25°C条件下减压真空干燥13小时，最后在30°C高温干 燥5小时。
[0029] 实施例3:兰索拉唑冻干粉针剂的制备 处方：以重量份计，实施例1制得的兰索拉唑晶型化合物1. 5份，低分子右旋糖苷4份。
[0030] 取本发明实施例1制备的兰索拉唑化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的 低分子右旋糖苷，调节pH值为8. 0-9. 0,然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为 兰索拉唑重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1. 0 y m，0? 45 y m，0? 22 y m的微孔滤膜 除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-40°C的冻干箱 中，低温冷冻干燥，压塞出箱，乳盖。
[0031] 所述的冷冻干燥为： 先在-40°c预冻5小时，然后在-25°c条件下减压真空干燥13小时，最后在30°C高温干 燥5小时。
[0032] 实施例4:兰索拉唑冻干粉针剂的制备 处方：以重量份计，实施例1制得的兰索拉唑晶型化合物1. 5份，低分子右旋糖苷5份。
[0033] 取本发明实施例1制备的兰索拉唑化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的 低分子右旋糖苷，调节pH值为8. 0-9. 0,然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为 兰索拉唑重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1. 0 y m，0? 45 y m，0? 22 y m的微孔滤膜 除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-40°C的冻干箱 中，低温冷冻干燥，压塞出箱，乳盖。
[0034] 所述的冷冻干燥为： 先在-40°C预冻5小时，然后在-25°C条件下减压真空干燥13小时，最后在30°C高温干 燥5小时。
[0035] 试验例1:稳定性试验中杂质检查 按照实施例1制备3批样品，编号为001、002、003 ; 对照品1 :按照"兰索拉唑的合成工艺改进"【刘艳飞，李永欣等.兰索拉唑的合成工 艺改进[J]，精细化工中间体，2011，41 (3) :26-28和42】的方法合成的兰索拉唑精品， m.p.l69-171°C (分解）； 对照品2 :按照CN1681802A实施例2的方法制得的兰索拉唑D晶型； 对照品3 :市售的兰索拉唑原料药。
[0036] 杂质检查方法：参照"兰索拉唑肠溶胶囊中杂质的结构确证、检查及控制"【夏桂 民，等.兰索拉唑肠溶胶囊中杂质的结构确证、检查及控制.药物分析杂质，2012,32 (6): 1022-1027】中的方法测定各样品中的各杂质含量。结果见表1所示： 表1兰索拉唑稳定性试验中杂质检查
通过试验结果可以看出，与对照品相比，本发明制备的兰索拉唑不含杂质E，且杂质A 和杂质B的含量显著降低。
[0037] 试验例2:流动性试验 方法：按照实施例1制备3批样品，编号为001、002、003，分别取样，采用固定漏斗法， 将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使兰索拉唑从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部 与漏斗口接触，测出兰索拉唑堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角9 )。结果见表2所示： 表2兰索拉唑的流动性试验结果
通过试验结果可以看出，本发明制备的兰索拉唑流动性较好。
[0038] 试验例3:溶出度试验 按照实施例1制备3批样品，编号为001、002、003 ; 对照品1 :按照"兰索拉唑的合成工艺改进"【刘艳飞，李永欣等.兰索拉唑的合成工 艺改进[J]，精细化工中间体，2011，41 (3) :26-28和42】的方法合成的兰索拉唑精品， m.p.l69-171°C (分解）； 对照品2 :按照CN1681802A实施例2的方法制得的兰索拉唑D晶型； 对照品3 :市售的兰索拉唑原料药。
[0039] 方法：将不同的兰索拉唑按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录X C 法第二法考察溶出度。以PH6. 8磷酸盐缓冲液900mL为溶出介质，温度为37°C，转速为 75r ? min \每个待测样品中的药物量为30mg。采用紫外分光光度法分别于5、10、15、20和 30min取样进行溶出度测定，检测波长为284nm，在5-25mg *L 1内线性关系良好，回收率、精 密度实验均符合方法学要求。结果见表3: 表3兰索拉唑的溶出度考察结果
通过试验结果可以看出，与对照品相比，本发明制备的兰索拉唑的溶出度显著提高。
【主权项】
1. 一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂，包括兰索拉唑和赋形剂，其特 征在于：所述的兰索拉唑为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所 不。2. 根据权利要求1所述的治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂，其特征在 于：以重量份计，由1-2重量份的兰索拉唑、3-5重量份的赋形剂组成。3. 根据权利要求2所述的治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂，其特征在 于：以重量份计，由1. 5重量份的兰索拉唑、4重量份的的赋形剂组成。4. 一种制备根据权利要求1-3任一所述的治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物冻干粉 针剂，其特征在于包括以下步骤： 取处方量兰索拉唑化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节PH值，然 后搅拌至PH不变后，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑重量的100倍，然后用活性炭粗 滤，依次经I. 〇ym，0. 45ym，0. 22ym的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合 格后，灌装，压半塞，放入已降温至-40°C的冻干箱中，低温冷冻干燥，压塞出箱，乳盖。5. 根据权利要求1所述的治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂，其特征在 于：所述赋形剂为低分子右旋糖苷。6. 根据权利要求4所述的治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂的制备方法， 其特征在于：所述的冷冻干燥为先在-40°C预冻5小时，然后在-25°C条件下减压真空干燥 13小时，最后在30°C高温干燥5小时。7. 根据权利要求4所述的治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂的制备方法， 其特征在于：所述调节pH为8. 0-9. 0。8. 根据权利要求1所述的治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂，其特征在 于，所述兰索拉唑的晶体的制备方法包括以下步骤： 配制40°C的兰索拉唑粗品饱和二氯甲烷溶液，然后加入体积为饱和二氯甲烷溶液体积 的8倍的水和2-甲基吡啶的混合溶剂，所述的水和2-甲基吡啶的体积比为4:1. 5,搅拌均 匀后，边降温边搅拌，降温速度为15°C /小时，搅拌速度为100转/分钟，降温至_5°C后停 止搅拌，静置养晶2小时，过滤，减压干燥后得到兰索拉唑晶体化合物。
【专利摘要】本发明涉及一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂，属于医药技术领域。所述的组合物冻干粉针剂包括兰索拉唑和赋形剂。所述的赋形剂为低分子右旋糖苷，所述的兰索拉唑为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的兰索拉唑，经试验发现，本发明提供的兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小，具有优良的流动性和显著改善的溶出度，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【IPC分类】C07D401/12, A61K31/4439, A61K9/19, A61P1/04
【公开号】CN105168153
【申请号】
【发明人】马秀梅
【申请人】青岛华之草医药科技有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年9月15日