用于预测免疫疗法的临床效果的方法
【技术领域】
[0001] 本申请要求于2013年5月13日提交的日本专利申请号2013-101566的优先权权 益，并且将其整个披露（包括说明书、权利要求书、附图及摘要）通过引用以其全文结合在 此。
[0002] 本申请涉及一种用于预测WT1肽免疫疗法等的临床效果的方法。
【背景技术】
[0003] 韦尔姆斯氏瘤（Wilms'tumor) 1基因被鉴定为韦尔姆斯氏瘤的负责基因，韦尔姆 斯氏瘤是一种儿童中的肾癌（非专利文献1和2)，并且该基因编码一种具有锌指结构的转 录因子。尽管WT1基因起初被认为是肿瘤抑制基因，但是随后的研究（非专利文献3-6)显 示此基因在造血器官肿瘤和实体癌中作为癌基因而非肿瘤抑制基因。
[0004] 最近，已经进行了使用WT1基因产物或其片段的WT1肽免疫疗法。为了在免疫疗 法后设计长期的治疗策略，预测临床效果的程度在临床上具有重要意义。因此，令人希望的 是建立一种用于预测临床效果的高精确方法。 现有技术文献 专利文献
[0005] 专利文献1 :日本专利号3728439 非专利文献
[0006] 非专利文献1 :丹尼尔A.哈伯（DanielA.Haber)等人，细胞（Cell). 1990年6月 29 日；61(7):1257-69。 非专利文献2 :考尔KM(CallKM)等人，细胞（Cell). 1990年2月9日；60 (3) :509-20。 非专利文献3:门克AL(MenkeAL)等人，细胞学国际综述（IntRevCytol.).1998; 181:151-212。综述。 非专利文献4 :山神T(YamagamiT)等人，血液（Blood). 1996年4月1日； 87(7):2878-84。 非专利文献5 :井上K(InoueK)等人，血液（Blood). 1998年4月15日； 91(8):2969-76。 非专利文献6:坪井A(TsuboiA)等人，白血病研究（LeukRes. ).1999年5月； 23(5):499-505〇 非专利文献7 :藤木F(FujikiF)等人，免疫疗法杂志（JImmunother.). 2007年4月； 30(3) :282-93。 发明披露 有待由本发明解决的问题
[0007] 有待由本发明实现的目的包括提供一种用于以更高精确度预测被给予WT1肽疫 苗的受试者的长期临床效果的方法。有待由本发明实现的目的还包括提供一种用于以更高 精确度预测临床效果的试剂盒。 用于解决问题的手段
[0008] 诸位发明人已经建立了一种通过使用对应于被给予受试者的WT1肽疫苗的WT1抗 原肽来测量针对WT1肽的IgG抗体的系统，并且从而完成了本发明。具体而言，诸位发明人 已经建立了一种测量针对WT1抗原肽的IgGl、IgG3和IgG4的抗体滴度并且使用其值作为 指标的系统。
[0009] 即，本发明提供了以下： (1) 一种用于预测WT1肽免疫疗法中对受试者的临床效果的方法，该方法包括以下步 骤： a) 使来自该受试者的样品与一种WT1抗原肽或其变体接触；并且 b) 检测该样品与该WT1抗原肽或其变体的结合，并且由此，测量存在于该样品中的抗 WT1抗原肽IgG的抗体滴度， 其中该受试者的抗WT1抗原肽IgG抗体滴度的增加意指实现了有利的临床效果； (2) 根据（1)所述的方法，其中该测量的抗WT1抗原肽IgG抗体的亚类是IgGl、IgG3和 IgG4,并且其中当IgGl和IgG3各自的滴度是IgG4的滴度的两倍或两倍以上时确定实现了 有利的临床效果； (3) 根据（2)所述的方法，其中当IgG3的滴度小于IgGl的滴度的两倍并且IgGl的滴 度小于IgG3的滴度的两倍时确定实现了有利的临床效果； (4) 根据（1)-(3)中任一项所述的方法，其中对开始给予WT1肽疫苗后8至14周的该 抗WT1抗原肽IgG抗体滴度进行测量； (5) 根据⑷所述的方法，其中对开始给予该WT1肽疫苗后12至14周的该抗WT1抗原 肽IgG抗体滴度进行测量； (6) 根据（1)-(5)中任一项所述的方法，其中给予该受试者的WT1肽疫苗由SEQID NO:2-6中任一项的氨基酸序列组成； (7) 根据（1)-(6)中任一项所述的方法，其中该WT1抗原肽包括SEQIDN0:7-71中任 一项的氨基酸序列； (8) 根据（7)所述的方法，其中该WT1抗原肽包括SEQIDN0:20、21、27、31、32、42、43 或57-71中任一项的氨基酸序列； (9) 根据（1)-(8)中任一项所述的方法，其中该样品是血液样品、血浆样品、血清样品 或尿液样品； (10) 根据（9)所述的方法，其中该样品是血清样品； (11) 根据（1)-(10)中任一项所述的方法，其中该受试者是患有WT1相关疾病的患者； (12) 根据（11)所述的方法，其中该WT1相关疾病是白血病如慢性髓性白血病，造血器 官肿瘤如骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤和恶性淋巴瘤，或实体癌如食道癌、胃癌、结 肠直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、生殖细胞癌、肝癌、胆道癌、头颈癌、皮肤癌、肉瘤、肾癌、膀 胱癌、前列腺癌、睾丸癌、子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌、甲状腺癌、类癌、肺母细胞瘤、肝母细胞 瘤、脑肿瘤以及胸腺癌； (13) 根据（12)所述的方法，其中该WT1相关疾病是复发性恶性胶质瘤、胸腺癌或胰腺 癌；以及 (14) 一种用于进行根据（1)-(13)中任一项所述的方法的试剂盒，该试剂盒包括一种 WT1抗原肽或其变体。 发明效果
[0010] 根据本发明，可以提供一种用于以与常规方法相比更高的精确度预测被给予WT1 肽疫苗的受试者的长期临床效果的方法。还可以提供一种用于以更高精确度预测临床效果 的试剂盒。由此，可以更适当地判断连续给予WT1肽疫苗等的合宜性。 附图简述
[0011] [图1]图1是一幅图，描绘出开始给予WT1235肽疫苗后抗WT1-235肽IgG抗体滴 度在复发性恶性胶质瘤患者中的变化。
[图2]图2是一幅图，描绘出开始给予WT1235肽疫苗后8-9周的抗WT1-235肽IgG抗体滴度的增加与复发性恶性胶质瘤患者的总体存活率之间的关系。黑色方块示出了抗 WT1-235肽IgG抗体滴度增加的组（抗体滴度增加组），并且白色方块示出了抗WT1-235肽 IgG抗体滴度未增加的组（抗体滴度未增加组）。
[图3]图3是一幅图，描绘出开始给予WT1235肽疫苗后12至14周的抗WT1-235肽IgG抗体滴度的增加与复发性恶性胶质瘤患者的总体存活率之间的关系。黑色方块示出了抗 WT1-235肽IgG抗体滴度增加的组（抗体滴度增加组），并且白色方块示出了抗WT1-235肽 IgG抗体滴度未增加的组（抗体滴度未增加组）。
[图4]图4是一幅图，描绘出开始给予WT1235肽疫苗后8至9周的抗WT1-235肽IgG抗体滴度的增加与复发性恶性胶质瘤患者的无进展存活率之间的关系。黑色方块示出了抗 WT1-235肽IgG抗体滴度增加的组（抗体滴度增加组），并且白色方块示出了抗WT1-235肽 IgG抗体滴度未增加的组（抗体滴度未增加组）。
[图5]图5是一幅图，描绘出开始给予WT1235肽疫苗后12至14周的抗WT1-235肽IgG抗体滴度的增加与复发性恶性胶质瘤患者的无进展存活率之间的关系。黑色方块示出了抗 WT1-235肽IgG抗体滴度增加的组（抗体滴度增加组），并且白色方块示出了抗WT1-235肽 IgG抗体滴度未增加的组（抗体滴度未增加组）。
[图6]图6是一幅图，描绘出开始给予WT1235肽疫苗后8至9周的抗WT1-235肽IgG抗体滴度的增加与WT1肽疫苗给药在复发性恶性胶质瘤患者中的续用率之间的关系。黑色 方块示出了抗WT1-235肽IgG抗体滴度增加的组（抗体滴度增加组），并且白色方块示出了 抗WT1-235肽IgG抗体滴度未增加的组（抗体滴度未增加组）。
[图7]图7是一幅图，描绘出开始给予WT1235肽疫苗后12至14周的抗WT1-235肽IgG抗体滴度的增加与WT1肽疫苗给药在复发性恶性胶质瘤患者中的续用率之间的关系。黑色 方块示出了抗WT1-235肽IgG抗体滴度增加的组（抗体滴度增加组），并且白色方块示出了 抗WT1-235肽IgG抗体滴度未增加的组（抗体滴度未增加组）。
[图8]图8是一幅图，描绘出开始给予WT1235肽疫苗后12至14周的抗WT1-235肽IgG抗体的类型与复发性恶性胶质瘤患者的总体存活率之间的关系。黑色方块示出了Thl类 型，并且白色方块示出了非Thl类型。
[图9]图9是一幅图，描绘出开始给予WT1235肽疫苗后12至14周的抗WT1-235肽IgG抗体的类型与复发性恶性胶质瘤患者的无进展存活率之间的关系。黑色方块示出了Thl类 型，并且白色方块示出了非Thl类型。
[图10]图10是一幅图，描绘出当在复发性恶性胶质瘤患者中对开始给予WT1235肽疫 苗后12至14周的抗WT1-235肽IgG抗体滴度进行测量时Thl类型和非Thl类型的WT1肽 疫苗给药的对应续用率。黑色方块示出了Thl类型，并且白色方块示出了非Thl类型。
[图11]图11是一幅图，描绘出当在复发性恶性胶质瘤患者中对开始给予WT1235肽疫 苗后12至14周的抗体滴度进行测量时IgGl类型/IgG3类型/IgGl&IgG3类型的对应总体 存活率。黑色方块示出了IgGl类型，黑色圆圈示出了IgG3类型，并且黑色三角形示出了 IgGl&IgG3 类型。
[图12]图12是一幅图，描绘出当在复发性恶性胶质瘤患者中对开始给予WT1235肽疫 苗后12至14周的抗体滴度进行测量时IgGl类型/IgG3类型/IgGl&IgG3类型的对应无进 展存活率。黑色方块示出了IgGl类型，黑色圆圈示出了IgG3类型，并且黑色三角形示出了 IgGl&IgG3 类型。
[图13]图13是一幅图，描绘出当在复发性恶性胶质瘤患者中对开始给予WT1235肽疫 苗后12至14周的抗体滴度进行测量时IgGl类型/IgG3类型/IgGl&IgG3类型的WT1肽疫 苗给药的对应续用率。黑色方块示出了IgGl类型，黑色圆圈示出了IgG3类型，并且黑色三 角形示出了IgGl&IgG3类型。
[图14]图14是一幅图，描绘出当在复发性恶性胶质瘤患者中对开始组合给予WT1235 肽疫苗和WT1332 (辅助）肽疫苗后4至8周的抗体滴度进行测量时抗WT1-235肽IgG抗体滴 度增加组/非增加组的WT1肽疫苗给药的对应续用率。黑色方块示出了抗WT1-235肽IgG 抗体滴度增加的组（抗体滴度增加组），并且白色方块示出了抗WT1-235肽IgG抗体滴度未 增加的组（抗体滴度未增加组）。
[图15]图15是一幅图，描绘出当在复发性恶性胶质瘤患者中对开始组合给予WT1235 肽疫苗和WT1332 (辅助）肽疫苗后4至8周的抗体滴度进行测量时抗WT1-325肽IgG抗体滴 度增加组/非增加组的WT1肽疫苗给药的对应续用率。黑色方块示出了抗WT1-325肽IgG 抗体滴度增加的组（抗体滴度增加组），并且白色方块示出了抗WT1-325肽IgG抗体滴度未 增加的组（抗体滴度未增加组）。
[图16]图16是一幅图，描绘出当在复发性恶性胶质瘤患者中对开始给予WT1332 (辅 助）肽疫苗后12至14周的抗体滴度进行测量时抗WT1-325肽IgG抗体滴度增加