36小时，经X射线 衍射检测显示为IV晶型甲糖宁。
[0061] 实施例4
[0062] -种添加单链寡聚脱氧核苷酸获得IV晶型甲糖宁的方法，包括如下步骤：
[0063] (1)将过饱和度为3. 5的过饱和的甲糖宁溶液在30°C下超声处理使溶解，所述甲 糖宁溶液的溶剂为体积比为2:1的乙醇和水；
[0064] (2)将超声处理后的溶液用0. 22 μ m孔径的有机滤膜过滤，除去不溶物，加入单链 寡聚脱氧核苷酸T19使浓度为0. 2mg/L，振荡混合均匀；
[0065] (3)将步骤⑵获得的混合液，以降温速率为6°C /min降温至4°C ;
[0066] (4)在4°C条件下结晶8小时，抽滤，得到的晶体在室温下干燥24小时，经X射线 衍射检测显示为IV晶型甲糖宁。
[0067] 实施例5
[0068] -种添加单链寡聚脱氧核苷酸获得IV晶型甲糖宁的方法，包括如下步骤：
[0069] (1)将过饱和度为3. 5的过饱和的甲糖宁溶液在10°C下超声处理使溶解，所述甲 糖宁溶液的溶剂为体积比为2:1的乙醇和水；
[0070] (2)将超声处理后的溶液用0. 22 μ m孔径的有机滤膜过滤，除去不溶物，加入单链 寡聚脱氧核苷酸T15使浓度为1. 5mg/L，振荡混合均匀；
[0071] (3)将步骤⑵获得的混合液，以降温速率为7°C /min，降温至4°C ;
[0072] (4)在4°C条件下结晶6小时，抽滤，得到的晶体在室温下干燥24小时，经X射线 衍射检测显示为IV晶型甲糖宁。
[0073] 实验证明：采用 T6, T7, Ts，T9, Tn，T12, T13, T14, T16, T17或 T 18,替代本实施例中的 T15， 其它步骤同本实施例，经X射线衍射检测，显示获得了 IV晶型甲糖宁。
【主权项】
1. 一种添加单链寡聚脱氧核苷酸获得IV晶型甲糖宁的方法，其特征包括如下步骤： (1) 将过饱和度为3. 5的过饱和的甲糖宁溶液在10-30°c下超声处理使溶解，所述甲糖 宁溶液的溶剂为体积比为2:1的乙醇和水； (2) 将超声处理后的溶液用0. 22 μ m孔径的有机滤膜过滤，除去不溶物，加入单链寡聚 脱氧核苷酸使浓度为〇. 2-2. Omg/L，振荡混合均匀； (3) 将步骤（2)获得的混合液，以降温速率为1-10°C /min降温至4°C ; (4) 在4°C条件下结晶3-12小时，抽滤，得到的晶体在室温下干燥12-36小时，得到IV 晶型甲糖宁。2. 根据权利要求1所述的一种添加单链寡聚脱氧核苷酸获得IV晶型甲糖宁的方法，其 特征是所述超声处理的温度为25°C。3. 根据权利要求1所述的一种添加单链寡聚脱氧核苷酸获得IV晶型甲糖宁的方法，其 特征是所述单链寡聚脱氧核苷酸为Tx，所述X = 5-20之一。4. 根据权利要求1所述的一种添加单链寡聚脱氧核苷酸获得IV晶型甲糖宁的方法，其 特征是所述步骤（2)加入单链寡聚脱氧核苷酸使浓度为1. 0-2. Omg/L。5. 根据权利要求1所述的一种添加单链寡聚脱氧核苷酸获得IV晶型甲糖宁的方法，其 特征是所述步骤（3)降温速率为1. 0-7. 0°C /min。
【专利摘要】本发明公开了一种添加单链寡聚脱氧核苷酸获得IV晶型甲糖宁的方法，包括如下步骤：(1)将过饱和的甲糖宁溶液超声处理使溶解，所述甲糖宁溶液的溶剂为体积比为2:1的乙醇和水；(2)将超声处理后的溶液用0.22μm孔径的有机滤膜过滤，除去不溶物，加入单链寡聚脱氧核苷酸使浓度为0.2-2.0mg/L，振荡混合均匀；(3)将步骤(2)获得的混合液，以降温速率为1-10℃/min降温至4℃；(4)在4℃条件下结晶3-12小时，抽滤，得到的晶体在室温下干燥12-36小时，得到IV晶型甲糖宁。本发明的方法采用单链寡聚脱氧核苷酸作为药物晶型调控添加剂，无毒无害，工艺简单，容易制得亚稳态晶型药物。
【IPC分类】C07C303/42, C07C311/58
【公开号】CN105646299
【申请号】
【发明人】李韡, 张金利, 沈珏, 韩优, 周阿洋, 吴宇嘉
【申请人】天津大学
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年11月28日