一种改善溶出度和稳定性的盐酸厄洛替尼片及其制备方法
【专利说明】一种改善溶出度和稳定性的盐酸厄洛替尼片及其制备方法
[0001] (一）技术领域：本发明涉及一种以盐酸厄洛替尼为活性成分具有改善溶出度和 稳定性的药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。
[0002] (二）【背景技术】：盐酸厄洛替尼是N-(3_乙炔苯基）_6, 7-双（2-甲氧乙氧 基）-4-喹唑啉胺盐酸盐的INN命名。此化合物具有如下结构：
[0003]
[0004] 盐酸厄洛替尼是由0SI制药、Genentech和瑞士罗氏公司共同开发的新型小分子 靶向抗肿瘤药物。盐酸厄洛替尼是表皮生长因子受体（EGFR)/人表皮生长因子受体1(也 称为HER1)的酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制细胞内的EGFR磷酸化，EGFR通常表达于正常 细胞和肿瘤细胞的表面，其已被美国和欧盟批准用于至少一个化疗方案失败的局部晚期或 转移的非小细胞肺癌的二三线治疗和胰腺癌的一线治疗。盐酸厄洛替尼用于头颈部肿瘤、 结直肠癌、卵巢癌、肝癌（III期），乳腺癌、食管癌、肾癌、脑癌、胆管癌、鳞状细胞癌（II期） 等治疗的临床研究正在进行中。盐酸厄洛替尼于2004年首次在美国上市，现已在全球30 多个国家上市。
[0005] 根据FDA对原研药特罗凯;Tarcevau'审评文献，依据生物药剂学分类系统（BCS)， 判断盐酸厄洛替尼为低溶解度、高渗透性，即属于BCS II类。专利CN100506803C中也对盐 酸厄洛替尼的溶解度进行了阐述。晶型A和晶型B在pH= 1的溶液中，20°C下平衡20分 钟后，溶解度只有〇. 017%和0. 003%。所以，溶出是制剂体内吸收的限速步骤。因此目前 需要改进的技术问题在于，提高药物溶解度，从而提高药物的生物利用度。
[0006] 因此，有必要提供一种适合工业化的，提高药物溶解度，能改善药物溶出速度和药 物组合物稳定性的固体口服片。
[0007](三）
【发明内容】
：本发明的任务是提供一种处方成分少、辅料简单易得、易工业化、 溶出完全、质量稳定的盐酸厄洛替尼片剂。
[0008] 专利CN103110597中对处方中添加HLB值在10~20间的表面活性剂，优选为聚 氧乙烯氢化蓖麻油商品名为fK.ol丨iphor?RH40，但在本发明的具体试验过程中发现该表面 活性剂与盐酸厄洛替尼原料1:5比例共混后，在相对湿度为92. 5% RH条件下，会使盐酸厄 洛替尼原料明显吸湿，原因是聚氧乙烯氢化蓖麻油为粘稠液体或膏体，本身就具有吸湿性， 这一特点也会在制备工艺上增加混合均匀度的困难，进而影响片重差异。
[0009] 专利CN103784411中采用了先制备盐酸厄洛替尼原料与聚乙二醇的固体分散体， 在与药用辅料填充剂、崩解剂混合后，加水湿法制粒。但在本发明的具体试验过程中发现盐 酸厄洛替尼原料在显著吸湿条件下含量下降明显，故采用湿法制粒进行工业化生产会有较 大的挑战。
[0010] 为此，在本发明中提供了一种盐酸厄洛替尼片剂，该盐酸厄洛替尼片剂包括片芯 和包衣，片芯按照重量百分含量包括如下组分：盐酸厄洛替尼20%~36%、填充剂50%~ 60 %、崩解剂5 %~10 %、表面活性剂0. 1 %~5 %、润滑剂0. 1 %~3 %、助流剂0. 1 %~ 3%、粘合剂适量；盐酸厄洛替尼片剂中包衣按照包衣重量计算，包衣占总片剂重量成分比 为3% -4%，其余为片芯，包衣包括如下组分：水溶性包衣材料和包衣溶剂，其中水溶性包 衣材料选自聚乙烯吡咯烷酮或欧巴代；包衣溶剂选自水或乙醇中的一种或二种的组合物。 本发明还提供制备盐酸厄洛替尼片剂的方法，根据盐酸厄洛替尼药物的性能，通过盐酸厄 洛替尼打粉到合适的粒径大小，将在合理的比例范围内采用强效崩解剂，同时联合使用表 面活性剂和其它辅料使难溶性药物盐酸厄洛替尼溶出，该盐酸厄洛替尼片剂中各种药物成 分控制在该范围内，更有利于使用过程中活性盐酸厄洛替尼成分溶出，进而增加盐酸厄洛 替尼的溶解度，提高其生物利用度。
[0011] 本领域技术人员在阅读本发明的基础上，根据合理的分析能够得到粘合剂的合适 用量，在此不再赘述。
[0012] 优选的，在本发明中使用的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预交化淀粉、硫酸钙、磷 酸钙、甘露醇或糊精中的一种或一种以上的组合物。
[0013] 在本发明中使用的崩解剂选自羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉 钠、交联羧甲淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙纤维素中的一种或一种以上的组合物。
[0014] 在本发明中使用的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠或吐温中的一种或二种的组 合物。
[0015] 在本发明中使用的润滑剂选自硬脂酸镁或硬脂富马酸钠中的一种或二种的组合 物。
[0016] 在本发明中使用的助流剂选自微粉硅胶或滑石粉中的一种或二种的组合物。
[0017] 在本发明中使用的粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮或淀粉的 一种或一种以上的组合物。
[0018] 在本发明的一种具体的实施方式中，上述盐酸厄洛替尼片剂中包衣按照包衣重量 计算，包衣占总片剂重量成分比为3% -4%，其余为片芯，包衣包括如下组分：水溶性包衣 材料和包衣溶剂，其中水溶性包衣材料选自聚乙烯吡咯烷酮或欧巴代；包衣溶剂选自水或 乙醇中的一种或二种的组合物。
[0019] 本发明还提供一种上述盐酸厄洛替尼片剂的制备方法，步骤如下：
[0020] (1)将盐酸厄洛替尼原料进行微粉碎，控制其平均粒径在5-10μm之间；
[0021] (2)将粉碎后盐酸厄洛替尼原料与总重量50~70%的填充剂及表面活性剂混合 均匀，再与总重量50~70%的崩解剂混合均匀，加入粘合剂适量混合均匀，干法制粒；
[0022] (3)将上述颗粒整理后，加入剩余填充剂和剩余崩解剂，混合均匀，再与润滑剂及 助流剂混合均匀，压片即得片芯；
[0023] (4)将片芯置包衣锅内，包衣、干燥后即得盐酸厄洛替尼片剂。
[0024] 本发明所提供的盐酸厄洛替尼片剂的制备方法具有工艺简单、质量可控、稳定性 良好等优点，其通过采用强效崩解剂，同时联合使用表面活性剂等的组合，使难溶性药物盐 酸厄洛替尼溶出；在工艺中采用微粉化方式，增加盐酸厄洛替尼的溶解度，提高其生物利用 度。通过处方及工艺的改进，显著提高了有效成分，难溶性药物盐酸厄洛替尼的溶出度，提 高了药物的生物利用度，从而提高疗效。
[0025] 上述盐酸厄洛替尼片剂的制备方法中填充剂，由第一填充剂和第二填充剂构成， 第一填充剂占填充剂总重量的50~70% ;崩解剂由第一崩解剂和第二崩解剂构成，第一崩 解剂占所述崩解剂中重量的50~70% ;此时，盐酸厄洛替尼片剂的制备步骤包括：
[0026] (1)将盐酸厄洛替尼进行微粉碎，控制其百分之九十粒径在1-20 ym之间，平均粒 径在5-10 um之间；
[0027] (2)将粉碎后盐酸厄洛替尼与第一填充剂（总重量50~70%的填充剂）及表面 活性剂混合均匀后，混合物再与第一崩解剂（总重量50~70%的崩解剂）混合均匀，加入 粘合剂适量混合均勾，干法制粒；
[0028] (3)将上述颗粒整理后，加入第二填充剂（剩余填充剂）和第二崩解剂（剩余崩解 剂），混合均匀，再与润滑剂及助流剂混合均匀，压片即得片芯；
[0029] (4)将片芯置包衣锅内，包衣，干燥后即得盐酸厄洛替尼片剂。
[0030] 本发明所提供的盐酸厄洛替尼片剂的制备方法通过采用两种不同的填充剂以及 崩解剂内外加法，提高了这种盐酸厄洛替尼片剂的崩解速度，提高了其溶解度以及稳定性。
[0031] 优选的，上述片芯中：第一填充剂和第二填充剂分别选自乳糖、微晶纤维素、预交 化淀粉、硫酸钙、磷酸钙、甘露醇或糊精中的一种或一种以上的组合物；更优选的，第一填充 剂选自乳糖、预交化淀粉中的一种；第二填充剂选自硫酸钙、磷酸钙、微晶纤维素、甘露醇或 糊精中的一种。
[0032] 优选，上述第一崩解剂和第二崩解剂分别选自羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维 素钠、羧甲淀粉钠、交联羧甲淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙纤维素中的一种或一种以上 的组合物。
[0033] 片芯的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠和/或吐温。
[0034] 片芯的润滑剂选自硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠。
[0035] 片芯的助流剂包括但不限于微粉硅胶或滑石粉中的一种或二种的组合物。
[0036] 片芯的粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮或淀粉的一种或一种 以上的混合物。
[0037] 更为优选的，上述盐酸厄洛替尼片剂的制备方法中，片芯中第一填充剂为；乳糖； 第二填充剂为微晶纤维素；崩解剂为羟甲淀粉钠；表面活性剂是十二烷基硫酸钠；润滑剂 和助流剂是硬脂酸镁和微粉硅胶的组合物；粘合剂为聚维酮。 (四）
【附图说明】
[0038] 图1盐酸厄洛替尼片的0个月的有关物质HPLC图谱。
[0039] 图2盐酸厄洛替尼片的加速6个月的有关物质HPLC图谱。 (五） 具体实施方案：
[0040] 通过实施例形式的【具体实施方式】进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容， 下述实施例仅用具体的某一数值和某一载体来详细说明和描述本发明，本发明权利要求所 述范围的任一具体数值和载体，均为可实施。
[0041] 对比实施例1和本发明实施例2(该对比实施例1和本发明实施例2对比，仅对片 芯进行对比，不涉及包衣）
[0042] 含Kolliphor?RH40和十二烷基硫酸钠的盐酸厄洛替尼片
[0043]
[0044] 制备工艺：
[0045] (1)将盐酸厄洛替尼进行微粉碎，控制其百分之九十粒径在1-20ym之间，平均粒 径在5-10um之间；
[0046] (2)将粉碎后盐酸厄洛替尼与表面活性剂、乳糖和适量微晶纤维素混合均匀后，混 合物再与70%交联聚维酮混合均匀，干法制粒；
[0047] (3)将上述颗粒整理后，先与剩余微晶纤维素和剩