一种医药中间体2，4-二氟苯甲酸的合成方法
【技术领域】：
[0001] 本发明公开了一种医药中间体2,4_二氟苯甲酸的合成方法，属于有机合成技术领 域。
【背景技术】：
[0002] 2,4_二氟苯甲酸主要用于合成抗真菌药物氟康唑、伏立康唑、和药物农药中间体4 一氟水杨酸，药物中间体3，5-二氟苯胺等。
[0003] 2,4_二氟苯甲酸一般以间二硝基甲苯为主要原料，经还原、重氮化、氟代、酞化、再 氧化来完成地，但此法反应步骤多，反应时间长，重氮化反应需要低温控制，操作难度大。
[0004] 目前，国内外关于2,4_二氟苯甲酸合成的相关报道，主要有以下几种：
[0005] 以邻硝基甲苯为原料，然后硝化、氧化、再氟代三步合成，工艺中采用混酸硝化，危 险系数较大，且废酸不易于回收，对环境造成较大的污染;在氧化环节采用毒性剧烈的重铬 酸盐作为氧化剂，无论是对工人的操作还是自然环境都带来不利的影响，不易于工业化推 广，其合成路线如下：
[0007]由2，4_二硝基甲苯还原，再重氮化，最后氧化，该方法的步骤较长，给操作带来诸 多不便：重氮化反应需在低温条件下进行，而氧化反应则在高温条件下进行，因此温差较 大，对设备要求高;而且由于重氮盐在热分解过程中分解温度较高，反应剧烈，不易控制，热 解残物呈焦油状，导致产物不能完全蒸出，收率不高，其合成路线如下：
[0009]以2,4_二硝基甲苯为原料，先将其氧化，再进行氟代制得2,4_二氟苯甲酸，但该仁 艺在氧化反应中采用了重铬酸钾，而重铬酸盐对工人的工作环境和自然环境也容易造成极 大的污染，其合成路线如下：
[0011]用2,4_二硝基甲苯为原料，经高锰酸钾氧化得2,4_二硝基苯甲酸，再经氟代后制 得2，4-二氟苯甲酸，其合成路线如下：
[0013]以甲苯(或对硝基甲苯)为原料，用混酸硝化得2,4_二硝基甲苯，用铁粉和盐酸的 乙醇溶液还原得2,4_二氨基甲苯，再经过Schiemann反应得2,4_二氟甲苯，最后用高锰酸 钾的吡啶水溶液及适量的相转移催化剂氧化得2，4_二氟苯甲酸，四部总收率达29% (或 34.6 % )，该工艺相对安全，但步骤较多，而且收率较低，不适合工业化生产，其合成路线为：
[0015] 目前国内研究合成2,4_二氟苯甲酸较多采用此方法，因原料2,4_二硝基甲苯价格 低廉，而且是大宗化工原料，供应充足，原料成本较低，但是2，4-二硝基甲苯在高温下氧化 易发生飞温，工艺条件较高，国内外也有报道离子液体和微波反应在氟化合成中的应用，但 由于离子液体仍不能批量化生产，大型微波设备也尚不稳定，所以这两种合成途径并不存 在太大的工业化生产意义。
[0016] 2008年1月江西理工大学梁飞公开了一篇名为《药物中间体2,4_二氟苯甲酸的合 成研究》硕士论文，以2,4_二硝基甲苯为原料的传统工艺，经优化后，避免了毒性巨大的重 铬酸盐，对环境友好，总收率为65.6%，高于文献所报导的60.6%的收率，是本发明的最接 近现有技术，该技术合成路线较短，收率高，成本低，降低了对环境的污染，但是其合成过程 中氧化过程时间久，相催化剂催化效效率低，同时酸洗后产生大量的工艺废液，不能够满足 生态工艺的需求，其合成工艺路线为：
【发明内容】
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[0018] 本发明的目的在于针对现有技术的不足，在以2,4_二硝基甲苯为原料的传统工艺 上深度优化，采用过氧化氢为氧化剂，同时添加二氧化锰催化反应，提高反应效率，降低工 艺时间，环保可回收；同时在酸析过程中采用混合酸提高酸析效率，降低工艺废液的产生， 提高工艺的生态效益，利于工艺的工业化生产及推广。
[0019] 本发明提供如下技术方案：
[0020] -种医药中间体2，4-二氟苯甲酸的合成方法，将2，4-二硝基甲苯中加入1.1-1.3 倍质量的蒸馏水，加热搅拌，升温至60_70°C后添加过氧化氢和二氧化锰，恒温搅拌反应 1.5-2.5h，趁热过滤后收集滤液；
[0021 ] 将硫酸溶液、盐酸溶液及硝酸溶液混合得到的混合酸溶液，用混合酸溶液调节滤 液pH值至2-3，收集滤渣后洗涤、重结晶、干燥得到2，4-二氟苯甲酸。
[0022] 优选的，所述过氧化氢为30-35%含量的过氧化氢水溶液。
[0023] 优选的，所述过氧化氢的添加质量为2,4_二硝基甲苯质量的3-5%。
[0024] 优选的，所述二氧化锰的添加质量为2，4_二硝基甲苯质量的0.1-0.2%。
[0025] 优选的，所述混合酸溶液是由质量浓度为45-50 %的硫酸溶液、25-30%的盐酸溶 液和20-25 %的硝酸溶液混合制得。
[0026] 优选的，所述混合酸溶液是硫酸溶液、盐酸溶液及硝酸溶液按照重量份数1:1-2: 2-3混合得到。
[0027]优选的，将2,4_二硝基甲苯中加入1.1倍质量的蒸馏水，加热搅拌，升温后至60-65 °C后添加过氧化氢和二氧化锰，恒温搅拌反应2-2.5h，趁热过滤后收集滤液。
[0028] 二氧化锰是八面体结构，氧原子在八面体角顶上，锰原子在八面体中，八面体共棱 连接形成单链或双链，这些链和其它链共顶，形成空隙的隧道结构，八面体或成六方密堆 积，或成立方密堆积。过氧化氢俗称双氧水，外观为无色透明液体，是一种强氧化剂，本发明 采用过氧化氢作为2,4_二硝基甲苯的氧化剂，绿色环保，并且添加二氧化锰，二氧化锰既可 以作为过氧化氢作用产生水跟氧气的催化剂，又可以作为合成2,4_二硝基苯甲酸的催化 剂，并且二氧化锰在溶剂中不溶，可以通过过滤回收，绿色环保，节能高效，对于优化工艺， 提高工艺效率具有极高的价值。
[0029] 盐酸具有极强的挥发性，因此打开盛有浓盐酸的容器后能在其上方看到白雾，实 际为氯化氢挥发后与空气中的水蒸气结合产生的盐酸小液滴，本发明采用混合酸代替浓盐 酸进行酸析，可以大大降低酸溶液的添加量，达到更优的酸析效果，同时由于36%的盐酸属 于高浓度盐酸，其使用过程具有一定的安全隐患，采用混合酸溶液，可以降低酸溶液使用 量，具有较高的安全性，而且有利于终产物的析出，提高反应的产率，具有较高的经济效益 和生态效益。
[0030]本发明的有益效果：
[0031 ] 1.本发明采用过氧化氢作为2，4-二硝基甲苯的氧化剂，绿色环保，并且添加二氧 化锰，二氧化锰既可以作为过氧化氢作用产生水跟氧气的催化剂，又可以作为合成2,4_二 硝基苯甲酸的催化剂，并且二氧化锰在溶剂中不溶，可以通过过滤回收，绿色环保，节能高 效，对于优化工艺，提高工艺效率具有极高的价值。
[0032] 2.本发明采用混合酸代替浓盐酸进行酸析，可以大大降低酸溶液的添加量，达到 更优的酸析效果，同时由于36%的盐酸属于高浓度盐酸，其使用过程具有一定的安全隐患， 采用混合酸溶液，可以降低酸溶液使用量，具有较高的安全性，而且有利于终产物的析出， 提高反应的产率，具有较高的经济效益和生态效益。
【具体实施方式】：
[0033]下面对本发明的实施例做详细的说明，本实施例在以发明技术方案为前提下进行 实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但是本发明的保护范围不限于下述的实 施例。实施例中未注明具体条件的实验方案，通常按照常规条件或者制造商所建议的条件 实施。
[0034] 实施例一
[0035] -种医药中间体2,4_二氟苯甲酸的合成方法，将2,4_二硝基甲苯中加入1.1倍质 量的蒸馏水，加热搅拌，升温后至60 °C后添加过氧化氢（30 %含量的过氧化氢水溶液)和二 氧化锰，恒温搅拌反应1.5h，趁热过滤后收集滤液，过氧化氢的添加质量为2，4-二硝基甲苯 质量的3%，二氧化锰的添加质量为2,4-二硝基甲苯质量的0.1%;
[0036] 将硫酸溶液、盐酸溶液及硝酸溶液混合得到的混合酸溶液，用混合酸溶液调节滤 液pH值至2,收集滤渣后洗涤、重结晶、干燥得到2,4_二氟苯甲酸，所述混合酸溶液是由质量 浓度为45 %的硫酸溶液、25 %的盐酸溶液和20 %的硝酸溶液按照重量份数1:1:2混合得到。 [0037] 实施例二
[0038] -种医药中间体2，4-二氟苯甲酸的合成方法，将2，4-二硝基甲苯中加入1.3倍质 量的蒸馏水，加热搅拌，升温