预防或治疗糖尿病的药物组合物，预防或治疗糖尿病的方法，以及筛选糖尿病治疗药物的方法
【技术领域】
[0001]本发明披露涉及一种预防或治疗糖尿病的药物组合物，一种预防或治疗糖尿病的 方法，以及一种筛选抗糖尿病药的方法。 技术背景
[0002] 糖尿病是通过尿排出血液中葡萄糖的紊乱，是一种慢性退行性疾病，这种病不能 从根本上治愈。进入当代，由于饮食的变化和缺乏运动，人体固有的能量代谢过程已经发生 很大的变化。结果导致慢性退行性疾病的增加，如糖尿病。众所周知，韩国糖尿病的患病率 已达到5%至10%，并不断在增加。至于美国，糖尿病的患病率在过去的40年中增加了六倍， 按照这种增加水平，预计2050年患者数量将增加到2600万人。
[0003] II型（非胰岛素依赖型)糖尿病占糖尿病总数的95%以上，已知的导致II型糖尿病 的原因有两个，即被称为胰岛素分泌紊乱和抗抗胰岛素性的复杂性紊乱。换句话说，糖尿病 是一种表现症状为这些复杂紊乱所致的慢性血糖代谢障碍。
[0004] 胰岛素分泌紊乱是指胰腺β细胞不能分泌适当的胰岛素量来响应血糖浓度的情 况，其包括分泌胰岛素的辟田胞数量减少和功能性分泌衰竭。抗胰岛素性是指靶细胞中胰岛 素的作用和敏感性降低的情况，甚至是分泌的胰岛素通过血液流动到达靶器官。在一般情 况下，它被认为是与细胞膜受体结合后的信号故障。其原因可能是遗传易感性、肥胖、体力 活动减少和血糖代谢障碍、或血脂障碍。在抗胰岛素性的情况下，需要分泌更大量的胰岛素 来克服抗胰岛素性;而因胰岛素不足引起的高血糖本身可再次恶化抗胰岛素性。
[0005] 前驱糖尿病是指糖尿病前期相应的血糖失调。前驱糖尿病涉及可能患糖尿病的高 危人群。前驱糖尿病患者在将来患糖尿病的风险比健康人高3-5倍。另外，虽然前驱糖尿病 患者的血糖水平没有达到糖尿病患者那么高，但是血糖水平比健康人高，由此增加了血管 压力，从而比健康人患心血管疾病的风险高3-5倍，如中风或心肌梗塞。前驱糖尿病的类型 可包括空腹血糖受损(IFG )、葡萄糖耐量受损(IGT)或代谢综合征。
[0006] 嗅觉受体主要分布于脊椎动物嗅感觉神经元的纤毛中。就昆虫来说，嗅觉受体位 于触须和化学感受器中。但是在人类和其他一些动物中，众所周知嗅觉受体的表达是在其 它组织中发现的，而不是嗅感觉神经元;然而，在其他组织中表达的嗅觉受体的功能还不清 楚。
[0007] 目前治疗糖尿病的方法可以是通过饮食、运动疗法、磺酰脲类、双胍类药物、α-葡 萄糖苷酶抑制剂或胰岛素。通过大量新药物的开发研制的各种类型的胰岛素已经应用于临 床。然而，这些抗糖尿病药带来许多副作用问题，如肝功能障碍、低血糖或者乳酸酸血症。
[0008] 因此，需要一种能够降低传统抗糖尿病药的副作用、改善代谢异常的症状，并且即 使在长期使用的情况下也是安全的抗糖尿病药。 发明详细说明 技术课题
[0009] 本发明披露一方面涉及了一种包括香叶醇或其药学上可接受的盐作为预防或治 疗糖尿病的有效成分的药物组合物。
[0010] 本发明披露一方面涉及一种预防或治疗个体糖尿病的方法，其中该方法可包括用 包括香叶醇或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物进行个体给药。
[0011] 本发明披露一方面涉及一种预防或治疗个体糖尿病的方法，其中该方法可包括用 包括香叶醇或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物刺激嗅觉。
[0012] 本发明披露一方面涉及一种抗糖尿病药的筛选方法，其可包括使表达嗅觉受体的 细胞与试验材料接触;测量细胞分泌的胰高血糖素样肽-I (GLP-1)的表达水平;及当试验材 料促进GLP-I的表达时，确定该试验材料为抗糖尿病药的候选材料。
[0013] 本发明披露一方面涉及一种包括香叶醇用于预防或改善糖尿病的保健功能性食 品。
[0014] 本发明披露一方面涉及一种包括香叶醇用于预防或改善糖尿病的医药部外品组 合物。
[0015] 本发明披露一方面涉及一种包括香叶醇用于预防或改善糖尿病的化妆品组合物。 技术方案
[0016] 在小肠嗅觉受体功能的研究结果中发现，通过刺激人肠内分泌细胞上的嗅觉受 体，用来刺激嗅觉受体的着嗅剂能促进肠促胰岛素的分泌，及对II型糖尿病小鼠模型有降 血糖作用。因此，进行了本发明的披露。
[0017] 本发明一方面可以提供一种包括香叶醇作为预防或治疗糖尿病有效成分的药物 组合物。
[0018] 术语"有效成分"包括与当不给个体施用药物组合物时相比，当给个体施用药物组 合物时具有预防或治疗糖尿病活性。例如，所述个体可以是选自由人类、小鼠、仓鼠、狗、猫、 马、牛、猪和山羊构成的组中的至少一个。术语"预防"包括与不施用药物组合物相比，能防 止血液中葡萄糖浓度的升高。术语"治疗"包括与不施用药物组合物相比，能降低血液中葡 萄糖浓度。
[0019] 该香叶醇化学式表示如下：
[0021]香叶醇可促进肠促胰岛素的分泌。肠促胰岛素是饭后由小肠分泌的一种激素，可 引起胰岛素从胰腺中释放。最近，肠促胰岛素因作为治疗糖尿病的一种新选择受到关注。用 肠促胰岛素治疗糖尿病可有较少的副作用，如低血糖或体重增加;可使因糖尿病受损的胰 腺细胞再生，及安全用于老年患者。在肠促胰岛素作为一种治疗药物之前，糖尿病的病理 生理学的两个重要方面是相关的胰岛素分泌缺陷和抗胰岛素性。然而在最近几年中，包括 三个方面的II型糖尿病的病理生理学被进一步认为还包括肠促胰岛素功能障碍。相比于静 脉注射葡萄糖溶液时，当口服摄入时，肠促胰岛素表明更强的胰岛素分泌促进作用。这种作 用被称为肠促胰岛素效应。肠促胰岛素的实例包括胰高血糖素样肽-I(GLP-I)和葡萄糖依 赖性促胰岛素释放肽(GIP)。该药物组合物可以是用于促进GLP-I、GIP或其组合分泌的组合 物。GLP-I主要在小肠、回肠和/或大肠的细胞中产生。可以结合食物，如脂肪和碳水化合物， 共同生理刺激GLP-I的分泌进行。GLP-I可直接作用于胰腺细胞，刺激细胞的增殖和分化， 从而增加了胰岛素的分泌与合成。另外，GLP-I也可以抑制胃肠蠕动及胃液和胰液分泌。 [0022]
[0023] 分泌胃泌素、生长素、葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)、胰泌素和/或缩胆囊素 (CCK)的细胞可能存在于胃和近端小肠中。分泌胰高血糖素样肽-I(GLP-I)、胰高血糖素样 肽-2(GLP-2)、肽YY和/或神经降压素的细胞可能存在于回肠和大肠中。GLP-I可能主要在小 肠、回肠和/或大肠中产生。可以结合食物，如脂肪和碳水化合物，共同生理刺激GLP-I的分 泌。GLP-I可直接作用于胰腺细胞，刺激细胞的增殖和分化，从而增加了胰岛素的分泌与 合成。另外，GLP-I也可以抑制胃肠蠕动及胃液和胰液分泌。
[0024]
[0025] 此外，药物组合物可用于刺激细胞表达嗅觉受体或嗅觉受体。表达嗅觉受体的细 胞可以是嗅觉细胞或肠内分泌细胞。
[0026] 嗅觉细胞可包括感觉细胞，不包括负责支持细胞构成嗅上皮细胞和基底细胞的支 持细胞。肠内分泌细胞可以是专门的胃肠道或胰腺的内分泌细胞。嗅觉受体可以是人类嗅 觉受体。人类嗅觉受体可包括人类嗅觉受体ORlAl或ORlGl。嗅觉受体将在下面描述。
[0027] 肠内分泌细胞可产生响应于全身效应的各种刺激及释放胃肠激素或肽到血管中 的胃肠激素或肽。分泌胃泌素、生长素、GIP、胰泌素和/或CCK的细胞可能存在于胃和近端小 肠中。分泌GLP-I、GLP-2、肽YY和/或神经降压素的细胞可能存在于回肠和大肠中。
[0028]
[0029] 香叶醇可以是一种着嗅剂。香叶醇可以包括在药物组合物中单独使用或组合使 用。
[0030] 根据本发明披露所述的药物组合物可以是一种用于注射或口服给药的制剂。此 外，注射施用药物组合物的制剂可以是吸入给药的制剂。该药物组合物可通过经由鼻腔或 口腔途径吸入给药。药物组合物可以以可刺激嗅觉刺激的形式给药，如嗅觉细胞。吸入可刺 激鼻腔中的嗅觉细胞。吸入可以是嗅。嗅可包括在通过肺途径或不经过肺途径之前刺激鼻 腔中嗅觉细胞。嗅可以是嗅一种物质的气味。嗅可能意味着嗅在一定程度上适合刺激鼻腔 嗅觉细胞的物质的气味或香气。
[0031] 吸入给药的制剂可以是包括或没有包括推进剂的气溶胶制剂。该制剂可以喷雾形 式给药。该药物组合物可以以喷雾形式施用于鼻腔。药物组合物可以使用干粉吸入器、压缩 式称重吸入器或喷雾给药。
[0032] 所述的药物组合物可以制备成干粉状。干粉状可包括乳糖、糊精、甘露醇或葡萄 糖。干粉状还可以包括稀释剂或载体。
[0033] 所述的药物组合物可以是用于鼻内给药的组合物或用于经鼻腔转移的组合物。该 药物组合物可以是任何经鼻腔传递转移的合适的形式。合适的形式可以包括水溶液或非水 溶液或粉末。
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