量； (3) 粘合剂配制：将处方量的聚维酮K30溶解于95%乙醇，待用； (4) 制粒：将盐酸氨溴索、淀粉、葡甲胺加到湿法混合制粒机中，干混15min ;加入已配 制好的粘合剂湿混切割，用16目筛制粒制软材； (5) 干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度65-70°C，干燥总时 间为90-100min，干燥后物料18目整粒； (6) 混合：将整粒后颗粒和月桂醇硫酸镁投入三维运动混合机，设置预混合速度10r/ min、混合时间25min ; (7) 胶囊灌装：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装； (8) 包装。
[0021] 实施例4:盐酸氨溴索胶囊的制备 处方：以重量份计
制备方法： (1) 原辅料处理：将盐酸氨溴索过筛80目； (2) 称量：根据处方进行称量； (3) 粘合剂配制：将处方量的聚维酮K30溶解于95%乙醇，待用； (4) 制粒：将盐酸氨溴索、淀粉、葡甲胺加到湿法混合制粒机中，干混15min ;加入已配 制好的粘合剂湿混切割，用16目筛制粒制软材； (5) 干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度65-70°C，干燥总时 间为90-100min，干燥后物料18目整粒； (6) 混合：将整粒后颗粒和月桂醇硫酸镁投入三维运动混合机，设置预混合速度10r/ min、混合时间25min ; (7) 胶囊灌装：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装； (8) 包装。
[0022] 实验例1:流动性实验 本实验例对本发明实施例1的盐酸氨溴索化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗 法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸氨溴索化合物从漏斗口自由流下，直到形成的 圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸氨溴索化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角 0 )，实验结果如表1所示。
[0023] 表1流动性实验结果
从表1的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的盐酸氨溴索化合物的流动性很好。
[0024] 实验例2:溶解度对比试验 将以下盐酸氨溴索的溶解度进行检测： 对比例1 :市售盐酸氨溴索(武汉英和制药有限公司）； 对比例2 :按照专利ZL201210513123. 6的实施例1制备； 对比例3 :按照专利ZL201210231927. 7的实施例1制备； 对比例4 :按照专利申请201410071920. 2的实施例1制备； 测定在20°C条件下100g水的饱和溶液中盐酸氨溴索的质量，实验结果如表2所示。
[0025] 表2溶解度对比试验结果
由表2可以看出，本发明盐酸氨溴索的水溶性大大提高，给制剂制备带来了方便。
[0026] 实验例3:影响因素实验 1.高温试验 取实施例3制备得到的胶囊，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2°C温度下放 置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
[0027] 2?高湿度试验 取实施例3制备得到的胶囊，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2°C相对湿度 90%± 5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试 验结果与0天比较。
[0028] 3.强光照射试验 取实施例3制备得到的胶囊，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为45001x的 条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天 比较，结果见下表3。
[0029] 表3影响因素试验结果
结果表明，本发明制备得到的盐酸氨溴索胶囊，其稳定性好，溶出度高，在高温、高湿、 强光照条件下，均保持性能稳定。对本发明其他实施例制备得到的盐酸氨溴索胶囊进行影 响因素实验，得到了相同的实验结果。
【主权项】
1. 一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物胶囊，其特征在于：所述的组合物 由盐酸氨溴索、淀粉、葡甲胺、聚维酮K30、95%乙醇、月桂醇硫酸镁制成；所述的盐酸氨溴索 为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物胶囊，其特征在 于：以重量份计，所述组合物由2重量份的盐酸氨溴索、11. 5-12. 2重量份的淀粉、0. 6-0. 8 重量份的葡甲胺、〇. 25-0. 35重量份的聚维酮K30、2. 5-2. 9重量份的95%乙醇、0. 5-0. 58重 量份的月桂醇硫酸镁制成。3. 根据权利要求2所述的治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物胶囊，其特征在 于：以重量份计，所述组合物由2重量份的盐酸氨溴索、11. 85重量份的淀粉、0. 7重量份的 葡甲胺、0. 3重量份的聚维酮K30、2. 7重量份的95%乙醇、0. 54重量份的月桂醇硫酸镁制 成。4. 根据权利要求1-3任一项所述的治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物胶囊， 其特征在于，所述组合物胶囊的制备方法包括以下步骤： (1) 原辅料处理：将盐酸氨溴索过筛80目； (2) 称量：根据处方进行称量； (3) 粘合剂配制：将处方量的聚维酮K30溶解于95%乙醇，待用； (4) 制粒：将盐酸氨溴索、淀粉、葡甲胺加到湿法混合制粒机中，干混15min;加入已配 制好的粘合剂湿混切割，用16目筛制粒制软材； (5) 干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度65-70°C，干燥总时 间为90-100min，干燥后物料18目整粒； (6) 混合：将整粒后颗粒和月桂醇硫酸镁投入三维运动混合机，设置预混合速度IOr/ min、混合时间25min; (7) 胶囊灌装：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装； (8) 包装。5. 根据权利要求1所述的治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物胶囊，其特征在 于，所述盐酸氨溴索的晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 取盐酸氨溴索原料药，加入去离子水中，去离子水的体积用量为盐酸氨溴索的质量 的9倍； (2) 升温至40°C，搅拌至全部溶解，调节pH至6-8 ; (3) 加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液； (4) 将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在3.OMpa并搅拌的条 件下滴加5°C的异丙醇，搅拌转速控制在40rmp，异丙醇的体积用量为去离子水的体积的3 倍； (5) 滴加完后放压，以KTC/min的速度将溶液降温至-5°C，静置2h，过滤，洗涤，减压 干燥，即得盐酸氨溴索晶体。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物胶囊，所述的组合物由盐酸氨溴索、淀粉、葡甲胺、聚维酮K30、95%乙醇、月桂醇硫酸镁制成。所述的盐酸氨溴索为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的盐酸氨溴索，经试验发现，本发明的盐酸氨溴索化合物具有较好的溶解性和较高的稳定性，方便了各种制剂的制备，利用本发明提供盐酸氨溴索晶型化合物制成的胶囊制备方法简单、稳定性好、溶出度高。
【IPC分类】A61K31/137, A61P11/10, A61K47/36, C07C215/44, A61K9/48
【公开号】CN105168193
【申请号】
【发明人】杨献美
【申请人】杨献美
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年10月9日