,与实施例1、2基本相同，但有以下改变： 步骤⑴中，赖氨酸与四氢呋喃的重量-体积比是：1:1; 步骤⑵中，赖氨酸与甲醇钠的摩尔比是：1:1.5; 步骤⑷中，赖氨酸与三氟化硼的摩尔比是：1:2; 步骤(7)中，赖氨酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比是：1:5; 实施例5，与实施例1、2基本相同，但有以下改变： 步骤⑴中，赖氨酸与四氢呋喃的重量-体积比是1:2.05; 步骤⑵中，赖氨酸与甲醇钠的摩尔比是：1:1.05; 步骤⑷中，赖氨酸与三氟化硼的摩尔比是：1:1.5; 步骤(7)中，赖氨酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比是：1:1.2; 步骤(9)中，赖氨酸与30%液碱的重量比是:5.5:1;所述的液碱采用氢氧化钠。
[0018] 实施例6,与实施例1、2基本相同，但有以下改变： 步骤[13丨中，H-Ly s (Boc) -OH折干重量与乙酸乙酯的重量比是：1:2; 步骤[⑶中的液碱，采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾； 步骤_中，H-Lys(Boc)-0H折干重量与Fmoc-osu的摩尔比是：1:0.8; 步骤_中，H_Lys(Boc)-0H折干重量与加入甲叔酿的重量比是：1:15。
[0019] 实施例7,与实施例1、2基本相同，但有以下改变： 步骤[丨_3丨_中，H-Lys(Boc)-0H折干重量与乙酸乙酯的重量比是：1:5; 步骤P中的液碱，采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾； 步骤_:中，H-Lys(Boc)-0H折干重量与Fmoc-osu的摩尔比是：1:1.5; 步骤_:中，H_Lys(Boc)-0H折干重量与加入甲叔酿的重量比是：1:25。
[0020]实施例8,与实施例1、2基本相同，但有以下改变： 步骤P中，H-Lys(B〇C)-OH折干重量与乙酸乙酯的重量比是：1:3.42; 步骤(丨3丨中的液碱采用氢氧化钾； 步骤随中，H-Lys(Boc)-〇H折干重量与Fmoc-osu的摩尔比是：1:1.1; 步骤_中，H-Lys(Boc)-〇H折干重量与加入甲叔醚的重量比是：1:18。
【主权项】
1. 一种含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法，其特征在于，包括W下步骤： 用=氣化棚为络合剂，对赖氨酸al曲a-氨基和簇基进行保护； 加入Boc酸酢对epsilon-氨基进行选择性保护； 然后用碱液除去棚络合物； 利用9-巧甲基班巧酷亚氨基碳酸醋对al曲a-氨基进行保护，得到所需产品。2. 根据权利要求1所述的含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法，其特征在 于，具体操作步骤如下： (I) .将赖氨酸分散于四氨巧喃中； 间.冰浴揽拌下加入甲醇钢； 间.自然升溫至室溫揽拌1小时； (4).加入50%的=氣化棚四氨巧喃溶液； 间.缓慢升溫至50度； (6) .揽拌5小时至体系澄清； (7) .加入二碳酸二叔下醋的四氨巧喃溶液； (8) .液碱巧制pH为8左右至反应完全； (9) .加入液碱； (10) .冰浴揽拌半小时； (II) .减压回收四氨巧喃，大量白色固体析出； (12).离屯、得中间体H-Lys(Boc)-OH湿品。3. 根据权利要求1所述的含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法，其特征在 于， W上步骤(1)中，赖氨酸与四氨巧喃的重量-体积比是：1:5-1:1; W上步骤间中，赖氨酸与甲醇钢的摩尔比是：1:0.8-1:1.5; W上步骤(4)中，赖氨酸与S氣化棚的摩尔比是：1:0.9-1:2; W上步骤例中，赖氨酸与二碳酸二叔下醋的摩尔比是：1:0.9-1:5; W上步骤(9)中，赖氨酸与30%液碱的重量比是:4:1-6:1;所述的液碱采用氨氧化钢、氨 氧化钟、碳酸钢或碳酸钟。4. 根据权利要求3所述的含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法，其特征在 于， W上步骤(1)中，赖氨酸与四氨巧喃的重量-体积比是1:2.05; W上步骤间中，赖氨酸与甲醇钢的摩尔比是：1:1.05; W上步骤(4)中，赖氨酸与=氣化棚的摩尔比是：1:1.5; W上步骤例中，赖氨酸与二碳酸二叔下醋的摩尔比是：1:1.2; W上步骤(9)中，赖氨酸与30%液碱的重量比是:5.5:1;所述的液碱采用氨氧化钢。5. 根据权利要求2-4之一所述的含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法，其特 征在于，增加有W下步骤： 廊;.所得的H-Ly S (Bo C) -OH湿品中加水和乙酸乙醋;揽匀后用液碱调节pH至9; 喊.分批投入9-巧甲基班巧酷亚氨基碳酸醋至反应完全，反应过程用液碱控制pH 9- 10; 脑.反应结束后用工业盐酸调pH至3; 瓶.分出乙酸乙醋层，乙酸乙醋层加饱和食盐水洗涂； a阿.无水硫酸钢干燥，抽滤，脱溶； a故.加入甲叔酸打浆2小时； 聊.抽滤，固体惊干得HPLC分析产品含量大于99.5%。6. 根据权利要求5所述的含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法，其特征在 于， 步骤腳中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与乙酸乙醋的重量比是：1:2-1:5; 步骤胁中的液碱，采用氨氧化钢、氨氧化钟、碳酸钢或碳酸钟； 步骤姑中，H-Lys (Boc )-OH折干重量与Fmoc-OSU的摩尔比是：1:0.8-1:1.5; 步骤船中，H-Lys (Boc)-OH折干重量与加入甲叔酸的重量比是：1:15-1:25。7. 根据权利要求6所述的含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法，其特征在 于， 步骤廊:中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与乙酸乙醋的重量比是：1:3.42; 步骤廊.中的液碱采用氨氧化钟； 步骤M:.中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与Fmoc-OSU的摩尔比是：1:1.1; 步骤删中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与加入甲叔酸的重量比是：1:18。
【专利摘要】含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：用三氟化硼为络合剂，对赖氨酸alpha-氨基和羧基进行保护；加入Boc酸酐对epsilon-氨基进行选择性保护；然后用碱液除去硼络合物；利用Fmoc-OSU（9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯）对alpha-氨基进行保护，得到所需产品。本发明的工艺避免了传统工艺中硫化钠脱铜时产生刺激性有毒气体，解决了安全环保问题；同时解决了因8-羟基喹啉价格高而造成的原料成本偏高的问题<b>。</b>采用本发明的工艺，可以比传统工艺降低成本15%。
【IPC分类】C07C271/22, C07C269/04
【公开号】CN105646286
【申请号】
【发明人】王玉琴, 詹玉进, 张璞
【申请人】常州吉恩药业有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年2月19日