常被称为CA15. 3 和CA27-29。两者都来源于MUC1基因。基于2007年由ASC0公开的更新的建议，当前数 据（i)不足以建议CA15. 3或CA27-29用于筛查、诊断和分期，（ii)不支持将CA15. 3或 CA27-29用于针对原发性乳腺癌治疗后的复发监测患者，并且（iii)不足以建议将CA15.3 或者CA27. 29单独地用于监测对治疗的响应。与诊断性成像、病史和体格检查结合，可以在 主动治疗期间使用这些肿瘤标记来监测患有转移性疾病的患者。关于乳腺癌中的肿瘤标记 物CEA，ASC0(2007)提供了类似的建议。
[0058] 尽管有针对将肿瘤标记CA15. 3和CA27. 29用于原发性治疗后复发的筛查、诊断、 分期和监测的前述建议，并且与ASC0指南（2007)保持一致，该指南声明可以在主动治疗 期间与其他检测方法结合使用此类肿瘤标记来监测患有转移性疾病的患者，但在被诊断患 有乳腺癌的患者中经使用长效拓扑异构酶-I抑制剂进行的疗程观察到血清CA27. 29水平 的一个意想不到的和意外的趋势（参见图1A和1B)，并且导致开发了将MUC-1抗原的动力 学与SN-38暴露、肿瘤大小和RECIST(实体肿瘤的响应评价标准）连接的一个数学模型，从 而提供用于在各种临床情境下预测对用长效拓扑异构酶-I抑制剂进行的治疗的响应的方 法。虽然绝不希望被理论所束缚，但据信该拓扑异构酶-I抑制剂的长效性质，凭借其改善 活性代谢物SN-38的药物代谢动力学，由此在整个给药间隔中对该实体肿瘤提供向SN-38 的持续暴露的能力，有助于观察到MUC-1肿瘤标记物浓度与SN-38暴露的相关性。
[0059] 方法
[0060] 在此描述的方法涉及给予一种长效的拓扑异构酶I抑制剂。在这方面，本发明不 限于任何特定的拓扑异构酶I抑制剂，只要该拓扑异构酶I抑制剂是长效的。当一种拓扑异 构酶抑制剂的有效半_衰期满足一个或多个以下范围时，该拓扑异构酶I抑制剂是长效的： 从约5天至约60天，从约9天至约60天；从约13天至约60天；从约21天至约60天；从约 28天至约60天；从约35天至约60天；从约42天至约60 ;以及从约49天至约60天。用 于在该方法中使用的示例性的长效拓扑异构酶-I抑制剂化合物包括长效形式的喜树碱、 喜树碱衍生物和代谢物，诸如喜树碱、托泊替康、伊立替康、SN-38、10-羟基喜树碱和11-羟 基喜树碱。
[0061] 关于一种药物（诸如一种拓扑异构酶-I抑制剂）的有效半衰期，一些拓扑异构酶 I抑制剂代谢为SN-38,这可是对拓扑异构酶I的抑制活性的主要原因。因此，那些代谢为SN-38的拓扑异构酶I抑制剂常依据SN-38的消除（而不是按照拓扑异构酶I抑制剂自身 的消除）描述其半衰期。因此，如在此所使用的，一种拓扑异构酶I抑制剂药物的"有效的" 半衰期是拓扑异构酶I的抑制活性的主要原因的实体的半衰期一无论是最初给予的药物 还是最初给予的药物的代谢物。举例而言，文献报道了伊立替康的有效半衰期（基于SN-38 的消除）是大约两天，然而一种拓扑异构酶-抑制剂聚合物共轭物的有效半衰期（还是基 于SN-38的消除）是大约五天。分别参见例如克赫尔（Kehrer)等人（2000)《临床癌症研 宄》（Clin.Can.Res.)，6 :3451-3458以及詹姆士（Jameson)等人（2013)《临床癌症研宄》 (Clin.Can.Res.)，19 :268-278〇
[0062] 长-效的拓扑异构酶I抑制剂的示例性和非限制性实例包括通过以下化学式涵盖 的化合物：
[0063] C- [CH2-0- (CH2CH20) n-CH2-Term]4，
[0064] 其中在每个情况下n是具有从5至150(例如约113)的值的一个整数；并 且在每个情况下Term选自下组，该组由以下各项组成：-0H、-C(0)0H、
【主权项】
1. 一种用于在患有乳腺癌的受试者中评估对用长效拓扑异构酶-I抑制剂进行的治疗 的响应的方法，该长效拓扑异构酶-I抑制剂选自SN-38和伊立替康，该方法包括： (i) 确定受试者体液样品中的肿瘤标记物水平，以提供该肿瘤标记物的参考水平，其中 该肿瘤标记物选自CA27. 29、CA15-3和CEA， (ii) 经至少2周的持续时间通过按照给定的给药方案给予一个剂量的长效拓扑异构 酶-I抑制剂来治疗所述受试者， (iii) 在步骤（ii)的所述治疗后，确定该受试者体液样品中的肿瘤标记物的水平，其 中该体液与步骤（i)中的相同， (iv) 将步骤（iii)中的肿瘤标记物的水平与乳腺癌对用该长效拓扑异构酶-I抑制剂 进行治疗的响应相关联，其中倘若步骤（iii)中的肿瘤标记物的水平未改变或自步骤（i) 中的参考水平降低，则确定为正响应于治疗，并且倘若步骤（iii)中的肿瘤标记物水平自 步骤（i)的参考水平增加，则确定为负响应于治疗。
2. 如权利要求1所述的方法，其中乳腺癌起因于所述治疗步骤向SN-38的暴露与受试 者中肿瘤标记物的水平和该治疗方案的疗效相关。
3. 如权利要求1所述的方法，其中该长效拓扑异构酶-I抑制剂包括通过可释放共价附 接至一种或多种水溶性聚合物修饰的SN-38。
4. 如权利要求1所述的方法，其中该长效拓扑异构酶-I抑制剂包括通过可释放共价附 接至一种或多种水溶性聚合物修饰的伊立替康。
5. 如权利要求3或权利要求4所述的方法，其中该一种或多种水溶性聚合物包括聚乙 二醇。
6. 如权利要求5所述的方法，其中该长效拓扑异构酶-1抑制剂是季戊四醇 基-4-臂_(聚乙二醇-1-亚甲基-2氧代-乙烯基氨基乙酸酯连接的-伊立替康）。
7. 如权利要求5所述的方法，其中该长效拓扑异构酶-I抑制剂具有结构：
8. 如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中在步骤（i)中，肿瘤标记物的水平是在用 该长效拓扑异构酶-I抑制剂治疗之前确定的。
9. 如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中在步骤（i)和（iii)中的体液样品选自 血浆、血清和血液。
10. 如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中将在步骤（i)中的肿瘤标记物的参考水 平升高到正常基线水平之上。
11. 如权利要求10所述的方法，其中该肿瘤标记物是CA27. 29并且该CA27. 29的参考 水平大于38U/ml。
12. 如权利要求10所述的方法，其中该肿瘤标记物是CA15-3并且该CA15-3的参考水 平大于30U/ml。
13. 如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中该治疗的持续时间是至少3周。
14. 如权利要求13所述的方法，其中该治疗的持续时间是至少6周。
15. 如权利要求14所述的方法，其中该治疗的持续时间是至少12周。
16. 如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中该肿瘤标记物的水平是通过一个免疫 测定来确定的。
17. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该肿瘤标记物的水平在第6周降低至 少25%显示了与受试者中至少4个月的无进展生存期正相关。
18. 如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中在用该长效拓扑异构酶抑制剂I治疗 之后，或在治疗终止之后，任选地重复步骤（iii)。
19. 如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中倘若步骤（iv)中确定为负响应于治 疗，则改变步骤（ii)中的剂量或给药方案或两者。
20. 选自CA27. 29、CA15-3和CEA的肿瘤标记物在选自血液、血清和血浆的体液中的水 平用于预测在被诊断患有乳腺癌的受试者中用长效拓扑异构酶-I抑制剂进行治疗的疗效 的用途，其中该长效拓扑异构酶-I抑制剂选自长效伊立替康和长效SN-38。
21. 选自CA27. 29、CA15-3和CEA的肿瘤标记物在选自血液、血清和血浆的体液中的水 平用于预测乳腺癌向多个水平的SN-38的暴露的用途，该暴露起因于在被诊断患有乳腺癌 的受试者中用长效拓扑异构酶-I抑制剂进行的乳腺癌治疗，其中该长效拓扑异构酶-I抑 制剂选自长效伊立替康和长效SN-38,并且乳腺癌向SN-38的暴露与治疗的疗效相关。
22. 如权利要求1-19中任一项所述的方法或如权利要求20或权利要求21所述的用 途，其中该受试者患有转移性乳腺癌。
23. 如权利要求1-19中任一项所述的方法或如权利要求20或21所述的用途，其中在 进行该方法或用途之前，该受试者未能响应针对乳腺癌的基于紫杉烷的治疗。
【专利摘要】提供了一种治疗患有癌症诸如乳腺癌的个体的方法，该方法是通过如下进行的：向该个体给予一种长效拓扑异构酶I抑制剂，例如SN-38或伊立替康，并且将该个体中的至少一种肿瘤标记，例如CA27.29的水平与该癌症对用该长效拓扑异构酶I抑制剂进行的治疗的响应相关联，从而提供一种用于预测和评估该治疗的治疗效果的方法。
【IPC分类】G01N33-574
【公开号】CN104813167
【申请号】CN201380061709
【发明人】谢燕玲, U·霍克, A·汉纳, M·A·埃尔顿
【申请人】尼克塔治疗公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2013年11月27日
【公告号】CA2890082A1, EP2926137A1, WO2014085571A1