一种哌拉西林钠与舒巴坦钠的药物组合物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体地，涉及一种哌拉西林钠与舒巴坦钠的药物组合 物。
【背景技术】
[0002] 哌拉西林钠属青霉素类广谱抗生素，主要通过干扰细菌细胞壁的合成而起杀菌作 用，主要用于铜绿假单胞菌和各种革兰阴性杆菌所致的感染，但易被细菌产生的内酰胺 酶水解而产生耐药性;舒巴坦钠除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是 舒巴坦钠对内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的内酰胺酶具有不可逆的抑制 作用。舒巴坦钠可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，舒巴坦钠与青霉素 类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。
[0003] 哌拉西林钠舒巴坦钠组合制剂临床用量大，疗效确切，市场前景好，但现有制剂储 存稳定性较差，严重影响了临床疗效。而现有技术中为了克服哌拉西林钠舒巴坦钠组合制 剂的稳定新缺陷，提出多种解决方法，例如中国专利文献CN200610015440. X公开了 一种抗 生素复方，由哌拉西林钠、舒巴坦钠以及至少一种可抑制颗粒生成的离子螯合剂组成，不足 之处在于离子螯合剂特别是Η)ΤΑ的使用容易造成骨头中钠、钾、钙离子流失。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是提供一种哌拉西林钠与舒巴坦钠的药物组合物，储 存稳定性好，保证临床使用的疗效和安全性。
[0005] 本发明解决上述问题所采用的技术方案是： 一种哌拉西林钠与舒巴坦钠的药物组合物，包括2-4重量份的哌拉西林钠以及1重量份 的比旋度为+230°至+235°的舒巴坦钠。
[0006] 本申请人通过选择所述比旋度范围的舒巴坦钠，制得的药物组合物中哌拉西林钠 及舒巴坦钠的含量降低幅度较缓慢，有关物质含量较低，有关物质含量升高幅度较缓慢，而 当舒巴坦钠的比旋度不在本申请所要求的范围内时，制得的药物组合物中哌拉西林钠及舒 巴坦钠的含量降低幅度较快，有关物质含量较高，且有关物质含量升高幅度也较快。
[0007] 其中，所述舒巴坦钠的制备方法为：（1)在0-5°C条件下，将盐酸赖氨酸加至舒巴坦 酸丙酮溶液中，并控制反应溶液pH值在6.3-6.8; (2)盐酸赖氨酸滴加完毕后，再将反应溶液 升温至10-25摄氏度，将碳酸氢钠溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反应溶液pH值在6.4_ 6.9; (3)反应完毕过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在18-20°C，搅拌滴加入丙酮，滴 加 5-10min;第二阶段，18-20°C搅拌30-60min，待晶体析出后，继续搅拌滴加入丙酮，滴加丙 酮的时间为l〇_15min;第三阶段，10-15°C搅拌30-60min，最后将晶体洗净即可；其中，盐酸 赖氨酸添加质量为舒巴坦酸质量的5-8倍。其中，所述步骤(3)中第一阶段搅拌速度为300-350r/min，第二阶段搅拌速度为200-250r/min，第三阶段搅拌速度为100-150r/min。
[0008] 本申请采用上述工艺制备得到比旋度为+230°至+235°的舒巴坦钠，以提高与哌拉 西林钠制备的药物组合物的稳定性。
[0009]其中，所述比旋度为+232°至+235°的舒巴坦钠的制备方法为：（1)在0-5°C条件下， 将盐酸赖氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控制反应溶液PH值在6.5-6.8; (2)盐酸赖氨酸 滴加完毕后，再将反应溶液升温至10-25摄氏度，将碳酸氢钠溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液 中，控制反应溶液pH值在6.6-6.9;(3)反应完毕过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在 19-20°C，搅拌滴加入丙酮，搅拌速度为300-330r/min，滴加5-8min;第二阶段，18-19°C搅拌 42-60min，搅拌速度为320-350r/min，待晶体析出后，继续搅拌滴加入丙酮，滴加丙酮的时 间为10-13min;第三阶段，10-13°C搅拌42-60min，搅拌速度为100-130r/min，最后将晶体洗 净即可;其中，盐酸赖氨酸添加质量为舒巴坦酸质量的5-7倍。
[0010]其中，所述比旋度为+233°的舒巴坦钠的制备方法为：（1)在0-5°C条件下，将盐酸 赖氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控制反应溶液pH值在6.6; (2)盐酸赖氨酸滴加完毕后， 再将反应溶液升温至10-25摄氏度，将碳酸氢钠溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反应溶 液PH值在6.7; (3)反应完毕过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在19°C，搅拌滴加入丙 酮，搅拌速度为320r/min，滴加7min;第二阶段，19 °C搅拌48min，搅拌速度为330r/min，待晶 体析出后，继续搅拌滴加入丙酮，滴加丙酮的时间为12min;第三阶段，12°C搅拌48min，搅拌 速度为120r/min，最后将晶体洗净即可;其中，盐酸赖氨酸添加质量为舒巴坦酸质量的6.5 倍。采用上述工艺制备的舒巴坦钠，再与哌拉西林钠混粉后制得药物组合物，其稳定性最 佳，且有关物质含量最低。
[0011]其中，所述比旋度为+234°的舒巴坦钠的制备方法为：（1)在0-5°C条件下，将盐酸 赖氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控制反应溶液pH值在6.7; (2)盐酸赖氨酸滴加完毕后， 再将反应溶液升温至10-25摄氏度，将碳酸氢钠溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反应溶 液PH值在6.8;(3)反应完毕过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在20°C，搅拌滴加入丙 酮，搅拌速度为310r/min，滴加6min;第二阶段，18 °C搅拌54min，搅拌速度为340r/min，待晶 体析出后，继续搅拌滴加入丙酮，滴加丙酮的时间为llmin;第三阶段，ITC搅拌54min，搅拌 速度为ll〇r/min，最后将晶体洗净即可;其中，盐酸赖氨酸添加质量为舒巴坦酸质量的6倍。
[0012] 其中，所述比旋度为+235°的舒巴坦钠的制备方法为：（1)在0-5°C条件下，将盐酸 赖氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控制反应溶液pH值在6.8; (2)盐酸赖氨酸滴加完毕后， 再将反应溶液升温至10-25摄氏度，将碳酸氢钠溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反应溶 液PH值在6.9;(3)反应完毕过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在20°C，搅拌滴加入丙 酮，搅拌速度为300r/min，滴加 5min;第二阶段，18 °C搅拌60min，搅拌速度为350r/min，待晶 体析出后，继续搅拌滴加入丙酮，滴加丙酮的时间为IOmin;第三阶段，IO °C搅拌60min，搅拌 速度为l〇〇r/min，最后将晶体洗净即可;其中，盐酸赖氨酸添加质量为舒巴坦酸质量的5倍。
[0013] 其中，所述比旋度为+232°的舒巴坦钠的制备方法为：（1)在0-5°C条件下，将盐酸 赖氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控制反应溶液pH值在6.5; (2)盐酸赖氨酸滴加完毕后， 再将反应溶液升温至10-25摄氏度，将碳酸氢钠溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反应溶 液PH值在6.6; (3)反应完毕过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在19°C，搅拌滴加入丙 酮，搅拌速度为330r/min，滴加 8min;第二阶段，19 °C搅拌42min，搅拌速度为320r/min，待晶 体析出后，继续搅拌滴加入丙酮，滴加丙酮的时间为13min;第三阶段，13°C搅拌42min，搅拌 速度为130r/min，最后将晶体洗净即可;其中，盐酸赖氨酸添加质量为舒巴坦酸质量的7倍。
[0014] 其中，所述哌拉西林钠的制备方法为：（一)20-25°C下，将碳酸氢钠加入哌拉西林 酸中不断搅拌，并控制反应溶液PH为5.5-6.0;(二)反应结束后，加入乙醇并不断搅拌IOmin 后，同时用红外线照射3_5min，继续搅拌30-60min得到晶体。
[0015] 其中，所述哌拉西林钠优选2.5-3.5重量份，进一步优选3.5重量份。
[0016] 其中，所述药物组合物为注射用药物。本领域技术人员知道，注射用药，为直接注 射进入人体内的剂型，其安全性至关重要。而如何提高注射用药的效果和安全性一直都是 药品生产企业希望解决的问题，注射用药的效果和安全主要从两个方面解决，一是处方设 计确保用药效果和安全，二是药品的生产制备工艺确保用药效果和安全。本申请通过优化 舒巴坦钠的制备工艺，制备比旋度为+230°至+235°的舒巴坦钠，除了能够有效改善药品的 储存稳定性之外，还能够有效提高作为注射用药的哌拉西林钠舒巴坦钠组合制剂的使用安 全性。
[0017] 相对于现有技术，本发明的有益效果是:本发明人通过优化舒巴坦钠的制备工艺 制备比旋度为+230°至+235°的舒巴坦钠，优化哌拉西林钠制备工艺，有利于提高现有哌拉 西林钠舒巴坦钠组合制剂的稳定性，而且作为注射制剂使用更安全。
【具体实施方式】
[0018] 为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作 进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本 发明的限定。
[0019] 实施例1 制备方法如下： 制备哌拉西林钠：（一)20_25°C下，将碳酸氢钠加入哌拉西林酸中不断搅拌，并控制反 应溶液pH为5.