一种萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种以多胺及烷烃链修饰氨萘菲特萘环的萘 酰亚胺衍生物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 萘酰亚胺是一类已被证明具有广阔应用前景的抗癌试剂。许多萘酰亚胺衍生物 (如DMP-840，Elinaf ide，Amonaf ide)已进入临床I、Π 期试验阶段。但大多数由于各种副作 用如骨髓抑制、剂量限制等又被放弃。代表药物氨萘菲特(Amonafide)，是一种结合阿糖胞 苷在患有急性骨髓性白血病患者身上正在进行临床III期阶段试验的药物。它的毒副作用 有骨髓抑制、呕吐、皮疹以及中程度的静脉炎等，而引起这种毒副作用的原因有可能是氨萘 菲特在体内易被NAT2酶乙酰化形成N-乙酰化的氨萘菲特。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种以多胺及烷烃链修饰氨萘菲特萘环的萘酰亚胺衍生物 及其制备方法和应用。
[0004] 为实现上述目的，本发明采用的技术方案是，一种萘酰亚胺衍生物，具有式I或式 Π 所示结构：
式I中k取1或2;式1?为多胺链或者烷烃链，式I中X取2、3或4;式11中1?2为多胺链或者 烷烃链，式Π 中X取
[0005] 所述R1〉
中的任一种，其中m取1或2，n 取1或2。
[0006] 所述R2:
?2、
的任一种，其中m取1或2，η取1或2。 Luuu/」所还iU铦构奈既业肢衍生物的甘成方法，包括以下步骤：（1)将氨萘菲特加入到 反应容器中，加入无水碳酸钾和乙腈，室温下滴加氯乙酰氯的乙腈溶液或3-氯丙酰氯的乙 腈溶液反应，制备得到化合物15; (2)将化合物15加入到乙腈和DMF(二甲基甲酰胺）的混合 溶液中，加入Ri_NH2，制备得到化合物16; (3)化合物16在无水乙醇中与4M盐酸反应，过滤即 得式I结构的萘酰亚胺衍生物(化合物17)。
[0008] 所述式Π 结构萘酰亚胺衍生物的合成方法，包括以下步骤:将氨萘菲特加入到反 应瓶中，二氯甲烷溶液与三光气及痕量三乙胺回流反应得到化合物18,不用分离直接往反 应瓶中加入R 2-NH2继续回流反应，制得化合物19;将化合物19在无水乙醇中与4M盐酸反应， 过滤即得式Π 结构的萘酰亚胺衍生物(化合物20)。
[0009] 所述萘酰亚胺衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
[0010] 所述萘酰亚胺衍生物在制备抗肿瘤药物先导化合物方面的应用。
[0011] 部分Ri-NHd或Boc酸酐保护）、R2-NH2(或Boc酸酐保护）的合成路线如下：
[0012] 本发明中所用的氨萘菲特可以市购现有产品，也可以按照以下步骤合成：取 1 Ommo 1 (1.98g) 1.8-萘二甲酸酐于1 OmL浓硫酸(98wt % )中，冰浴条件下缓慢滴加由0.66mL 浓硝酸（63wt %~68wt % )和30mL浓硫酸(98wt % )配制而成的混酸，滴毕反应2.5h。然后冰 箱中冷却12h，抽滤，冷水洗至中性，干燥，冰醋酸结晶，得化合物12;取1 Ommo 1 (2.43g)化合 物12与等摩尔量的N，N-二甲基乙二胺混合，30ml无水乙醇做溶剂，回流搅拌3h，TLC监测，反 应完毕减压整除溶剂，二氯甲烷：甲醇= 100:3柱分离纯化得化合物13;10mmol(3.13g)化合 物13与15ml浓盐酸、6.8g氯化亚锡混合，于85°C反应2h，抽滤收集固体，二氯甲烷：甲醇= 100:3作洗脱剂快速柱分离纯化，得氨萘菲特(化合物14)。
[0013] 本发明的萘酰亚胺衍生物的合成路线如下：
[0014] 本发明产生的有益效果是:将氨萘菲特的3-位氨基保护后在萘酰亚胺母体中引入 含有不同氮原子的多胺长链，这样既阻止了体内乙酰转移酶对氨萘菲特环上氨基的乙酰 化，又可利用多胺的运载功能将药效团靶向性的带入体内，得到高效低毒的靶向性新药。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，其目的是为更好理解本发明的内 容。
[0016] 实施例1 2-{3-[3-(3-氨基丙基)-氨基丙基]-氨基丙基}-2-[(2_二甲基氨基)-乙基]1!1-苯并异 喹啉-1，3 (2H)-二酮乙酰胺五盐酸盐（17a)的制备：
(1)取5mmol(l .04g)化合物14,无水碳酸钾7.5mmol(l .0g)于50ml乙腈中，室温搅拌下 缓慢滴加氯乙酰氯的乙腈溶液5ml (含6mmol氯乙酰氯），滴毕，室温搅拌过夜，反应结束，减 压抽滤，收集固体，乙腈洗涤，干燥得化合物15a; (2) lmmol化合物15a和1.5mmol(0.2g)无水碳酸钾于15ml干燥乙腈中，加5ml N，N-二甲 基甲酰胺于混合溶液中，于45°C搅拌15min后，加入5a lmmo 1，45°C条件下搅拌，TLC监测，反 应毕减压蒸除溶剂，氯仿萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩， 二氯甲烷：甲醇=100:5柱分离纯化，得化合物16a; (3) 取lmmol上步所得化合物16a于2ml无水乙醇中，冰浴搅拌下滴加 4M HC1乙醇溶液 2mL，滴毕，室温搅拌过夜至大量固体出现，过滤，收集固体，用重蒸过的无水乙醇洗涤三次， 干燥得化合物 17a。产率：78%，：4^1^(40010^,020)5:8.05((1,1 = 7.2^,111^1-10 57.88~ 7.94(m,3H,Ar-H) ；7.55(t,J = 7.8Hz,lH,Ar-H) ；4.29(t,J = 6.0Hz,2H,l XCH2) ；4.21 (s, 2H，lXCH2);3.42(t，J = 6.2Hz，2H，lXCH2);3.34(t，J = 7.8Hz，2H，lXCH2);3.12~3.25(m， 8H，4XCH2) ;3.05(t，J = 7.8Hz，2H，l XCH2) ;2.97(s，6H，2XCH3) ;2.22~2.28(m，2H，l X CH2) ;2.09~2.15(m，2H，l XCH2) ;2.01 ~2.08(m，2H，l XCH2) ;ESI-MI m/z:512.4[M+卜 5HC1] + .Anal.calcd.For C25H40CI4N6O3: C 46.73%,H 6.68%,N 14.13% ；found:C 46.8%, H 6.55%，N14.23%。
[0017] 实施例2 2-{3-[4-( 3-氨基丙基)-氨基丁基]-氨基丙基}_2_[ (2-二甲基氨基)-乙基]1H-苯并异 喹啉-1，3 (2H)-二酮乙酰胺五盐酸盐（17b)的制备：
除第(2)步中用5b代替5a外，其它合成及提纯方法同实施例1。产率:78%，白色固体:4 NMR(400MHz，?20)δ :8 · 21(d，J = 7 · 2Hz，lH，Ar-H) ;8· 18(s，2H，Ar-H) ;8.07((1, J = 7.6Hz，lH， Ar-H) ；7.65(t ,J = 7.8Hz,lH,Ar-H) ；4.38(t ,J = 6.2Hz , 2H, 1 X CH2) ； 4.20(s , 2H, 1 X CH2)； 3.44(t,J = 6.2Hz,2H,l XCH2)；3.30(t,J = 8.0Hz,2H,l XCH2)；3.18(t,J = 8.0Hz,2H,lX CH2);3.01~3.12(m，8H，4XCH2);2.96(s，6H，2XCH 3);2.18~2.22(m，2H，lXCH2);2.01~ 2.05(m，2H，1 XCH2) ; 1.73~1 .75(m，2H，1 XCH2) .ESI-MI m/z:526.4[M+卜5HC1] + .Anal.calcd.for C28H48CI5N7O3: C 47.50%,H 6.83%,N 13.85 % ； found: C 47.4%,H 6.78%,N 13.98%。
[0018] 实施例3 2-{4-[4-(4-氨基丁基)-氨基丁基]-氨基丁基}-2-[2_(二甲基氨基)-乙基]1!1-苯并异 喹啉-1，3( 2H)_二酮乙酰胺五盐酸盐（17c)的制备：
除第（2)步中用5d代替5a外，其它合成及提纯方法同实施例1。产率：75%，白色固体： 咕匪1?(4001泡，〇2〇)3:8.09((1，了 = 7.2!^，1!1，八广!〇;8.0((1，了 = 2.0,2!1，八『-!〇;7.97((1，了 = 2.0Hz,lH,Ar-H) ；7.94(d,J = 8.0Hz,lH,Ar-H) ；7.58(t,J = 7.8,lH,Ar-H) ；4.32(t,J = 6.0Hz,2H,lXCH2)；4.18(s,2H,lXCH2)；3.43(t ,J = 6.4Hz,2H,lXCH2)；3.26(t ,J = 7.6Hz, 2H，lXCH2);3.03~3.13(m，8H，4XCH2);2.98(s，6H，3XCH 3);1.79~1.93(m，4H，2XCH2); 1.70~1.76(m，4H，2XCH2).ESI-MIm/z:554.4[M+h5HCl] + .Anal.calcd.for C3〇H52Cl5N7〇3:C 48.95%，H 7.12%，N 13.32% ;found:C 48.89%，H 7.23%，N 13.28%。
[0019] 实施例4 2-[3-(4-氨基丁基)-氨基丙基]_2_ [ (2-二甲基氨基)-乙基]1H-苯并异喹啉-1，3( 2H)_ 二酮乙酰胺四盐酸盐（17d)的制备
除在第(2)步中用3c代替5a，第(3)步中4M HC1乙醇溶液外加入量为1.5mL外，其它合成 及提纯方法同实施例1