异噁唑烷衍生物的利记博彩app
【专利说明】异噁唑烷衍生物
[0001] 本申请是母案为中国发明专利申请201080040085. 6的分案申请。 发明领域
[0002] 本发明涉及新的糖皮质类固醇系列抗炎和抗过敏化合物,制备所述化合物方法, 包含它们的药物组合物,其组合和治疗用途。更特别,本发明涉及是异噁唑烷衍生物的糖皮 质类固醇类。
[0003] 发明背景
[0004] 皮质类固醇是有效的抗炎剂,其能够减少炎性细胞数量、活性和运动的。
[0005] 它们一般用来治疗宽范围的慢性和急性炎性病症包括哮喘,慢性阻塞性肺疾病 (COPD),变应性鼻炎,类风湿性关节炎,炎性肠病和自身免疫性疾病。
[0006] 皮质类固醇通过糖皮质激素受体(GR)介导其效果。皮质类固醇结合至GR诱导其 核转位,其又经由DNA-结合依赖性(例如反式激活)和DNA-结合独立性(例如反式表达) 机理来影响许多下游路线。
[0007] 用于治疗肺部的慢性炎性病症比如哮喘和COPD的皮质类固醇目前通过吸入给 予。运用吸入式皮质类固醇(ICS)的优势之一是能够在作用位点直接递送药物,限制全身 性负面效果,从而引起更快速的临床应答和较高的治疗比率。
[0008] 尽管ICS治疗能够提供重要益处,但是尤其在哮喘方面重要的是最小化ICS全身 性暴露,所述ICS全身性暴露导致可以与慢性给药有关的不希望副作用出现和恶化。此外, 目前在临床实践上可获得的ICS的受限作用持续时间导致亚最优的疾病管理。既然吸入 器技术是靶向肺部的关键点,调节皮质类固醇分子骨架上的取代基对于优化药代动力学和 药效学特性是重要的,其降低口部生物利用度,将药理学活性仅限制在肺中(前药和软药 (soft drugs))并且增加全身性清除。另外,肺中的长期持续ICS活性是高度希望的,因为 每日给药一次ICS会允许降低给药频率,从而基本上改善患者顺从性,作为结果改善疾病 管理和控制。总之,医学上迫切需要研发具有改善的药代动力学和药效学特征的ICS。
[0009] 糖皮质激素类异噁唑烷衍生物描述于WO2006/005611,GB1578446和〃Synthesis andtopicalanti-inflammatoryactivityofsomesteroidal[16a, 17a-d] isoxazolidines"(J.Med.Chem.,25,1492-1495,1982)〇
[0010] 本发明的异噁唑烷糖皮质激素类这样进行体外效能和效力表征:a)结合至GR,b) 诱导GR核转位,和c)在巨噬细胞中抑制炎性反应。此外,优化药代动力学/药效学特性的 目的是改善抗炎效能、效力和肺中作用的持续时间以及降低全身性副作用。在实验动物模 型肺中局部给予的情况下,本发明的异噁唑烷糖皮质激素类的特征是良好的抗炎效能和效 力,其与作用的长期持续时间和受限全身性暴露有关。 发明概要
[0011]本发明涉及通式(I)化合物,制备所述化合物的方法,包含它们的组合物及其治 疗用途
[0012]
[0013] (I)
[0014] 其中
[0015] Rl 是(CH2)n-Z-(CH2)n,-R4,其中 n 和 n' 各自独立地是 0、1 或 2;
[0016] Z是单键或选自S,0, CO和NR3,其中R3选自H,直链或支化的(C1-C6)烷基,(C1-C 6) 卤代烷基,(C3-C8)环烷基,芳基,芳基(C1-C 6)烷基和杂芳基,其任选由CN取代;
[0017] R4 选自:
[0018] -H,卤素,0H,SH,CN,NH2;
[0019] -芳基(C「C6)烷基,(C「C6)烷基磺酰基,(C「C6)烷基羰基,(C「C 6)烷基羧基, O(C1-C6)烷基羧基,(C1-C 6)烷基酰胺和(C1-C6)烷氧基,其任选由氧代基团取代;
[0020] -(C1-C6)烷基,其可以任选由选自下述的一个或多个取代基取代:卤素原子,CN, 0H,NH 2, N02, CF3和 SH ;
[0021] -(C2-C6)炔基;
[0022] -一、二或三环饱和的或部分饱和的或不饱和的环,比如(C3-C8)环烷基,芳基, (C 5-Cw)杂环烷基或杂芳基,任选由一个或多个卤素原子或氧代基团取代;
[0023] R2 选自
[0024] -H ;
[0025] _直链或支化的(C1-C6)烷基;
[0026] -(CH2)niRS,其中R5是杂芳基,其任选用选自下述的取代基取代:氧代,0H,卤素, 〇1順 2,勵2,芳基,((:「(:6)烷基磺酰基,((:「(:6)烷氧基,((:「(: 6)烷硫基,((:「(:6)烷基羧基, (C1-C6)烷基酰胺,芳基(C 1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷基,其各自任选由一个或多个卤素原子 或COOH取代;
[0027] - (CH2) PNR6R7 ;
[0028] - (CH2) PNR6C0R7 ;
[0029] - (CH2)pNR6S02R7 ;
[0030] - (CH2) nC0NR6R7 ;
[0031] - (CH2) nS02NR6R7 ;
[0032] - (CH2) nC0R7 ;
[0033] - (CH2) P0R7 ;
[0034] - (CH2) nS0qR7 ;
[0035] 其中R6和R7独立地是H或选自直链或支化的(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷基,芳基 (C1-C6)烷基和饱和的、部分饱和的或不饱和的任选稠合的环比如芳基,(C5-Cw)杂环烷基或 杂芳基,该基团可以任选用一个或多个选自下述的取代基取代:卤素,CN,氧代,NH2,NOjP (C1-C6)烷基;
[0036] -(CH2)PR8,其中R8选自卤素,氧代,CN,0H,NH2,NO2; (C3-C8)环烷基,芳基和饱和 的、部分饱和的或不饱和的任选稠合的环比如(C5-Cw)杂环烷基,其任选由一个或多个选自 下述的取代基取代:卤素,co,CN,(C1-C6)烷基,(C1-C6)卤代烷基,(C1-C6)羧基烷基,(C1-C6) 烷氧基,(C1-C6)卤代烷氧基和(C1-C6)烷基磺酰基;
[0037] 其中m和p各自独立地是0或1至6的整数而q是0、1或2和
[0038] X和Y独立地选自H和卤素原子
[0039] 及其药学上可接受的盐,
[0040] 条件是在R2是(C「C6)烷基的情况下,X和Y不同时是H。
[0041] 对本领域技术人员来说明显的是,通式(I)化合物至少在位置4a,4b,5,6a,6b, 9a,10a,10b,12含有不对称中心,因此可以作为许多旋光立体异构体及其混合物存在。
[0042] 因此本发明也涉及全部这些形式。
[0043] 优选的化合物是通式(I)的那些,其中手性碳原子的构型是固定的,并且特别是 其中 4a是(R),4b是(R),5 是(S),6a是(S),6b是(R),9a是(S),IOa是(S),IOb是(S) 和12是⑶的那些,其由下式(I')代表
[0046] 其中Rl,R2,X和Y的值如前文所定义。
[0047] 通式(I)化合物能够形成酸加成盐,特别是药学上可接受的酸加成盐。
[0048] 从而,式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐也涵盖式(I')的那些,包括无机 酸,例如氢卤酸比如氢氟酸,盐酸,氢溴酸或氢碘酸;硝酸,硫酸,磷酸的那些;和有机酸,例 如脂族单羧酸比如甲酸,乙酸,三氟乙酸,和丙酸;脂族羟基酸比如乳酸,柠檬酸,酒石酸或 苹果酸;二羧酸比如马来酸,富马酸,草酸或丁二酸;芳族羧酸比如苯甲酸;芳族羟基酸和 磺酸的那些。
[0049] 这些盐可以通过已知成盐程序制备自式(I)化合物。
[0050] 本发明目的式⑴化合物可以按照根据常规方法和技术进行的各种合成步骤来 制备。
[0051] 本发明也涉及制备通式(I')化合物的方法,其中Rl = (CH2)n-Z-(CH2)n,-R4,其中 n = 1和R4如前文所定义,其包括:
[0052]-将式(VI)化合物
[0054]与甲磺酰氯或对-甲苯磺酰氯反应,获得通式(XI)化合物
[0056] 其中离去基团(LG)可以被亲核物质替代。
[0057] 本发明也涉及制备通式(I')化合物的方法,其中Rl = (CH2)n-Z-(CH2)n,-R4,其中 n = 0, Z和R4如前文所定义,其包括:
[0058]-在氧化条件下反应式(VI)化合物,获得通式(XII)中间体
[0060]-将式(XII)化合物用一当量或多当量酸活化剂处理,然后用亲核物质处理。
[0061] 本发明也涉及制备通式(I')化合物的方法,其中Rl = (CH2)n-Z-(CH2)n,-R4,其中 n = 0, Z = S和R4如前文所定义,其包括:
[0062] _在氧化条件下反应式(VI)化合物,获得通式(XII)中间体
[0063]-将其转化为通式(XIII)化合物
[0064]
[0065]-烷基化式(XIII)化合物。
[0066] 本发明也涉及制备通式(VI)化合物的方法,其包括:
[0067] _将通式(IV)化合物
[0068]
[0069] 与N-四氢吡喃基羟胺(HO-NH-THP)反应,以制备式(V)化合物
[0070]
[0071] -任选进一步官能化式(V)化合物和
[0072]-脱保护。
[0073] 本发明也涉及制备通式(VI)化合物的方法,其包括:
[0074]-将式(VII)化合物
[0076]与式(X)化合物反应
[0078] 本发明也涉及制备通式(VI)化合物的方法,其包括:
[0079]-将式(VII)化合物与N-四氢吡喃基羟胺(HO-NH-THP)反应,获得式(VIII)化合 物
[0081]-保护式(VIII)化合物,获得式(IX)化合物
[0083]-任选进一步官能化式(IX)化合物和
[0084]-脱保护。
[0085] 本发明也涉及制备通式(I')化合物的方法,其中Rl = (CH2)n-Z-(CH2)n,-R4,其中 n = 1,Z = 0和R4 = Ac,其包括将通式(IV)中间体与式(X)轻胺反应。
[0086] 本发明也涉及制备通式(I')化合物的方法,其中Rl = (CH2)n-Z-(CH2)n,-R4,其中 11=1,2 = 0,1?4 = 11和父=(:1,该方法包括:
[0087]-将其中!!=1,2 = 0,1?4 =厶(3和父=11的式(1')化合物与甲磺酰氯反应,获得 式(XIV)化合物
[0089]-将化合物(XIV)与氯化剂反应和
[0090]-进行水解。
[0091] 从全部上述内容,本领域技术人员清楚地是通过选择具有合适立体化学构型的原 料,而能获得的式(I)的可能立体异构体中的任意种。
[0092] 本发明也提供药物组合物,其包含通式(I)或(I')化合物和一种或多种药学上可 接受的载体和/或赋形剂。
[0093] 本发明化合物可以作为唯一活性剂给予或与其它药物活性成分组合给予,所述 其它药物活性成分包括目前用于治疗呼吸障碍的那些,例如0 2-激动剂,抗毒蕈碱药,皮 质类固醇,丝裂原活化的蛋白质激酶类(P38MAP激酶)抑制剂,核因素K-B激酶亚单位 0 (IKK2)抑制剂,人类中性白细胞弹性酶(HNE)抑制剂,磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂,白细 胞三烯调节剂,非留族抗炎剂(NSAIDs)和粘液调节剂。
[0094] 本发明也提供通式(I)或(I')化合物与(62-激动剂的组合,所述(62-激动剂 选自卡莫特罗,GSK-642444,讳达特罗,米维特罗(milveterol),阿福特罗,福莫特罗,沙丁 胺醇,左旋沙丁胺醇,特布他林,AZD-3199, BI-1744-CL,LAS-100977,班布特罗,异丙肾上腺 素,丙卡特罗,克仑特罗,瑞普特罗,非诺特罗和ASF-1020及其盐。
[0095] 本发明也提供通式(I)或(I')化合物与抗毒蕈碱药的组合,所述抗毒蕈碱药选自 阿地铵(aclidinium),噻托溴铵,异丙托铵,曲司铵,格隆铵和氧托品盐。
[0096] 本发明也提供通式⑴或(I')化合物与TOE4抑制剂的组合,所述抑制剂选 自 AN-2728, AN-2898, CBS-3595, apremilast, ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB-211913, AWD-12-281,西潘茶碱,cilomilast,罗氟司特,BAY19-8004 和 SCH-351591, AN-6415, indus-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066,奥米司特,0X-914,替托 司特,MEM-1414 和 RPL-554。
[0097] 本发明也提供通式(I)或(I')化合物与P38MAP激酶抑制剂的组合,所述抑制剂 选自塞马莫德,talmapimod,吡非尼酮,PH-797804, GSK-725, minokine 和 Iosmapimod 及其 盐。
[0098] 在优选的实施方式中,本发明提供通式(I)或(I')化合物与IKK2抑制剂的组合。
[0099] 本发明也提供式(I)化合物与HNE抑制剂的组合,所述抑制剂选自AAT,ADC_7828, Aeriva, TAPI, AE-3763, KRP-109, AX-9657, P0L-6014, AER-002, AGTC-0106, respriva, AZD-9668, zemaira,AAT IV,PGX-100, elafin,SPHD-400, a 1-蛋白酶抑制剂 C 和 a 1-蛋 白酶抑制剂吸入的。
[0100] 本发明也提供式(I)化合物与白细胞三烯调节剂的组合,所述调节剂选自孟鲁司 特,扎鲁司特和普仑司特。
[0101] 本发明也提供式(I)化合物与NSAID的组合,所述NSAID选自布洛芬和酮洛芬。
[0102] 本发明也提供式(I)化合物与粘液调节剂的组合,所述调节剂选自INS-37217,地 夸磷索,西贝那德,CS-003,他奈坦,DNK-333, MSI-1956和吉非替尼。
[0103] 本发明也提供通式(I)或(I')化合物,用作药物。
[0104] 本发明也涉及通式(I)或(I')化合物在体外和/或在体内减少炎性细胞数量、活 性和运动的用途。
[0105] 本发明也涉及通式(I)或(I')化合物在预防或治疗其中牵涉炎性细胞数量、活性 和运动减少的任何疾病中的用途。
[0106] 在本发明其它方面,提供通式(I)或(I')化合物用于预防和/或治疗其中牵涉炎 性细胞数量、活性和运动减少的任何疾病的用途。
[0107] 尤其是,通式(I)或(I')化合物可以单独或与一种或多种活性成分相组合给予, 用于预防和/或治疗特征是气道阻塞的呼吸道疾病比如哮喘和C0PD。
[0108] 在又一方面,本发明提供通式(I)或(I')化合物用于制备预防和/或治疗其中牵 涉炎性细胞数量、活性和运动减少的任何疾病的药物的用途。
[0109]此外,本发明提供预防和/或治疗其中牵涉炎性细胞数量、活性和运动减少的任 何疾病的方法,所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的通式a)或a')化 合物。
[0110] 本发明也提供适于通过吸入、注射、经口或鼻内给药的通式(I)或(I')化合物的 药物制剂。
[0111] 可吸入制剂包括可吸入粉末,含推进剂的定量式气雾剂或不含推进剂的可吸入配 制剂。
[0112] 本发明也涉及包含通式(I)或(I')化合物的装置,其可以是单剂量或多剂量无水 粉末吸入器,计量的剂量吸入器或雾化器,尤其是软雾(soft mist)型雾化器。
[0113] 本发明也涉及试剂盒,其包括通式(I)或(I')化合物单独或与一种或多种药学上 可接受的载体和/或赋形剂组合或与其混合的药物组合物,以及装置,其可以是单剂量或 多剂量无水粉末吸入器,计量的剂量吸入器或雾化器。
[0114] 定义
[0115] 术语〃卤素〃或〃卤素原子〃如本文所用包括氟,氯,溴和碘。
[0116] 如本文所用,措辞〃 (C1-C6)烷基〃是指直链和支链烷基,其中组成碳原子数为1至 6。烷基的实例是甲基,乙基,正丙基,异丙基,叔丁基,戊基和己基。
[0117] 措辞"(C2-C6)炔基〃以类似方式解释。炔基的实例包括乙炔基,丙炔基,丁炔基, 戊炔基和己炔基。
[0118] 术语"(C1-C6)烷氧基〃是指烷基-氧基(例如烷氧基)基团。从而,所述基团的 实例可以包含甲氧基,乙氧基,正丙氧基,异丙氧基,正丁氧基,异丁氧基,仲丁氧基,叔丁氧 基赘戊氧基j己氧基等。
[0119] 术语〃 (C1-C6)卤代烷基〃和〃 (C1-C6)卤代烷氧基〃,是指上述〃 (C1-C6)烷基〃和 〃 (C1-C6)烷氧基〃基团,其中一个或多个氢原子用一个或多个卤素原子替换,其能够是相同 的或相互不同的。
[0120] 类似地,术语〃 (C1-C6)烷基羰基〃,"O(C1-C6)烷基羰基〃,"(C 1-C6)烷基羧基〃和 〃 (C1-C6)烷基酰胺〃分别指烷基-C0, 0-烷基-C0,烷基-CO2-和烷基-NH2,烷基-NH-烷基 或烷基-N-(烷基) 2基团。
[0121] 类似地,术语〃 (C1-C6)烷基磺酰基〃是指烷基-SO2-基团。
[0122] 术语"(C3-C8)环烷基〃是指具有3至8个碳原子的环状非芳烃基团。实例包括环 丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基等。
[0123] 术语"(C5-C1J杂环烷基〃是指环状非芳烃基团,其中至少一个环原子是杂原子 (例如N,S或0)。实例包括二氢吡啶和二氢苯并二氧杂环己二烯残基。
[0124] 术语〃芳基〃是指一、二或三环环系,其具有5至20个,优选5至15环原子,且其 中至少一个环是芳族的。
[0125] 术语〃芳基(C「C6)烷基