[0041]
[0042] 采用合成3-溴-N-乙基-2氧-4-苯基丁酰胺6的同样条件成功制备了 7。
[0043]1H NMR (400MHz, CDCl 3) 8 7.3 3 (t,J = 7. 3Hz, 2H) , 7. 24 (d, J = 7. 5Hz, 1H) , 7. 19 (d, J = 7. 3Hz, 2H) , 6. 95 (s, 1H) , 4. 49 (s, 2H) , 3. 60 (t, J = 7. 1Hz, 2H), 2. 87 (t, J = 7. 1Hz, 2H).
[0044] 实施例8,化合物8, 3-溴-2-氧-4苯基丁酸甲酯的合成
[0045]
[0046] 将乙酰氯（0. 4mL, 5. 61mmol)在冰浴下缓慢滴加至无水甲醇溶液（8mL)中，室温 搅拌1小时以制备无水氯化氢甲醇溶液。将新制备的无水氯化氢甲醇溶液缓慢滴加至 2-氧-4-苯基丁酸（500mg，2.81mmol)的甲醇（2mL)溶液中，加热回流3. 5小时后，将反应 液浓缩干燥，然后用二氯甲烷（5mL)溶解，依次加入水（0. 2mL)、三氟乙酸（2mL)，室温搅拌 2. 5小时后，将反应液浓缩干燥，所得中间体2-氧基-4-苯基丁酸甲酯，为浅黄色油状物 (540mg, 100% )。将此中间体2-氧基-4-苯基丁酸甲酯（150mg, 0? 78mmol)溶于氯仿（ImL) 中，缓慢滴加溴素（I. 72mmol，2. 2equiv)的氯仿溶液（ImL)，室温搅拌24小时。反应终止 时，加入乙酸乙酯（30mL)稀释，水（5mL)，分离后，水相用乙酸乙酯萃取（3mLX3)，合并有机 相，将有机相用饱和食盐水洗涤（3mL)，无水硫酸钠干燥，经硅胶硅胶柱色谱（石油醚/乙 酸乙酯12/1-8/1)分离得到8 (97mg)，为浅黄色液体，产率为36 %。1H NMR (400MHz，CDCl3) 8 7. 34-7. 28 (m, 3H), 7. 26-7. 23 (m, 2H), 5. 30-5. 25 (m, 1H), 3. 90 (s, 3H), 3. 57-3. 51 (m, 1H), 3. 29-3. 23 (m, 1H) ;13C NMR(100MHz, CDCl3) S 185. 3, 160. 7, 136. 6, 129. 5, 128. 9, 127. 6, 53. 6, 47. 5, 38. 4 ;IR(KBr，cm-1) : u 2955, 1735, 1443, 1261，1027.
[0047] 实施例9,化合物9, 3, 3-二溴-N，N-二乙基-2-氧丙酰胺的合成
[0048]
[0049] 采用合成3-溴-N-乙基-2氧-4-苯基丁酰胺6的反应条件，同时也获得了化 合物 9,为黄色油状物，分离产率为 25 %。1H NMR (400MHz, CDCl3) S 6.90 (s，lH), 3.48 (q, J =7. 2Hz 2H),3. 40(q, J = 7. 2Hz, 2H), L 30 (t, J = 7. 2Hz, 3H), L 21 (t, J = 7. 2, 3H)； 13C 匪R(100MHz, CDCl3) S 182. 0, 162. 4, 42. 9, 42. 3, 40. 3, 14. 4, 12. 4 ;IR(KBr, cm-1) :u 1735, 1643, 1397, 1048 ;LC-Mass for C7H11Br2NO2 [M+l] :301. I.
[0050] 实施例10,化合物10,3, 3,-二溴-2氧代丙酸异丙酯的合成
[0051]
[0052] 采用合成3-溴-2氧代丙酸苯基乙基酯1的同样条件成功制备了 11，为黄色液 体，产率为 60%。1HnmrGOOMHz, CDCl3) : S 6. 64 (s，1H)，5. 35-5. 08 (m，1H)，1. 36-1. 34 (d，J =I. 6Hz，6H). 13C NMR(100MHz，CDCl3) S 178. 50, 157. 53, 72. 58, 38. 74, 21. 48 ;IR(KBr，cm-1 ):u1651，1399, 1150, 672。
[0053] 实施例11，化合物11，3, 3,-二溴-2氧代丙酸叔丁酯的合成 [005(
[0055] 往硫酸镁（489. 6mg, 4. 07mmol)的无水二氯甲烧（4mL)浑池液中加入浓硫酸 (43 yL，0. 81mmol)，室温搅拌半小时后，分别加入3-溴丙酮酸（200mg, 0. 81mmol)和叔丁醇 (0. 3mL, 3. 25mmol)。反应在室温下进行，反应进程用TLC监测。反应结束后，反应液用二氯 甲烷稀释，用铺有硅藻土的漏斗减压过滤，滤液用饱和的食盐水洗涤以除去过量的3, 3-二 溴丙酮酸，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压蒸除溶剂，真空干燥得到化合物11，为黄色液 体，反应产率为 42. 3 %。1HNMR (400MHz, CDCl3) : S 6. 64 (s, 1H)，L 58 (s, 9H)。
[0056] 实施例12,化合物12, 3, 3,-二溴-2氧代丙酸环己酯的合成
[0058] 采用合成3, 3,-二溴-2氧代丙酸叔丁酯的同样条件成功制备了化合物12,为黄色 液体，反应产率为61.8%。虫匪1?(4001抱，〇)(：13):5 7.40-7.33(111，1011)，7.00(8，111)，4.33 (s，2H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)S6. 65 (s，1H)，4. 16 (s，1H)，1. 99-1. 86 (m，3H)，1. 84-1. 72(m ，3H)，I. 48-1. 27(m，4H) 〇
[0059] 实施例13,化合物13, 3, 3,-二溴-2氧代丙酸2- 丁酯的合成
[0061] 采用合成3, 3，-二溴-2氧代丙酸叔丁酯的同样条件成功制备了化合物13,为黄色 液体，反应产率为 61. 8%。1H NMR(400MHz, CDCl3) S 6. 66(s, 1H), 5. 07(dd, J = 12. 6, 6. 3Hz ,1H), I. 80-1. 70 (m, 2H), I. 36-1. 34 (d, J = 6. 3Hz, 3H), 0. 97-0. 94 (t, J = 9. 2Hz, 3H).
[0062] 实施例14,化合物14, 3, 3,-二溴-2氧代丙酸二苯甲酯的合成
[0064]采用合成3, 3,-二溴-2氧代丙酸叔丁酯的同样条件成功制备了化合物14,为白 色固体，反应产率为 40% .1HnmrgoomHzJDCI3) S 7. 56-7. 21 (m, 10H), 6.96 (s, 1H), 5.95 (S ，陈
[0065]实施例15,化合物15, 3, 3,-二溴-2氧代丙酸-1-苯基乙基酯的合成
[0067] 采用合成3, 3，-二溴-2氧代丙酸叔丁酯的同样条件成功制备了化合物15,为白色 固体，反应产率为 56%。1HnmrGOOMHz, CDCl3) S 7. 38-7. 24 (m, 4H), 6. 57 (s, 1H), 6. 03-5. 95 (m, 1H), I. 63(d, J = 6. 6Hz, 3H)。
[0068] 实施例16,化合物16, 3, 3,-二溴-2氧代丙酸金刚烷酯的合成
[0070] 采用合成3, 3,-二溴-2氧代丙酸叔丁酯的同样条件成功制备了化合物16，为白色 固体，反应产率为 52%。1HNMR(400MHz,CDCl3)S5.85 (s，lH), 2. 23-2. 22 (m，3H), 2. 18-2.1 7 (m, 5H),I. 69-1. 68 (m, 5H),I. 55 (s, 2H).
[0071] 实施例17效果
[0072] 通过进行3种癌细胞的细胞实验，统计药效效果，如下所示。
[0073]
[0076] 以上表格证明，本发明提供的化合物效果非常好，该类化合物对人结肠癌细胞、人 胃癌细胞、白血病细胞有较强的杀伤作用，显著诱导癌细胞凋亡。
【主权项】
1. 一种3-磷酸甘油醛脱氢酶的抑制剂，其特征在于，所述的抑制剂的结构式如下所 示：， 所述的私为H或Br，所述的M为O或N， 所述的&为C1-5的烷烃、苄基、苯甲基、苯乙基、二苯甲基、金刚烷基或环己烷。2. 根据权利要求1所述的3-磷酸甘油醛脱氢酶抑制剂，其特征在于，所述的R 2为Br。3. 根据权利要求2所述的3-磷酸甘油醛脱氢酶抑制剂，其特征在于，所述的M为0。4. 根据权利要求2所述的3-磷酸甘油醛脱氢酶抑制剂，其特征在于，所述的M为N，所 述的R1为两个C1-5的烷烃。5. 根据权利要求1所述的3-磷酸甘油醛脱氢酶抑制剂，其特征在于，所述的抑制剂的 结构为，6. -种权利里要求1所述的3-磷酸甘油醛脱氢酶的抑制剂的制备方法，其特征在于， 使用以下反应式，7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的质子酸为浓硫酸或高氯酸；溶 剂为四氢呋喃或二氯甲烷；固体颗粒载体为硫酸镁、硫酸钠、氧化铝、沸石分子筛或二氧化 娃。8. -种权利要求1-6任意所述的3-磷酸甘油醛脱氢酶的抑制剂在制备抗癌药物中的 应用。
【专利摘要】本发明提供3-磷酸甘油醛脱氢酶的抑制剂及其制备方法和抗癌应用。本发明的药理实验显示，该类化合物对人结肠癌细胞、人胃癌细胞、白血病细胞有较强的杀伤作用，显著诱导癌细胞凋亡。进一步的实验表明此类化合物是通过抑制癌细胞糖酵解中3-磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH），由此抑制ATP的生成，进而杀灭癌细胞。
【IPC分类】A61K31/22, C07C235/78, C07C67/08, C07C231/02, A61K31/16, C07C235/74, A61P35/00, C07C69/716, A61K31/165
【公开号】CN105175277
【申请号】
【发明人】黄蓬, 文石军, 胡寓旻, 李敏, 崔庆彬
【申请人】中山大学肿瘤防治中心, 黄蓬, 文石军, 胡寓旻
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年5月18日