1(m，4H)，7·27-7.22(m，2H)，2.63(s，3H)。
[0056] 实施例3
[0058] 向反应器中加入适量由PEG-400与1-烯丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐组成的混合 溶剂（两者体积比为1:0.3)，然后用氮气置换两次，使得反应器内为氮气氛围；然后加入 lOOmmol上式（II)化合物2-溴联苯、400mmol上式（III)化合物1-乙烯基萘、由3mmolPdCl2 (dppf)和12mmol六氟磷酸四乙腈铜组成的复合催化剂、20mmol配体L1和300mmol二异丙基 乙醇胺，搅拌下升温至80°C，并在该温度下反应8小时。
[0059] 反应结束后，向反应体系中加入去离子水，充分振荡、洗涤，分出有机层，再次用去 离子水洗涤，分出有机层;将有机层减压浓缩，除去，所得残留物上硅胶柱色谱，以体积比为 1:4的正己醇与氯仿的混合溶剂作为洗脱溶剂进行洗脱，经TLC检测，合并相同组分，除去洗 脱溶剂，得到目标化合物9_(萘-1-基)菲，产率为95.7%。
[0060] 4-^^(30010^,0)(:13)3:8.82((1,1 = 8.21^,210,8.61(8,110,8.02-7.95(111,210, 7.83(d，J = 8.0Hz，lH)，7.74(s，lH)，7.65-7.31(m，9H)。
[0061 ] 实施例4
[0063]向反应器中加入适量由PEG-400与1-烯丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐组成的混合 溶剂（两者体积比为1:0.2)，然后用氮气置换两次，使得反应器内为氮气氛围；然后加入 lOOmmol上式（II)化合物2-溴联苯、300mmol上式（III)化合物2-乙烯基吡啶、由2mmolPdCl2 (dppf)和6mmol六氟磷酸四乙腈铜组成的复合催化剂、20mmol配体L1和200mmol二异丙基乙 醇胺，搅拌下升温至70°C，并在该温度下反应12小时。
[0064]反应结束后，向反应体系中加入去离子水，充分振荡、洗涤，分出有机层，再次用去 离子水洗涤，分出有机层;将有机层减压浓缩，除去，所得残留物上硅胶柱色谱，以体积比为 1:3的正己醇与氯仿的混合溶剂作为洗脱溶剂进行洗脱，经TLC检测，合并相同组分，除去洗 脱溶剂，得到目标化合物9_(吡啶-2-基)菲，产率为94.9%。
[0065] = = 8.57- 8.51(m，lH)，8.07(dd，J=8.2，1.4Hz，lH)，7.89-7.83(m，3H)，7.71-7.62(m，2H)， 7.58- 7.52(m，lH)，7.45(dd，J = 8.1Hz，1.6Hz，lH)，7.4h7.35(m，2H)。
[0066] 实施例5-28:催化剂钯化合物组分的考察
[0067]实施例5-8:除分别将其中的PdCl2(dppf)替换为乙酸钯(Pd(0Ac)2)外，其它操作 均不变，以与实施例1-4的相同方式实施了实施例5-8。
[0068]实施例9-12:除分别将其中的PdCl2(dppf)替换为氯化钯(PdC12)外，其它操作均 不变，以与实施例1-4的相同方式实施了实施例9-12。
[0069]实施例13-16:除分别将其中的PdCl2(dppf)替换为乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)外，其 它操作均不变，以与实施例1-4的相同方式实施了实施例13-16。
[0070] 实施例17-20:除分别将其中的PdCl2(dppf)替换为（1，5_环辛二烯)氯化钯(PdCl2 (cod))外，其它操作均不变，以与实施例1-4的相同方式实施了实施例17-20。
[0071] 实施例21-24:除分别将其中的PdCl2(dppf)替换为三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)外，其它 操作均不变，以与实施例1-4的相同方式实施了实施例21-24。
[0072]实施例25-28:除分别将其中的PdCl2(dppf)替换为二（三苯基膦）氯化钯（PdC12 (PPh3)2)外，其它操作均不变，以与实施例1-4的相同方式实施了实施例25-28。
[0073]所得产物的产率如下表1所示：
[0074]表1:钯化合物组分的考察
[0076]由此可见，当将复合催化剂中的PdCl2(dppf)替换为其它钯化合物时，均导致产率 有大幅度降低，这证明了 PdCl2(dppf)可与六氟磷酸四乙腈铜一起具有最好的催化效果。 [0077]实施例29-40:催化剂铜化合物组分的考察
[0078]实施例29-32:除分别将其中的六氟磷酸四乙腈铜替换为三氟甲磺酸铜（Cu (〇Tf)2)外，其它操作均不变，以与实施例1-4的相同方式实施了实施例29-32。
[0079]实施例33-36:除分别将其中的六氟磷酸四乙腈铜替换为乙酰丙酮铜(CU(acac)2) 外，其它操作均不变，以与实施例1-4的相同方式实施了实施例33-36。
[0080]实施例37-40:除分别将其中的六氟磷酸四乙腈铜替换为乙酸铜外，其它操作均不 变，以与实施例1-4的相同方式实施了实施例37-40。
[0081 ]所得产物的产率如下表2所示：
[0082]表2:铜化合物组分的考察
[0084]由此可见，当将复合催化剂中的六氟磷酸四乙腈铜替换为其它铜化合物时，均导 致产率有大幅度降低，这证明了六氟磷酸四乙腈铜可与PdCl2(dppf)-起发挥最好的催化 效果。
[0085] 实施例41-52:有机配体的考察
[0086]实施例41-44:除分别将其中的有机配体由L1替换为L2外，其它操作均不变，以与 实施例1-4的相同方式实施了实施例41-44。
[0087]实施例45-48:除分别将其中的有机配体由L1替换为L3外，其它操作均不变，以与 实施例1-4的相同方式实施了实施例45-48。
[0088]实施例49-52:除分别将其中的有机配体由L1替换为L4外，其它操作均不变，以与 实施例1-4的相同方式实施了实施例49-52。
[0089]所得产物的产率如下表3所示：
[0090]表3:有机配体的考察
[0092]由此可见，在所有的配体中，L1具有最好的反应效果，即便是与L1结构非常类似的 L2,其产率也有相当的降低。
[0093] 实施例53-64:碱的考察
[0094]除将其中的碱由二异丙基乙醇胺替换为其它碱外，其它均不变而与实施例1-4的 相同方式实施了实施例53-64,所使用碱、对应关系和产物产率见下表4:
[0095] 表4:碱的考察
[0097]由此可见，当使用其它碱时，均导致产率有大幅度降低，即便是与实施例1-4中所 使用二异丙基乙醇胺非常类似的二异丙基胺，其产率也有显著降低。
[0098]实施例65-72:溶剂的考察
[0099]实施例65-68:分别将实施例1-4中的混合溶剂替换为PEG-400，其它均不变，而得 到了实施例65-68。
[0100]实施例69-72:分别将实施例1-4中的混合溶剂替换为1-烯丙基-3-甲基咪唑四氟 硼酸盐，其它均不变，而得到了实施例69-72。
[0101 ]所得产物的产率如下表5所示：
[0102]表5:溶剂的考察
[0103]
[0104] 由此可见，当使用单一组分的溶剂时，产率有相当的降低，只有使用两者的组合物 时，才能取得本发明的优异效果。
[0105] 实施例73-80:单一催化剂组分的考察
[0106]实施例73-76:分别将实施例1-4中的复合催化剂替换为相同用量的PdCl2(dppf)， 即PdCl2(dppf)的用量为原来两种组分的总用量，而得到了实施例73-76。
[0107] 实施例77-80:分别将实施例1-4中的复合催化剂替换为相同用量的六氟磷酸四乙 腈铜，即六氟磷酸四乙腈铜的用量为原来两种组分的总用量，而得到了实施例77-80。
[0108] 所得产物的产率如下表6所示：
[0109]表6:单一催化剂组分的考察
[0111] 由此可见，当使用单一组分催化剂时，产率有相当的降低，只有使用两者混合物 时，相互之间发挥了独特的协同作用，从而取得了本发明的优异催化效果，这是非显而易见 的。
[0112] 综上所述，本发明提供了一种医药中间体菲化合物的合成方法，在该方法中，通过 催化剂、有机配体、碱和溶剂的综合选择和/或协同，从而以高产率得到了目的产物，而当改 变任何一种组分或者予以省略时，均导致产物产率有显著降低。由此可见，本发明的方法具 有良好的、广泛的工业应用潜力，可应用于医药中间体的合成领域。
[0113] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保 护范围之内。
【主权项】
1. 一种应用氯化钮合成下式(I)所示菲化合物的方法，所述方法包括:惰性气氛下，在催化剂、有机配体和碱存在下，于溶剂中，下式(II)化合 物与式(III)化合物发生反应，从而得到式(I)化合物；其中，Ri、R2各自独立地为H、打-Cs烷基、&-C6烷氧基或面素； R3为Cs-Cio芳基或Cs-Cs杂芳基，所述Cs-Cio芳基或C4-C8杂芳基任选被1-3个取代基取代， 所述取代基为C广Cs烷基或面素； 所述催化剂为有机钮化合物与有机铜化合物的混合物，两者的摩尔比为1:2-4,其中， 所述有机钮化合物为PdCl2，所述有机铜化合物为六氣憐酸四乙腊铜； 所述有机配体为如下的L1-L4中的一种：所述碱为二异丙基乙醇胺； 所述溶剂为PEG-400与1-締丙基-3-甲基咪挫四氣棚酸盐的混合物，两者体积比为1: 0.1-0.3。2. 根据权利要求1所述的合成所述菲化合物的方法，其特征在于，所述有机配体为Ll。3. 根据权利要求1或2所述的合成所述菲化合物的方法，其特征在于，所述式（II)化合 物与式（III)化合物的摩尔比为1:2-4。4. 根据权利要求1或2所述的合成所述菲化合物的方法，其特征在于，所述式（II)化合 物与催化剂的摩尔比为1:0.08-0.15。5. 根据权利要求1或2所述的合成所述菲化合物的方法，其特征在于，所述式（II)化合 物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.2。6. 根据权利要求1或2所述的合成所述菲化合物的方法，其特征在于，所述式（II)化合 物与碱的摩尔比为1:2-3。
【专利摘要】本发明涉及一种应用氯化钯合成下式(I)所示菲化合物的方法，所述方法包括：惰性气氛下，在含氯化钯的催化剂、有机配体和碱存在下，于溶剂中，下式(II)化合物与式(III)化合物发生反应，从而得到式(I)化合物；其中，R1、R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；R3为C6-C10芳基或C5-C8杂芳基，所述C6-C10芳基或C4-C8杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基为C1-C6烷基或卤素。所述方法通过合适催化剂、有机配体、碱和溶剂的选择而取得了良好的效果，具备广泛的工业应用前景。
【IPC分类】C07D213/127, C07C25/22, C07C17/266, C07D213/16, C07C2/42, C07B37/10, C07C15/30
【公开号】CN105646116
【申请号】
【发明人】翟学研
【申请人】胡淑婷
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2015年3月6日