备制霉菌素混悬液试验处方
处方I、2制备方法如下： 将制霉菌素原料进行微粉化处理。将CMC-Na、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠(黄原胶、碳酸氢 钠）用适量水溶解，加入甘油；另将蔗糖、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯用水溶解;将上述两种溶 液混合后加入制霉菌素原料和蓝莓香精，用纯净水定容至处方量，在15,000rpm条件下搅拌 3min使分散均匀，制得制霉菌素口服混悬液。
[0024]处方3制备方法如下： 将制霉菌素原料进行微粉化处理;将Avicel?RC/CL、碳酸氢钠、磷酸二氢钠分散 于约200ml水中，加入甘油，在15 ,OOOrpm条件下搅拌3min，配制成组合稳定剂;将上述组合 稳定剂置于高压均质机中，同时加入处方量的经微粉化处理的制霉菌素原料，在100~ 200bar下循环3次，300~500bar下循环5次，使药物被组合稳定剂包裹完全，得到药物-稳定 剂复合物，加入甘露醇作为冻干赋形剂，搅拌均匀后将该混合溶液经24小时冷冻干燥，即制 得制霉菌素-稳定剂复合物粉末;将蔗糖和尼泊金甲酯用约100mL水溶解后，加入蓝莓香精， 搅拌均匀，加入制霉菌素-稳定剂复合物粉末，搅拌使分散均匀，制得制霉菌素口服混悬液。
[0025] 用试验例1、2、3中的方法制备的制霉菌素口服混悬液进行初步稳定性试验，在加 速条件(40 ± 2°C，RH75%± 5%)下进行一个月实验。比较三个处方在试验前后口服混悬剂的 性状、PH、沉降系数、黏度、粒径、有关物质的变化。
[0026] 表2不同处方0月和加速1月试验考察结果
由以上实验结果可以看出，在相同的放样条件下，采用组合稳定剂制备药物-稳定剂复 合物进行制备的制霉菌素口服混悬剂稳定性更好，PH、沉降系数、黏度和粒径均能维持在一 个较稳定的范围内，制霉菌素主成分Al含量几乎无变化，其它组分量没有显著增加。含量更 加稳定。而采用常规方法制备的混悬剂，在加速条件下放置一个月后，虽然沉降系数、黏度 和粒径均无太大的变化，但pH有所波动，并且含量和主成分Al量明显降低，其它组分量显著 增加。由此可见，本发明采用组合稳定剂制备的制霉菌素口服混悬液有更好物理和化学稳 定性。
【具体实施方式】
[0027]下面为了对本发明的特点做进一步的描述，为了充分说明本发明中的药物组合物 能够有效的将药物包裹在组合稳定剂中形成药物-稳定剂组合物，同时还可以保证药物能 够有效释放。提供以下试验例和其结果比较，但以下试验例不作为对本发明的限制。
[0028]实施例1制霉菌素口服混悬液 药物-稳定剂复合物： 制霉菌素 8.8g Avicel?RC/CL 2g 碳酸氢钠 5g 磷酸二氢钠 IOg 纯净水 50g 甘油 60ml 鹿糖 50g 混悬剂添加辅料： 鹿糖 200g 尼泊金甲酯 Ig 蓝莓香精 Iml 水 适量 制成 500ml 将制霉菌素原料进行微粉化处理，使其粒径范围为8~Ι2μπι;将Avicel?RC/CL、碳 酸氢钠、磷酸二氢钠分散于约100mL水中，加入甘油，在15 ,OOOrpm条件下搅拌3min，配制成 组合稳定剂;将上述组合稳定剂置于高压均质机中，同时加入处方量的经微粉化处理的制 霉菌素原料，在100~200bar下循环3次，300~500bar下循环5次，使药物被组合稳定剂包裹 完全，得到药物-稳定剂复合物混悬溶液。将剩余处方量的蔗糖和尼泊金甲酯用约100mL水 溶解后，加入蓝莓香精，搅拌均匀，加入制霉菌素药物组合物混悬溶液，搅拌使分散均匀，制 得制霉菌素口服混悬液。
[0029]实施例2制霉菌素口服干混悬剂 药物-稳定剂复合物： 制霉菌素 8.8g Avicel?RC/CL 2.Og 聚山梨酯-80 60ml 碳酸氢钠 4. Og 磷酸二氢钠 6.5g 尼泊金甲酯 〇.5g 糖精钠 〇.〇5g 鹿糖 30 · Og 水 40g 干混悬剂添加辅料： 甘露醇 180g 乳糖 200g 乙醇水 适量 制成 500g 将制霉菌素原料进行微粉化处理、使其粒径范围为15~20μπι;将蔗糖进行粉碎并过100 目筛网处理。将Avicel?RC/CL、碳酸氢钠、磷酸二氢钠分散于约2〇ml水中，加入聚山梨 酯-80，在10，OOOrpm条件下搅拌5min，配制成组合稳定剂。将上述组合稳定剂置于高压均质 机中，同时加入处方量的经微粉化处理的制霉菌素原料，在IOObar下循环3次，300bar下循 环3次，使药物被组合稳定剂包裹完全，得到药物-稳定剂组合物混悬溶液，后加入尼泊金甲 酯、糖精钠、蔗糖的水溶液，减压干燥，即得制霉菌素药物-稳定剂组合物。将该药物组合物 粉末加入到甘露醇和乳糖中，混合均匀，乙醇水溶液制粒，干燥，整粒后即制得制霉菌素口 服干混悬剂。
[0030] 实施例3制霉菌素颗粒 药物-稳定剂复合物： 制霉菌素 9. Og Avicel?RC/CL 2.5g 碳酸氢钠 3. Og 甘油 50ml 枸橼酸 8. Og 纯净水 30.0 g 颗粒其它添加辅料： 乳糖 250 .Og 甘露醇 100.0 g 鹿糖 100.0 g 尼泊金甲酯 〇.5g 尼泊金丙酯 O.lg 糖精钠 〇.〇5g 制成 500g 将制霉菌素原料进行微粉化处理，使其粒径范围为10~Ι5μπι。将Avic:el?RC/GL、碳 酸氢钠、枸橼酸钠、枸橼酸分散于约15ml水中，加入甘油，在10，000~20，OOOrpm条件下搅拌 3min，配制成组合稳定剂。将上述组合稳定剂置于高压均质机中，同时加入处方量的经微粉 化处理的制霉菌素原料，在200bar下循环2次，400bar下循环4次，使药物被组合稳定剂包裹 完全，得到药物-稳定剂复合物混悬溶液。将混悬溶液加入约1/3处方量的甘露醇作为冻干 赋形剂，经24小时冷冻干燥，即制得制霉菌素-稳定剂复合物粉末。将制霉菌素-稳定剂复合 物粉末与乳糖、山梨醇、糖精钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯混合均匀，即得。
【主权项】
1. 一种稳定的制霉菌素药物组合物，包括由制霉菌素和组合稳定剂制备而成的药物稳 定剂复合物W及其它可添加剂，其特征在于，制霉菌素经高压均质后与组合稳定剂形成药 物稳定剂复合物，加入其它可添加剂后直接使用，也可经冷冻干燥或减压干燥后与其它可 添加剂制备成组合物。2. 根据权利要求1所述的一种稳定的制霉菌素药物组合物，制霉菌素原料药粒径为1~ 2 Oum O3. 根据权利要求1所述的一种稳定的制霉菌素药物组合物，所述的组合稳定剂包括助 悬剂、润湿剂、P的周节剂W及纯化水，在药物组合物中所占的质量分数为50~90%。4. 根据权利要求3所述的一种稳定的制霉菌素药物组合物，其特征在于所述的组合稳 定剂抑为5.0~7.0。5. 根据权利要求3所述的一种稳定的制霉菌素药物组合物，其特征在于所述的组合稳 定剂中的助悬剂为Avicel?RC/CL (微晶纤维素-簇甲基纤维素钢复合物），在药物组合 物中所占的质量分数为0.5~3.0%。6. 根据权利要求3所述的一种稳定的制霉菌素药物组合物，其特征在于所述的组合稳 定剂中抑调节剂为碳酸氨钢，配合构祿酸、构祿酸钢、憐酸氨二钢、憐酸二氨钢中的一种或 几种，在药物组合物中所占质量分数为5~15%。7. 根据权利要求1所述的一种稳定的制霉菌素药物组合物，其特征在于制霉菌素首先 与组合稳定剂形成制霉菌素-稳定剂复合物，再与其他可添加剂制备成稳定的组合物。8. 根据权利要求1所述的一种稳定的制霉菌素药物组合物，其特征在于制备方法如下： (1)将制霉菌素原料进行微粉化处理，使其粒径范围为1~20WI1; (2)称取处方量的助悬剂和 抑调节剂，分散于少量水中，加入润湿剂，10，000~20，000巧m条件下揽拌1~5min，配制成组 合稳定剂；（3)将上述组合稳定剂置于高压均质机中，加入处方量的经微粉化处理的制霉菌 素原料，在100~20化ar下循环2~3次，300~SOObar下循环3~5次，使药物被组合稳定剂包 裹完全，得到制霉菌素-稳定剂复合物;复合物可加入其它可添加剂直接用于制剂制备，也 可经过冷冻干燥或者减压干燥处理后，再与其它可添加剂组成稳定的制霉菌素药物组合 物。9. 根据权利要求1所述的一种稳定的制霉菌素药物组合物，其特征在于所述的其它可 添加剂可W包括抑菌剂、冻干赋形剂、矫味剂等。10. 根据权利要求1所述的一种稳定的制霉菌素药物组合物，其特征在于，该药物组合 物可W应用于制备口服干混悬剂、口服混悬液、颗粒剂、微丸、片剂、口服凝胶剂。
【专利摘要】一种稳定的制霉菌素药物组合物，包括由制霉菌素和组合稳定剂制备而成的药物稳定剂复合物以及其它可添加剂。其特征在于，制霉菌素经高压均质后与组合稳定剂形成药物-稳定剂复合物，加入其它可添加剂直接用于制剂制备，也可经过冷冻干燥或者减压干燥处理后，再与其它可添加剂组成稳定的制霉菌素药物组合物。可应用于制备口服干混悬剂、口服混悬液、颗粒剂、微丸、片剂、口服凝胶剂。<!-- 2 -->
【IPC分类】A61K47/38, A61K31/7048, A61P31/10, A61P31/02, A61P1/02, A61K47/02
【公开号】CN105641701
【申请号】
【发明人】刘宇婧, 岳德仁, 何淑旺, 谢晓燕
【申请人】南京泽恒医药技术开发有限公司, 山东达因海洋生物制药有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年1月15日