，边搅拌边加入处 方量的聚维酮K30,搅拌至全部溶解备用； 5) 混合制粒：将预混合的盐酸法舒地尔、乳糖和处方量的微晶纤维素、海藻酸钠加到 湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混5分钟，加入已配制好的聚维酮K30乙醇溶液，湿混 200-230秒制软材，20目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； 6) 干燥：设置沸腾干燥机进风温度为60°C，干燥至水分< 3. 5%，干燥后选择20目尼龙 网安装在摇摆式颗粒机中整粒； 7) 总混：将整粒后的干颗粒和处方量的单硬脂酸甘油酯、滑石粉加入到混合机中，设置 电机运转频率200r/min，开启混合机混合15分钟； 8) 选择合适的胶壳，用胶囊填充机灌装，装量差异符合规定； 9) 包装。
[0021] 实施例4:盐酸法舒地尔胶囊的制备，步骤如下： 处方：以重量份计如表3 表3盐酸法舒地尔组合物处方 制备方法：
1) 根据工艺处方量称量； 2) 原辅料处理：将盐酸法舒地尔过100目筛； 3) 预混合：将处方量的盐酸法舒地尔原料和乳糖以等量递增法混合； 4) 配制聚维酮K30乙醇溶液：将处方量的95%乙醇置于不锈钢桶中，边搅拌边加入处 方量的聚维酮K30,搅拌至全部溶解备用； 5) 混合制粒：将预混合的盐酸法舒地尔、乳糖和处方量的微晶纤维素、海藻酸钠加到 湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混5分钟，加入已配制好的聚维酮K30乙醇溶液，湿混 200-230秒制软材，20目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； 6) 干燥：设置沸腾干燥机进风温度为60°C，干燥至水分< 3. 5%，干燥后选择20目尼龙 网安装在摇摆式颗粒机中整粒； 7) 总混：将整粒后的干颗粒和处方量的单硬脂酸甘油酯、滑石粉加入到混合机中，设置 电机运转频率200r/min，开启混合机混合15分钟； 8) 选择合适的胶壳，用胶囊填充机灌装，装量差异符合规定； 9) 包装。
[0022] 实验例1:流动性试验 该实验例对本发明实施例1制得的盐酸法舒地尔晶体的流动性进行了检测。
[0023] 方法：按照本发明实施例1的方法连续制备6批盐酸法舒地尔(批次：1、2、3、4、5 和6)，分别从6批制得的盐酸法舒地尔中取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适 宜高度，使盐酸法舒地尔晶体从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测 出盐酸法舒地尔堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角0)。结果见表4: 表4盐酸法舒地尔的流动性试验结果
从表4的实验结果分析，本发明的盐酸法舒地尔晶体的流动性很好。
[0024] 实验例2:影响因素试验 1、高温试验 取实施例1制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中， 于40 ± 2°C温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试 验结果与0天比较。
[0025] 2、高湿度试验 取实施例1制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中， 在25±2°C相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点 考察项目进行检测，试验结果与〇天比较。
[0026] 3、强光照射试验 取实施例1制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中， 置于照度为45001x的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目 进行检测，结果与0天比较。结果见表5 表5影响因素试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高 湿、强光照条件下，均保持性能稳定。
[0027] 实验例3:加速实验 取实施例1制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物3批和市售原料，模拟上市包装，置密 封洁净容器中，于40°C ±2°C、相对湿度70%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于1、 2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表6。
[0028] 表6加速试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定 性好，总杂含量低。
[0029] 实验例4:吸湿性试验 1仪器 PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱； 2方法 取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器(为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的 盐存在)，干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密 称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25°C恒温恒湿培养箱或20°C稳定 性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。
[0030] 计算公式：吸湿率=(吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重 量X 100%。结果如表7 : 表7吸湿性试验结果
根据上述实验可知，本发明制备的盐酸法舒地尔晶体化合物的吸湿性低，稳定性好。
【主权项】
1. 一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊，其特征在于：所述的组合物由盐酸法 舒地尔、乳糖、微晶纤维素、海藻酸钠、聚维酮K30、95%乙醇、单硬脂酸甘油酯、滑石粉制成； 所述的盐酸法舒地尔为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊，其特征在于：以重 量份计，所述组合物由3重量份的盐酸法舒地尔、8-10重量份的乳糖、12-14重量份的微晶 纤维素、1. 0-1. 4重量份的海藻酸钠、0. 5-0. 7重量份的聚维酮K30、6-8重量份的95%乙醇、 0. 2-0. 4重量份的单硬脂酸甘油酯、0. 2-0. 4重量份的滑石粉制成。3. 根据权利要求2所述的血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊，其特征在于：以重 量份计，所述组合物由3重量份的盐酸法舒地尔、9重量份的乳糖、13重量份的微晶纤维素、 1. 2重量份的海藻酸钠、0. 6重量份的聚维酮K30、7重量份的95%乙醇、0. 3重量份的单硬脂 酸甘油酯、〇. 3重量份的滑石粉制成。4. 根据权利要求1-3任一项所述的血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊，其特征在 于，所述的组合物胶囊的制备方法包括以下步骤： 1) 根据工艺处方量称量； 2) 原辅料处理：将盐酸法舒地尔过100目筛； 3) 预混合：将处方量的盐酸法舒地尔原料和乳糖以等量递增法混合； 4) 配制聚维酮K30乙醇溶液：将处方量的95%乙醇置于不锈钢桶中，边搅拌边加入处 方量的聚维酮K30,搅拌至全部溶解备用； 5) 混合制粒：将预混合的盐酸法舒地尔、乳糖和处方量的微晶纤维素、海藻酸钠加到 湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混5分钟，加入已配制好的聚维酮K30乙醇溶液，湿混 200-230秒制软材，20目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；6)干燥：设置沸腾干燥机进风 温度为60°C，干燥至水分< 3. 5%，干燥后选择20目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒； 7) 总混：将整粒后的干颗粒和处方量的单硬脂酸甘油酯、滑石粉加入到混合机中，设置 电机运转频率200r/min，开启混合机混合15分钟； 8) 选择合适的胶壳，用胶囊填充机灌装，装量差异符合规定； 9) 包装。5. 根据权利要求1所述的血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊，其特征在于，所述 的盐酸法舒地尔的晶体的制备方法包括以下步骤： 取盐酸法舒地尔原料药，加入30°C的体积为盐酸法舒地尔重量8倍的水、丙酮、N-甲基 乙酰胺的混合溶剂A中，水、丙酮、N-甲基乙酰胺体积比为4:1:0. 5,得到溶液；然后在所得 溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为〇. 6T的恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向 溶液中滴加体积为盐酸法舒地尔重量5倍乙醇、异丁醇、乙醚的混合溶剂B，乙醇、异丁醇、 乙醚的体积比为2:3:4 ;滴加完成后，降温至-3°C，静置2小时，过滤，洗涤，真空干燥，得到 所述的盐酸法舒地尔晶体。
【专利摘要】本发明公开了一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊，属于医药技术领域。所述的组合物由盐酸法舒地尔、乳糖、微晶纤维素、海藻酸钠、聚维酮K30、95%乙醇、单硬脂酸甘油酯、滑石粉制成。所述的盐酸法舒地尔为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的盐酸法舒地尔，经试验发现，该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的胶囊剂，溶出度高，稳定性好，生物利用度高，非常适于临床应用。
【IPC分类】C07D401/12, A61K31/551, A61K9/48, A61P9/10
【公开号】CN105168176
【申请号】
【发明人】刘学键
【申请人】青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年8月31日