乙酸乙酯。
[0040] 本发明提供的合成方法的主要特征在于：
[0041] 1、氨基酸的氨基保护直接在缩合反应中实现，避免了氨基保护剂的重复使用，简 化了反应步骤，减少了新的氨基保护剂的使用并减少新杂质的产生，降低了生产成本；
[0042] 2、甲基化试剂使用了重氮甲烷，代替了硫酸二甲酯、碘甲烷等剧毒、昂贵的甲基化 试剂，反应生成氮气，减少了酸性废水的排放，工艺路线更加绿色环保；
[0043] 3、反应经过四步反应一步精制，四步反应均使用同一种溶剂，步骤简单易操作，单 一溶剂精制，且制备的拉科酰胺纯度达到99.95%以上，手性纯度达到99.9%。
【具体实施方式】
[0044] 实施例l(R-2_异丁氧羰基-N-苄基-3-羟基丙酰胺的合成）
[0046] 将D-丝氨酸50g加入到200ml二氯甲烷中，降温至-15°C，滴加96.2g三乙胺，滴毕搅 拌lOmin，滴加130g氯甲酸异丁酯，滴毕搅拌lOmin，缓慢加入51g苄胺，加完反应2h，依次用 200ml水、200ml lmo 1/L的HC1溶液、200ml8 %碳酸氢钠溶液、200ml水洗涤二氯甲烷相，无水 硫酸钠干燥，抽滤，滤液直接用于下一步反应。
[0047] 实施例2(R-2_异丁氧羰基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的合成）
[0049] 冰浴下向上述二氯甲烷溶液中滴加含有20.5g重氮甲烷的乙醚溶液200ml，滴毕， 升至室温反应5h，反应完毕后加入300ml水洗，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷相直接用于下一 步反应。
[0050] 实施例3(R-2_氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的合成）
[0052] 向上述二氯甲烷相中滴加120ml浓盐酸，控制温度在20-30°C，滴毕反应211。30〇1111 水萃取，水相用30 %氢氧化钠水溶液调节pH12，用300ml二氯甲烷萃取水相，二氯甲烷相用 无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液直接用于下一步反应。
[0053] 实施例4(R-2_乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的合成）
[0055]向上述二氯甲烷溶液中滴加42g乙酸酐，控制温度在20-30 °C，反应2h，依次用 150ml水洗、150ml8 %碳酸氢钠溶液碱洗、150ml水洗，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥、抽滤， 将二氯甲烷蒸干得到拉科酰胺异构体粗品。
[0056] 将上述固体于50°C溶于170ml乙酸乙酯中，搅拌lh降温至0-10°C析晶lh，抽滤， 30ml乙酸乙酯淋洗滤饼。50-60 °C鼓风烘干得产品80.9g。纯度99.95 %，手性纯度99.90 %， 收率68 %。
[0057] 实施例5(R-2_乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的合成）
[0058]向实施例3的二氯甲烷溶液中滴加43g乙酸酐，控制温度在20-30°C，反应2h，依次 用150ml水、150nl8 %碳酸氢钠溶液、150ml水萃取，二氯甲烧相用无水硫酸钠干燥、抽滤，将 二氯甲烷蒸干得到拉科酰胺异构体粗品。
[0059] 将上述固体于50°C溶于100ml乙酸乙酯中，滴加100ml正庚烷，滴毕搅拌降温至Ο-? 0 °C 析晶， 抽滤， 30ml 乙酸乙 酯淋洗滤饼。 50-60 °C 鼓风烘干得产品 82. 3g 。 纯度 99.90 % ， 手 性纯度99.80 %，收率69.2 %。
【主权项】
1. 一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，将D-丝氨酸、叔胺、氯甲酸烷基酯和苄胺反应 生成R-2-异丁氧羰基-N-苄基-3-羟基丙酰胺;然后与重氮甲烷反应生成R-2-异丁氧羰基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，然后经过还原和乙酰化得到拉科酰胺。2. 如权利要求1所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，包括以下步骤： (1) 以二氯甲烷为反应溶剂，控制反应温度_l〇°C~-15°C，反应容器中先加入D-丝氨 酸，然后依次加入叔胺、氯甲酸烷基酯和苄胺后反应1.5~3.5小时，反应完毕后依次经水 洗、酸洗、碱洗、水洗、抽滤，得到含有R-2-异丁氧羰基-N-苄基-3-羟基丙酰胺的二氯甲烷溶 液;所述D-丝氨酸、氯甲酸烷基酯、叔胺和苄胺的摩尔比为1:1.9~2.1:1.9~2.1:0.95~ 1.05； (2) 控制反应温度0°C以下，向步骤（1)的二氯甲烷溶液中，滴加重氮甲烷的乙醚溶液， 滴毕室温下反应4-6小时，反应完毕后，经水洗得到含有R-2-异丁氧羰基-N-苄基-3-甲氧基 丙酰胺的二氯甲烷溶液;所述重氮甲烷与D-丝氨酸的摩尔比为1.00~1.05:1; (3) 向步骤(2)的二氯甲烷溶液中滴加酸，控温在20 °C~30 °C下反应1.5~3.5小时，反 应完毕后加水萃取，水相加无机碱调节pH值至11~13,加入二氯甲烷萃取，有机相抽滤后得 到含R-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液;所述乙酰化试剂与D-丝氨酸的摩 尔比为0.85~0.90:1; (4) 向步骤(3)的二氯甲烷溶液中滴加乙酰化试剂，滴毕，控制温度在20-30 °C反应1.5 ~3.5小时，然后经水洗、碱洗、水洗后，抽滤，滤液减压蒸馏得到拉科酰胺粗品； (5) 将拉科酰胺粗品溶于有机溶剂中，降温至0-10°C结晶，抽滤、干燥得到拉科酰胺纯 品。3. 如权利要求1或2所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述氯甲酸烷基酯为 氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯或氯甲酸异丁酯。4. 如权利要求3所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述氯甲酸烷基酯为氯甲 酸异丁酯。5. 如权利要求1或2所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述叔胺为二异丙基 乙胺、N-甲基吗啉、三正丁胺、三乙胺或2,6_二甲基吡啶。6. 如权利要求5所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述叔胺为三乙胺。7. 如权利要求2所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述乙酰化试剂为乙酰氯 或乙酸酐。8. 如权利要求7所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述乙酰化试剂为乙酸 酐。9. 如权利要求2所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步骤(5)中的有机溶 剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、甲基叔丁基醚、甲基环己烷、四氢呋喃、1，4_二氧六 环、正己烷-乙酸乙酯、正庚烷-乙酸乙酯或石油醚-乙酸乙酯。10. 如权利要求9所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步骤(5)中的有机溶 剂为乙酸乙酯。
【专利摘要】本发明公开了一种拉科酰胺的合成方法。该方法是将D-丝氨酸、叔胺、氯甲酸烷基酯和苄胺反应生成R-2-异丁氧羰基-N-苄基-3-羟基丙酰胺；然后与重氮甲烷反应生成R-2-异丁氧羰基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，然后经过还原和乙酰化得到拉科酰胺。该方法制备的拉科酰胺纯度达到99.95％以上，手性纯度达到99.90％。
【IPC分类】C07C269/06, C07C271/22, C07C237/22, C07C231/12, C07C269/04, C07C231/24, C07C237/06
【公开号】CN105646284
【申请号】
【发明人】周显峰, 李卓华, 左景冉, 吴兆申, 李文华, 李法东, 余志海, 董廷华, 张兆珍, 吴柯, 李保勇
【申请人】齐鲁天和惠世制药有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年1月15日