一种含二苯乙烯片段的苯基硝酮类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种含二苯乙烯片段的苯基硝酮类化合物的 制备方法。 技术背景
[0002] 在过去的五十年当中，硝酮类化合物引起许多科学家的广泛关注，这是因 为硝酮能够方便地用来构建分子骨架，合成天然产物和具有生物活性的化合物、 稳定的硝酰基自由基、以及一些具有特殊用途的重要化合物，如自旋捕获剂。目 前应用最多的自旋捕捉剂主要为硝酮类，其中常用的有5, 5-二甲基-2-吡咯 啉-N-氧化物（5, 5-dimethyl-pyrroline_N-〇xide，DMP0)和苯基叔丁 基硝酮 (phenyl-tertbutylnitrone，PBN)。DMPO常用在生物体系的捕捉剂，但它捕捉过氧化物效 率较低，且不能与ESR联用用于细胞内自由基的研究；PBN是另一种应用较为广泛的捕捉 剂，合成简便，结构相对稳定，对光、氧气或水蒸汽不敏感；
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[0004] 硝酮类化合物亦可作为中风的化疗试剂，近年来研究生物体内或体外的自由基过 程表明，PBN有明显的药学活性，如对缺血/再灌流等过程中的氧化损伤，表现出保护治疗 效果；此外，败血中风的动物模型治疗实验表明，PBN可降低内毒素所引起的死亡率。PBN的 衍生物2, 4-二磺酸苯基-N-叔-丁基硝酮，商业名为NXY-059,是治疗大脑缺血引起中风 的候选药物，已经在临床上试验了几个阶段。关于NXY-059在中风治疗方面临床前的研究， Green等人已经提供了大量的有关硝酮的试验数据，跟PBN和S-PBN相比，在体外系统自由 基捕获方面，NXY-059并不是非常有竞争力的化合物。尽管PBN的抗氧化性比不上Y _维 生素E和丁基化的羟基甲苯，然而作为中风的治疗试剂，与PBN相比，NXY-059是非常有效 的。在小白鼠的试验中，当大脑动脉闭塞两小时之后，同时要允许局部脑缺血的再灌注，当 使用的剂量在〇. 3mg/kg/hr，NXY-059就能显示出其有效性。然而PBN的使用在相同剂量时 表现不出神经保护效能。此外，小白鼠的暂时中心缺血试验中，NXY-059同样表现出有非常 重要的神经保护活性，在永久中心缺血的小白鼠的试验中和在灵长类动物中心缺血中也具 有神经保护活性。
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[0006] 硝酸酮类化合物还可作为癌症的化疗试剂，PBN是潜在的抗神经胶质瘤的化疗试 剂，它的效能在大脑内的神经胶质瘤模型的实验中得到了检验，核磁共振成像法和核磁共 振血管造影法常用来探测肿瘤形态，例如肿瘤的非均匀性、大小、体积，还能确定血管瘤的 变化，例如血管再生。PBN的使用既能预防肿瘤还能作为晚期肿瘤的治疗试剂。作为预防， 在实验过程中，给C6白鼠神经胶质瘤细胞进行大脑内注射DME培养基（IO 6ceIVml)之前， 将PBN加入到饮用水中（75mg/kg rat/day，水的摄取速率110-120mg/kg rat/day)连续使 用5天，结果表明，PBN能够极大地减缓肿瘤的生长速度，并且能够使得部分或是全部肿瘤 的消退。作为晚期肿瘤的治疗试剂，培养的肿瘤细胞的体积达到50mm 3之后，将PBN加入到 饮用水中使用14天。结果表明，PBN的使用能够调节肿瘤的生长，并且使40%的肿瘤消退。
[0007] 在专利CN101898979中我们已经阐述了苯基硝酮类化合物生物活性分析，并给出 化合物制备方法，
[0010] 溴甲基苯甲酸甲酯与亚磷酸三乙酯加热形成磷酸二乙酯化合物2,后者与3, 5-二 甲氧基苯甲醛在碱性条件下发生wittig反应，得到二苯乙烯化合物3,3在氢化铝锂的作用 下发生还原反应生成伯醇化合物4,后者在二氧化锰的氧化下制得醛类化合物5, 5与羟胺 甲醇反应得到二苯乙烯片段的苯基硝酮类化合物6。
[0011] 该制备方法的缺点是：工艺繁琐，使用了危险试剂氢化铝锂、醇钠，易挥发易燃易 炸的试剂如乙醚，且成本高，收率低，不易实现工业化生产。
【发明内容】
[0012] 本发明的目的是为了克服现有技术的缺陷，提供一种新的制备含二苯乙烯片段的 苯基硝酮类化合物的方法。与现有技术相比，本发明所述方法的原料价廉易得，步骤短，收 率高，操作简便，安全性高，适合工业化生产。
[0013] 为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
[0014] -种制备含二苯乙烯片段的苯基硝酮类化合物的方法，反应路线如下：
[0016] 包括以下步骤：
[0017] 步骤一，参考专利CN101898979实施例1. 1合成，将溴甲基苯甲酸酯与亚磷酸三乙 酯加入到甲苯中反应，获得膦酯类化合物2 ;
[0018] 步骤二，使膦酯类化合物2反生Wittig反应（叶立德反应），得到双烯化合物3 ;
[0019] 步骤三，双烯化合物3在硼氢化钙的作用下发生还原反应，双烯化合物3的还原中 间体--硼酸酯在次氯酸钠的水溶液作用下生成醛类化合物5 ;
[0020] 步骤四，主要参考专利CN101898979实施例1. 5合成，将醛类化合物5溶解在甲醇 中，加入羟胺甲醇，在氮气保护下回流获得化合物6 ;
[0021] 步骤五，精制纯化。
[0022] 根据反应路线的方法，本发明合成了以下一些代表性的化合物：
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[0025] 进一步地，本发明所述制备含二苯乙烯片段的苯基硝酮类化合物的方法包括步 骤：
[0026]步骤一：将溴甲基苯甲酸酯1与亚磷酸三乙酯加入到甲苯中反应，获得膦脂类化 合物2 ;
[0027]步骤二：膦酯类化合物2低温下与锂试剂在有机溶剂A中、碱性条件下反生 Wittig反应，得到双烯化合物3 ;
[0028] 步骤三：双烯化合物3与硼氢化钙在催化剂的作用下还原为硼酸酯，在次氯酸钠 水溶液作用下生成醛类化合物5;
[0029] 步骤四：将醛类化合物5溶解在甲醇中，加入羟胺甲醇，在氮气保护下回流获得化 合物6;
[0030] 步骤五：在一种或多种有机溶剂B中精制纯化；
[0031] 进一步地，步骤一参考专利CN101898979实施例1. 1合成，将溴甲基苯甲酸甲酯 l(50g，0. 22mol)与亚磷酸三乙酯（54g，0. 33mol)加入到500mL甲苯中，加热至105°C回流 24小时，降至室温，旋转蒸发除去甲苯，得到微黄色液体（58g，93% )。
[0032] 步骤二中所述锂试剂为选自氯化锂、溴化锂、碘化锂的一种或几种的混合物，优选 为氯化锂。
[0033] 步骤二中所述碱选自脂肪胺、芳香胺或无机碱等，例如选自三乙胺、二乙胺、三丙 胺、丙二胺、苯胺、2-甲基苯胺、对甲氧基苯胺、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化钠，优选为氢氧 化钾。
[0034] 步骤二中所述膦酯类化合物2与锂试剂在有机溶剂A中，碱性条件下，再与双烯化 合物3反应；整个步骤是在常压下进行；反应中膦酯类化合物与锂试剂在有机溶剂中与碱 发生反应，反应温度为-10~KTC，优选0~5°C ;时间为0. 5~2小时，优选1小时；混合 液与芳香醛类化合物发生反应温度为-10~KTC，优选0~5°C ;反应时间为1-3小时，优 选2小时；所述的膦酯类化合物2与锂试剂及化合物3的摩尔比为：2~5 :2~5 :1，优选： 2. 4 :2. 4 :1 〇
[0035] 步骤二中所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、N，N-二甲基 甲酰胺、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的 混合物，优选为N-甲基吡咯烷酮。
[0036] 步骤三中硼氢化钙与双烯化合物3在无水四氢呋喃中催化剂的作用下，加热回 流，双烯化合物3与硼氢化钙及催化剂的摩尔比为：1 :1~2 :0. 1~0. 5,优选I :1. I :0. 1; 回流温度70~80°C，优选73~76°C;回流反应时间2~6小时，优选3小时。
[0037] 步骤三所述催化剂选自1-癸烯、1，5-环辛二烯、环己烷，优选1，5-环辛二烯。
[0038] 步骤三中回流反应后降至室温，用甲醇淬灭，旋干溶剂，剩余物溶解在有机溶剂 中，加入10%次氯酸钠水溶液及催化量四丁基溴化铵，室温下反应1~5小时，优选2小时。 双烯化合物3与次氯酸钠及四丁基溴化铵的摩尔比为1 :1~5 :0. 1~0. 5 ;优选I :2. 5 : 〇. 1;所述的有机溶剂为自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、N，N-二甲基甲酰胺、甲 苯、二甲苯、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物，优选为 二氯甲烷。
[0039] 步骤四主要参考专利CN101898979实施例1.5合成，在三颈烧瓶中将化合物 5(10g，0. 0