实验方法：将模型大鼠随机分为2组，每组20只，分别皮下注射实施例2组合物注 射剂、特立帕肤注射剂（给药组剂量由特立帕肤人体剂量折算而来），连续用药8周，观察大 鼠尿巧、血巧、血憐、股骨矿物质含量。实验结果见表3 :
[0044] 表3不同给药组对骨质疏松大鼠模型的影响
[0046] 经统计，两组在尿巧、血巧、血憐含量上不具有显著差异，而在股骨矿物质含量上 具有显著差异。组合物注射剂组在不影响大鼠体内尿巧、血巧和血憐代谢的同时，可显著增 加股骨矿物质含量，具有实际意义
[0047] 实施例4
[0048] 特立帕肤300mg，娃降巧素6, 000, 000IU，乳糖1500mg，醋酸缓冲液适量。
[0049] 其制备工艺为：精密称取处方量的主药，加适量注射用水溶解；依次加入处方量 的乳糖、醋酸缓冲液到上述溶液中，调节抑至6. 0 ;0. 1ym超滤膜过滤，0. 22ym微孔滤膜 过滤，定容至2400ml，分装成1000支，压塞、出箱、扎盖，检查合格后贴签包装即得组合物注 射剂。
[0050] 实施例4所制备的组合物注射剂对骨质疏松大鼠模型的治疗效果。
[0051] 实验动物：SD雌性大鼠40只，体重200g左右，使用1%纤维素溶液加入维甲酸调 配成适当浓度，按照80mg/kg/d连续灌胃20天，每天进行一次，形成骨质疏松大鼠模型。
[0052] 实验方法：将模型大鼠随机分为2组，每组20只，分别皮下注射实施例3组合物注 射剂、特立帕肤注射剂（给药组剂量由特立帕肤人体剂量折算而来），连续用药8周，观察大 鼠尿巧、血巧、血憐、股骨矿物质含量。实验结果见表4 :
[0053] 表4不同给药组对骨质疏松大鼠模型的影响
[0054]
阳化5] 经统计，两组在尿巧、血巧、血憐含量上不具有显著差异，而在股骨矿物质含量上 具有显著差异。组合物注射剂组在不影响大鼠体内尿巧、血巧和血憐代谢的同时，可显著增 加股骨矿物质含量，具有实际意义。
[0056] 实施例5
[0057] 特立帕肤ISOOmgJ曼降巧素9000IU，山梨醇150mg，醋酸缓冲液适量。
[0058] 其制备工艺为：精密称取处方量的主药，加适量注射用水溶解；依次加入处方量 的山梨醇、醋酸缓冲液到上述溶液中，调节抑至5. 5 ;0. 1ym超滤膜过滤，0. 22ym微孔滤 膜过滤，定容至2400ml，分装成1000支，压塞、出箱、扎盖，检查合格后贴签包装即得组合物 注射剂。
[0059] 实施例5所制备的组合物注射剂对骨质疏松大鼠模型的治疗效果。
[0060] 实验动物：SD雌性大鼠40只，体重200g左右，使用1 %纤维素溶液加入维甲酸调 配成适当浓度，按照80mg/kg/d连续灌胃20天，每天进行一次，形成骨质疏松大鼠模型。
[0061] 实验方法：将模型大鼠随机分为2组，每组20只，分别皮下注射实施例4组合物注 射剂、特立帕肤注射剂（给药组剂量由特立帕肤人体剂量折算而来），连续用药8周，观察大 鼠尿巧、血巧、血憐、股骨矿物质含量。实验结果见表5 :
[0062] 表5不同给药组对骨质疏松大鼠模型的影响
[0064] 经统计，两组在尿巧、血巧、血憐含量上不具有显著差异，而在股骨矿物质含量上 具有显著差异。组合物注射剂组在不影响大鼠体内尿巧、血巧和血憐代谢的同时，可显著增 加股骨矿物质含量，具有实际意义。 W65] 实施例6
[0066] 特立帕肤150mg，雌S醇30000mg，乳糖eOOOOmg，甘氨酸eOOOOmg，酒石酸缓冲液适 量。
[0067] 其制备工艺为：精密称取处方量的主药，加适量注射用水溶解；依次加入处方量 的乳糖、甘氨酸、酒石酸缓冲液到上述溶液中，调节抑至7. 0, ;0. 1ym超滤膜过滤，0. 22ym 微孔滤膜过滤，定容至2400ml，分装成1000支，压塞、出箱、扎盖，，检查合格后贴签包装即 得组合物注射剂。
[0068] 实施例6所制备的组合物注射剂对骨质疏松大鼠模型的治疗效果。
[0069] 实验动物：SD雌性大鼠40只，体重200g左右，使用1 %纤维素溶液加入维甲酸调 配成适当浓度，按照80mg/kg/d连续灌胃20天，每天进行一次，形成骨质疏松大鼠模型。
[0070] 实验方法：将模型大鼠随机分为2组，每组20只，分别皮下注射实施例5组合物注 射剂、特立帕肤注射剂（给药组剂量由特立帕肤人体剂量折算而来），连续用药8周，观察大 鼠尿巧、血巧、血憐、股骨矿物质含量。实验结果见表6 :
[0071] 表6不同给药组对骨质疏松大鼠模型的影响
[0074] 经统计，两组在尿巧、血巧、血憐含量上不具有显著差异，而在股骨矿物质含量上 具有显著差异。组合物注射剂组在不影响大鼠体内尿巧、血巧和血憐代谢的同时，可显著增 加股骨矿物质含量，具有实际意义。 阳0巧]实施例7
[0076]特立帕肤ISOOmg，雌二醇30000mg，甘露醇eOOOOmg，甘氨酸eOOOOmg，构祿酸缓冲 液适量。 阳077]其制备工艺为：精密称取处方量的主药，加适量注射用水溶解；依次加入处方 量的甘露醇、甘氨酸、构祿酸缓冲液到上述溶液中，调节抑至7.5 ;0.Iym超滤膜过滤， 0. 22 y m微孔滤膜过滤，定容至2400ml，分装成1000支，压塞、出箱、扎盖，检查合格后贴签 包装即得组合物注射剂。特立帕肤是2. 4ml/支。
[0078] 实施例7所制备的组合物注射剂对骨质疏松大鼠模型的治疗效果。
[0079] 实验动物：SD雌性大鼠40只，体重200g左右，使用1%纤维素溶液加入维甲酸调 配成适当浓度，按照80mg/kg/d连续灌胃20天，每天进行一次，形成骨质疏松大鼠模型。
[0080] 实验方法：将模型大鼠随机分为2组，每组20只，分别皮下注射实施例6组合物注 射剂、特立帕肤注射剂（给药组剂量由特立帕肤人体剂量折算而来），连续用药8周，观察大 鼠尿巧、血巧、血憐、股骨矿物质含量。实验结果见表7 :
[0081] 表7不同给药组对骨质疏松大鼠模型的影响
[0083] 经统计，两组在尿巧、血巧、血憐含量上不具有显著差异，而在股骨矿物质含量上 具有显著差异。组合物注射剂组在不影响大鼠体内尿巧、血巧和血憐代谢的同时，可显著增 加股骨矿物质含量，具有实际意义。
【主权项】
1. 一种治疗骨质疏松的药物组合物注射剂，其特征在于：该注射剂包含占制剂总量为 5% -95%的活性成分、占制剂总量为5-95%的赋形剂以及适量的pH调节剂，调节pH4-8。2. 根据权利要求1所述的注射剂，其活性成分为特立帕肽联合二膦酸盐类、降钙素类、 雌激素类中的一种或多种。3. 根据权利要求1所述的注射剂，其活性成分为特立帕肽与二膦酸盐类的混合物，其 质量混合比例为特立帕肽：二膦酸盐类=(〇. 06-1. 8mg) : (3-900mg)。4. 根据权利要求1所述的注射剂，其活性成分为特立帕肽与降钙素类的混合物，其质 量混合比例为特立帕肽：降钙素类=(0. 06-1. 8mg) : (9-9000IU)。5. 根据权利要求1所述的注射剂，其活性成分为特立帕肽与雌激素类的混合物，其质 量混合比例为特立帕肽：雌激素类=(0. 06-1. 8mg) : (0. 06-90mg)。6. 根据权利要求2所述二膦酸盐类，其种类选自阿仑膦酸钠、替鲁磷酸钠、利塞膦酸 钠、伊班膦酸钠、帕米膦酸钠、伊苯膦酸钠、唑来磷酸钠、氯甲双膦酸钠和依替膦酸钠中的一 种或多种。7. 根据权利要求2所述降钙素类，其种类选自鲑降钙素、鳗降钙素、猪降钙素、牛降钙 素、羊降钙素中的一种或多种。8. 根据权利要求2所述雌激素类，其种类选自雌二醇、甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、雌三 醇、雌酮、炔雌醇、炔雌醚、尼尔雌醇、普鲁雌烯、己烯雌酚中的一种或多种。9. 根据权利要求1所述的注射剂，其赋形剂选自甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸、葡萄糖 中的一种或多种。10. 根据权利要求1所述注射剂，其PH调节剂选自盐酸缓冲液、醋酸缓冲液、酒石酸缓 冲液、枸橼酸缓冲液、三氟乙酸缓冲液。11. 根据权利要求1所述注射剂，其制备方法为：精密称取处方量的活性成分，加适量 注射用水溶解；依次加入处方量的赋形剂、pH调节剂到上述溶液中，调节pH至4. 0-8. 0,注 射用水定容；〇.Iym超滤膜过滤，0. 22ym微孔滤膜过滤，定容至全量，压塞、扎盖，检查合 格后贴签包装即得药物组合物注射剂。
【专利摘要】本发明涉及一种治疗骨质疏松的药物组合物注射剂及其制备方法。具体地，该注射剂的活性成分为特立帕肽联合二膦酸盐类、降钙素类、雌激素中的一种或多种，另外添加药学上可接受量的pH调节剂和赋形剂。在考察制备工艺的同时，还以大鼠尿钙、血钙、血磷、股骨矿物质含量为指标，进一步考察了注射剂对骨质疏松模型大鼠的治疗效果。本发明所制备的组合物注射剂效果显著，具有实际意义。
【IPC分类】A61P19/10, A61K45/00, A61K38/29, A61K31/565, A61K31/663, A61K38/23
【公开号】CN105169394
【申请号】
【发明人】姚志勇, 李新宇, 刘自成, 黄盛治, 曹演威, 黄秋霞
【申请人】深圳市健元医药科技有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年10月28日