施方式】
[0021] 下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
[0022] 实施例1 :化合物16a的制法：
A?将化合物 la (6.06 g, 0.015 mol)、NH20CH2CH2NHBoc ( 6.75 g, 0.045 mol)、吡啶 (3.6 mL，0.045 mol)溶于25 mL乙醇中，90 °C回流3 h。冷却，旋去溶剂。粗产物用柱层 析分离得到6. 17 g黄色液体2a，产率69. 25%。
[0023] B?将化合物 2a (6. 17 g，0? 01 mol)溶于 26 mL CH2Cl^，三氟乙酸（TFA)( 10 mL，0. 13 mol)于54 mL 012(：12中，再将TFA/ CH2Cl2缓慢滴入反应体系。反应5小时，除去 溶剂，加入饱和Na2CO 3溶液除去三氟甲酸，乙酸乙酯进行萃取，有机相用水、饱和食盐水洗 涤，无水Na2SO 4干燥。粗产物经柱层析分离提纯得4. 06 g黄色固体3a，产率87. 5%。
[0024] C?将化合物 3a (100 mg，0? 216 mol)用乙腈（5 mL)溶解，加入 K2CO3 (44. 77 mg， 0.324 mol)，氮气保护下，加入乙酰氯（18.33 yL，0.26 mol)。TLC跟踪至反应结束。旋去 溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO 4干燥。粗产物经柱层析分离 提纯得50 mg白色固体4a，产率45. 6%。
[0025]D?将化合物4a (50 mg，0? 099 mol)、叔丁醇钾（33 mg，0? 30 mol)加入二甲基亚 砜中，室温反应1小时。停止反应，冰浴条件下，调节pH值为6-7,乙酸乙酯萃取，有机相经 洗涤、干燥和减压蒸去溶剂得粗品；该粗品经分离提纯得10 mg白色固体16a，产率20. 5%。
[0026]核磁共振氢谱 1H NMR (500 MHz, CDCl3) : S 7. 75 (s，1H)，7.42 (s，1H)， 6.22 (s, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.30 (dt, J= 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=18.7, 4.7 Hz, 1H), 2.55 (dd,J= 18.7, 13.6 Hz, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 4H), 1.61 (s, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.26 - 1.20 (m, 6H), 1.12 (s, 3H). 核磁共振碳谱 13C NMR (126 MHz, CDCl3) : S 183. 16, 176. 87, 154. 67, 150. 14, 145.21, 128.36, 127.87, 126.55, 122.45, 72.73, 46.31, 41.57, 40.21, 37.15, 36.62, 32.75, 24.29, 23.35, 23.05, 23.00, 22.91, 20.88, 18.11, 16.48. HR-MS: calcd for C24H33BrN2O4 ([M+H]+), 493.1703; found, 493.1692 同法可以合成下列化合物： 化合物16b
A?将 7-羰基脱氢枞酸（lb) (200 mg，0.61mmol)、NH20CH2CH2NHBoc (2b) (274 mg，1.83 mmol)、吡啶（0.147 ml，I. 83 mmol溶于乙醇中，90 °C回流3小时。冷却，旋去溶剂。粗产 物用柱层析分离得到300 mg黄色液体2b，产率为95. 6%。
[0027] B?将化合物（2b) (300 mg，0. 583 mmol)溶于 2 mL CH2Cl2中，TFA (0? 6 mL，7. 58 mmol)溶于4 mL CH2Cl2*，再将TFA/ CH2Clgl慢反应体系中。反应5小时，除去溶剂，加 入饱和Na2CO3溶液除去三氟甲酸，乙酸乙酯进行萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水 Na 2SO4干燥。粗产物经柱层析分离提纯得220 mg黄色固体3b，产率为98. 3%。
[0028] C?将化合物（3b) (220 mg，0. 286 mmol)用乙腈溶解，加入 K2CO3 (47. 43 mg，0. 343 mmol)，氮气保护下，加入2-噻吩甲酰氯（37. 17 yL，0. 343 mmol)。TLC跟踪至反应结束。 旋去溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO 4干燥。粗产物经柱层析 分离提纯得108 mg 4b，产率76. 1%。
[0029] D?将化合物 4b( 108 mg，0? 218 mmol )、叔丁醇钾（73. 30 mg，0? 653 mmol)加入二甲 基亚砜中，室温反应lh。停止反应，冰浴条件下，调节pH值为6-7,乙酸乙酯萃取，有机相经 洗涤、干燥和减压蒸去溶剂得粗品；该粗品经分离提纯得58 mg白色固体17a，产率42. 8%。
实施例3 :膜片钳方法测定加入样品化合物后钾离子通道电流实验： 设置钳制电压为-90 mV，从-90 mV起以10 mV阶跃除极至+100 mV，持续时间为 350 ms，记录添加待测化合物（30 mM)后通道电流的变化。平行测定八次，以通道电流（％ of control at 30 mM)表示化合物活性，上述化合物测得通道电流如下表，大于100表示 该化合物具有大电导钙激活钾通道开放活性。部分化合物的测试结果如下表。
【主权项】
1. 一种7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物，其特征在于该化合物结构式为：其中，&为H或Br ;R 2为C ^(^直链或支链或环状烷基、芳基、杂环系取代基。2. 根据权利要求1所述的7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物，其特征在于所述的芳香系取代 基为：苯基；卤素取代苯基、C1~C4的烷基取代苯基、烷氧基取代苯基或三氟甲基取代苯基。3. 根据权利要求1所述的7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物，其特征在于所述的杂环系取代 基为：噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、C1~C4的烷基取代噻吩基、或卤素取代噻吩基。4. 一种制备根据权利要求1一3中任一项所述的7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物的方法， 其特征在于该方法的具体步骤为： a. 将化合物7-羰基脱氢枞酸甲酯或12-溴-7-羰基脱氢枞酸甲酯、NH20CH2CH2NHBoc、 吡啶按照摩尔比1:1. 2:1. 2~1:3:3溶于乙醇中，回流3-10小时；冷却，旋去溶剂，的粗产物， 该粗产物镜分离纯化得到中间体2,其结构式为：b. 将步骤a所得中间体2溶于二氯甲烷中，0°C下向其中缓慢滴加三氟乙酸的二氯甲 烷溶液，其中三氟乙酸与中间体2的摩尔比为10:1~30:1，0°C到室温反应5-12小时，除去溶 剂，加入饱和Na 2CO3溶液除去三氟甲酸，乙酸乙酯进行萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤， 无水Na 2SO4干燥，的粗产物，该粗产物经分离提纯得化合物3,其结构式为：c. 将步骤b中所得化合物3用乙腈溶解，加入K 2C03，氮气保护下，加入相应的酰氯，其 中酰氯与化合物3的摩尔比为I. 1:1~1. 5:1，，TLC跟踪至反应结束，旋去溶剂，乙酸乙酯萃 取，有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO 4干燥，得粗产物，该粗产物经分离提纯得化合 物4,其结构式为：， d.将步骤c中化合物4、叔丁醇钾按照1:3~1:10的摩尔比加入二甲基亚砜中，室温反 应1~3小时，停止反应，冰浴条件下，调节pH值为6-7,乙酸乙酯萃取，有机相经洗涤、干燥 和减压蒸去溶剂得粗品；该粗品经分离提纯得化合物7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物。5. -种根据权利要求1所述的7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物在制备用于治疗哺乳动物 中大电导钙激活钾离子通道相关病症的药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及一种7-肟醚酰胺脱氢枞酸化合物及其合成方法。该化合物的结构式为：其中，R1为？H、Br；R2为C1~C6直链或支链或环状烷基、芳香系取代基、杂环系取代基；本发明涉及一类高效、简洁的7-肟醚酰胺脱氢枞酸衍生物的制备方法。该化合物及其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶体形式、非对映异构体、前药或混合物等，特别用于治疗与大电导钙激活钾离子通道相关的病症。
【IPC分类】C07D307/68, A61P21/00, A61P1/14, A61P9/10, C07D277/56, A61P25/08, A61P9/00, A61P25/00, C07D213/81, A61P27/16, C07C251/58, C07C249/12, C07D333/38
【公开号】CN105175278
【申请号】
【发明人】崔永梅, 刘新兰, 林海霞
【申请人】上海大学
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年9月17日