结合蛋白及其使用方法与流程

本申请要求2014年1月24日提交的美国临时申请顺序号61/931,531的优先权的权益，其完整内容通过引用结合到本文中。发明领域本公开内容总的来说涉及与βklotho(包括人βklotho)结合的结合蛋白(例如抗体)及其使用方法。发明背景属于Klotho家族的βklotho是一种单通I型膜蛋白。βklotho具有由与家族1糖苷酶的成员具有同源性但缺乏葡糖苷酶催化活性的2个内部重复序列组成的胞外域。首先在肝、胰和脂肪组织中检出βklotho表达。Ito和同事报告了βklotho缺陷型(KLB-/-)小鼠的CYP7A1和CY8B1的mRNA水平升高，并显胆汁酸的合成和分泌增加(Ito等，2005，JClinInvest115：2202-2208)。βklotho与成纤维细胞生长因子(FGF)受体一起形成复合物，并起FGF(包括FGF19和FGF21)的共同受体的作用。已鉴定出人FGF家族的22个成员，并鉴定出与FGF结合的4种酪氨酸激酶受体(FGFR1-FGFR4)。FGF与其受体之间的相互作用导致FGFR二聚化，这能够使受体的胞质域转磷酸并被激活，这进而导致下游信号转导分子的磷酸化和活化。FGF19的高亲和力受体是FGFR4，且βklotho促进FGF19与FGFR4结合。据报告，FGF19转基因小鼠的肥胖症减轻，代谢率提高，肝甘油三酯降低，脂肪酸氧化增强，葡萄糖水平降低，而且胰岛素敏感性提高(Tomlinson等，2002，Endocrinology143：1741-1747)。另外，据报告这些转基因小鼠在高脂肪饮食下不发生肥胖或糖尿病(Tomlinson等，2002，Endocrinology143：1741-1747)。另据报告，在通过褐色脂肪组织的遗传切除或瘦蛋白的遗传缺失所引起的肥胖小鼠中，FGF19治疗防止或逆转糖尿病(Fu等，2004，Endocrinology145：2594-2603)。FGF21通过FGFR和βklotho的相互作用而起作用。FGFR1是白色脂肪组织中的丰富受体，并且最可能是白色脂肪组织中FGF21的主要功能性受体。在肝、胸腺、脂肪组织和胰腺胰岛β-细胞中检出FGF21表达。据报告，FGF21与βklotho-FGFR复合物的相互作用刺激葡萄糖摄取，降低胰高血糖素分泌，提高胰岛素敏感性和葡萄糖清除率，在响应禁食时促进白色脂肪组织，在响应禁食时增加肝的生酮作用，降低血浆甘油三酯水平，并提高能量消耗(Iglesias等，2012，EuropeanJournalofEndocrinology167：301-309)。因为FGF19和FGF21需要用于细胞信号转导的FGFR和βklotho两者，因此对于其作用或葡萄糖代谢或脂质代谢，可能需要模拟FGF19和/或FGF21的作用剂。然而，不清楚对于作用剂需要什么特征以以赋予FGF19样或FGF21样细胞信号转导活性。发明概述本公开内容提供与βklotho结合的蛋白质，包括与βklotho结合的结合蛋白(例如抗体)。包括抗体在内的这类结合蛋白可与βklotho多肽、βklotho片段和/或βklotho表位结合。包括抗体在内的这类结合蛋白可以是激动剂(例如诱导FGF受体的FGF19样或FGF21样信号转导或激活βklotho/FGF受体复合物)。本公开内容还提供以下结合蛋白，包括抗体或其片段：(i)与人βklotho结合，(ii)诱导FGF19样信号转导和/或FGF21样信号转导，和(iii)不与FGF19和/或FGF21竞争与βklotho相互作用。在一些实施方案中，抗βklotho抗体是与βklotho多肽、βklotho片段或βklotho表位结合的人源化抗体。在某些实施方案中，抗βklotho抗体包含如本文所述命名为5H23、1C17、1D19、2L12、3L3、3N20、4P5、5C23、5F7或1G19的单克隆抗体的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和/或VLCDR3或其人源化变体。在某些实施方案中，抗βklotho抗体可另包含人免疫球蛋白氨基酸序列的VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和/或VLFR4或其变体。在一些实施方案中，结合蛋白(例如抗βklotho抗体)包含6个CDR或小于6个CDR。在一些实施方案中，结合蛋白(例如抗βklotho抗体)包含选自VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和/或VLCDR3的1、2、3、4、5或6个CDR。在一些实施方案中，结合蛋白(例如抗βklotho抗体)包含选自如本文所述命名为5H23、1C17、1D19、2L12、3L3、3N20、4P5、5C23、5F7或1G19的单克隆抗体的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和/或VLCDR3的1、2、3、4、5或6个CDR或其人源化变体。在一些实施方案中，结合蛋白(例如抗βklotho抗体)另包含支架区或框架区，包括人免疫球蛋白氨基酸序列的VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和/或VLFR4或其变体。在一些实施方案中，抗体是人源化抗体、单克隆抗体、重组抗体、抗原结合片段或其任何组合。在一些实施方案中，抗体是与βklotho多肽(例如细胞表面表达的或可溶性βklotho)、βklotho片段或βklotho表位结合的人源化单克隆抗体或其抗原结合片段。本公开内容还提供以下结合蛋白(例如抗βklotho抗体)：(i)竞争性阻断(例如以剂量依赖性方式)本文提供的抗βklotho抗体与βklotho多肽(例如细胞表面表达的或可溶性βklotho)、βklotho片段或βklotho表位结合，和/或(ii)与被本文提供的抗βklotho抗体结合的βklotho表位结合。在其它实施方案中，结合蛋白(例如抗βklotho抗体)竞争性地阻断(例如以剂量依赖性方式)本文所述单克隆抗体5H23或1G19或其人源化变体与βklotho多肽(例如细胞表面表达的或可溶性βklotho)、βklotho片段或βklotho表位结合。在其它实施方案中，结合蛋白(例如抗βklotho抗体)与被本文所述单克隆抗体5H23或1G19或其人源化变体结合(例如识别)的βklotho表位结合。本公开内容还提供以下结合蛋白(包括抗体或其片段)：(i)与被包含具有SEQIDNO:25的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQIDNO:26的氨基酸序列的轻链可变区的抗体识别的人βklotho和食蟹猴(cynomologousmonkey)βklotho的表位结合；或(ii)与包含具有SEQIDNO:25的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQIDNO:26的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合人βklotho。在一些实施方案中，本文提供与人βklotho或食蟹猴βklotho(cynobetaklotho)的区域(包括表位)结合的结合蛋白，包括抗体或其片段。在一些实施方案中，结合蛋白(包括抗体或其片段)与人βklotho或食蟹猴βklotho的区域结合，所述区域包括例如与以下结合的那些：(i)包含SEQIDNO:297的氨基酸残基509-1044的人βklotho的KLB2结构域；(ii)包含SEQIDNO:297的氨基酸残基517-967的人βklotho的KLB2结构域的糖基水解酶1区；(iii)包含SEQIDNO:297的氨基酸残基657-703的人βklotho的区域；或(iv)包含SEQIDNO:299的氨基酸残基657-703的食蟹猴βklotho的区域。在一些实施方案中，本文提供与人βklotho的特定表位结合的结合蛋白(包括抗体或其片段)，所述表位包括例如与以下结合的那些：(i)包含人βklotho(SEQIDNO:297)的氨基酸残基657、701和/或703的至少一个的人βklotho的表位；(ii)至少包含SEQIDNO:297的氨基酸残基657的人βklotho的表位；(iii)至少包含SEQIDNO:297的氨基酸残基701的人βklotho的表位；(iv)至少包含SEQIDNO:297的氨基酸残基703的人βklotho的表位；(v)至少包含SEQIDNO:297的氨基酸残基657和701的人βklotho的表位；(vi)至少包含SEQIDNO:297的氨基酸残基657和703的人βklotho的表位；(vii)至少包含SEQIDNO:297的氨基酸残基701和703的人βklotho的表位；或(viii)至少包含SEQIDNO:297的氨基酸残基657、701和703的人βklotho的表位。在一些实施方案中，本文提供的这类抗体可在表达人βklotho和FGF受体的细胞中诱导FGF19样信号转导和/或FGF21样信号转导或激活βklotho/FGF受体复合物。另外，在一些实施方案中，抗体是单克隆抗体，例如人源化、人或嵌合抗体。在一些实施方案中，结合蛋白(例如本文提供的抗βklotho抗体)与诊断剂、可检测剂(detectableagent)或治疗剂缀合或重组连接。在一些方面，治疗剂是药物，包括一种或多种药物例如双胍类和磺酰脲类(例如二甲双胍、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、格列本脲(glibenclamide/glyburide)和格列吡嗪)、噻唑烷二酮类(例如罗格列酮、吡格列酮)、GLP-1类似物、PPARγ激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂(例如)、溴隐亭制剂和胆汁酸螯合剂(例如考来维仑)和胰岛素(例如推注(bolus)和基础类似物)、α葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、伏格列波糖(roglibose))、含或不含噻唑烷二酮(TZD)的二甲双胍(例如盐酸二甲双胍)、SGLT-2抑制剂、食欲抑制或体重减轻药物(例如/西布曲明、/奥利司他(ortistat))。在一些方面，可检测剂是放射性同位素、酶、荧光化合物、生物发光化合物或化学发光化合物。在某些实施方案中，提供包含结合蛋白(例如本文所述抗βklotho抗体)的组合物。本文还提供包含结合蛋白(例如本文所述βklotho抗体)的药物组合物。本公开内容还提供编码与βklotho多肽、βklotho多肽片段或βklotho表位结合的结合蛋白(例如抗βklotho抗体)的免疫球蛋白重链、免疫球蛋白轻链、VH区、VL区、VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和/或VLCDR3的分离的核酸分子。在一些实施方案中，核酸分子编码如本文所述命名为5H23、1C17、1D19、2L12、3L3、3N20、4P5、5C23、5F7或1G19的单克隆抗体的VH区、VL区、VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和/或VLCDR3或其人源化变体。在一些实施方案中，核酸分子进一步编码支架区或框架区，包括人免疫球蛋白氨基酸序列的VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和/或VLFR4或其变体。本文还提供包含编码结合蛋白(例如抗βklotho抗体)的核酸分子的载体和宿主细胞，以及通过在促进结合蛋白(例如抗βklotho抗体)产生的条件下培养本文提供的宿主细胞来产生结合蛋白(例如抗βklotho抗体)的方法。本公开内容还提供治疗、预防或减轻疾病、病症或病况(例如一个或多个症状)的方法，所述方法包括将治疗有效量的结合蛋白(例如本文提供的抗βklotho抗体)给予对象，包括有需要的对象，从而治疗、预防或减轻疾病、病症或病况。在一些实施方案中，疾病、病症或病况由βklotho引起或否则与βklotho有关，例如与对象中的FGF19样和/或FGF21样信号转导有关的βklotho。在某些实施方案中，疾病是通过降低血糖、胰岛素或血清脂质水平可治疗的(例如2型糖尿病、肥胖症、血脂异常(dyslipidemia)、NASH、心血管疾病、代谢综合征)。在一些实施方案中，疾病、病症或病况与葡萄糖代谢或脂质代谢有关。在一些实施方案中，疾病、病症或病况选自高血糖病况。(例如糖尿病例如1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、葡萄糖不耐受、代谢综合征或肥胖症)。在一些实施方案中，治疗、预防或改善的方法包括改进葡萄糖代谢的方法和/或改进脂质代谢的方法。在一些实施方案中，治疗、预防或改善的方法导致葡萄糖水平降低(例如血糖降低)、胰岛素敏感性提高、胰岛素抵抗降低、糖原减少、葡萄糖耐量提高、葡萄糖耐量提高、葡萄糖代谢提高、体内稳态改进、胰腺功能提高、甘油三酯降低、胆固醇降低、IDL降低、LDL降低、VLDL降低、血压降低、血管内增厚减少和/或身体质量减轻或体重增加减慢。本公开内容提供治疗与人FGF19和/或人FGF21有关的疾病、病症或病况的方法，这包括其在对象(例如患者)中的发作是至少部分由FGF19样和/或FGF21样信号转导的诱导引起的任何疾病、病症或病况，所述信号转导通过形成包含FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c或FGFR4和βklotho和FGF19或FGF21的复合物在体内引发。还可通过诱导FGF19样和/或FGF21样信号转导减轻疾病或病况的严重程度。可用结合蛋白(例如抗βklotho抗体)治疗的疾病或病况的实例包括2型糖尿病、肥胖症、血脂异常、NASH、心血管疾病和代谢综合征。因此，本文所述结合蛋白(例如抗βklotho抗体)可用于治疗2型糖尿病、肥胖症、血脂异常(例如高甘油三酯血症)、NASH、心血管疾病和/或代谢综合征以及其中需要模拟或增强FGF19和/或FGF21的体内作用的任何疾病、病症或病况，或可用作例如每日一次、每周一次、两周一次、每月一次、两月一次、半年一次等给予的预防性治疗以防止或减轻症状(例如血浆葡萄糖水平升高、甘油三酯和胆固醇水平升高)的频率和/或严重程度，包括例如从而提供改善的血糖和/或心血管风险因子概况。本公开内容提供通过将本文所述结合蛋白(包括抗体或其片段)或本文所述药物组合物给予对象改进代谢参数的方法，包括例如其中所述改进包括体重、体重指数、腹围、皮褶厚度、葡萄糖、胰岛素和/或甘油三酯的降低。本公开内容还提供诱导具有βklotho和一种或多种FGF受体(例如FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4)的细胞表面表达的细胞的FGF19样或FGF21样信号转导的方法，所述方法包括使细胞与有效量的与βklotho结合的本文所述结合蛋白(例如抗体)接触。在一些实施方案中，细胞是脂肪细胞或肝细胞。在其它实施方案中，细胞是用编码βklotho的基因和任选编码FGF受体的基因转染的细胞。所提供的其它方法包括使用具有介导FGF19样和/或FGF21样信号转导作用的活性的本文所述的抗βklotho抗体。本公开内容还提供调节对象的FGF19样或FGF21样信号转导的方法，所述方法包括将有效量的本文所述结合蛋白(例如抗βklotho抗体)给予对象，包括有需要的对象。在一些实施方案中，调节包括FGF19样活化。在一些实施方案中，调节包括FGF21样活化。在一些实施方案中，调节包括提高葡萄糖代谢(例如降低葡萄糖水平例如血液葡萄糖水平)。本公开内容还提供用于检测样品中的βklotho的方法，所述方法包括使样品与包含可检测剂的本文所述结合蛋白(例如抗βklotho抗体)接触。在某些实施方案中，样品包含在其表面上表达βklotho的细胞。本公开内容还提供包含本文所述的与βklotho多肽、βklotho片段或βklotho表位结合的结合蛋白(例如抗βklotho抗体)的药盒。附图简述图1A-1B显示命名为5H23、1C17、1D19、2L12、3L3、3N20、4P5、5C23、5F7和1G19的抗βklotho抗体的重链可变区和轻链可变区的序列比对。CDR的界线用Kabat、AbM、Chothia、Contact和IMGT编号标示。图2A-1和2A-2显示提供共有CDR序列的抗βklotho抗体的重链可变区的序列比对。上部分组由命名为5H23、1D19、2L12、3L3、4P5、5C23和5F7的抗体组成。较低的分组由命名为1C17和1G19的抗体组成。底部分组只由命名为3N20的抗体组成。可变残基用“X”表示。CDR的界线用Kabat、AbM、Chothia、Contact和IMGT编号标示。图2B-1和2B-2显示提供共有CDR序列的抗βklotho抗体的轻链可变区的序列比对。上部分组由命名为5H23、1D19、2L12、3L3、4P5、5C23和5F7的抗体组成。较低的分组由命名为1C17和1G19的抗体组成。底部分组只由命名为3N20的抗体组成。可变残基用“X”表示。CDR的界线用Kabat、AbM、Chothia、Contact和IMGT编号标示。图3A-1和3A-2显示具有人源化序列(vH1-vH9)、命名为5H23的抗βklotho抗体的重链可变区的序列比对。用黑体字表示的残基标示原抗体被修饰的示例性残基。用黑体字并用下划线表示的残基标示经改变回复到小鼠残基的残基。图3B表示具有人源化序列(vL1-vL5)、命名为5H23的抗βklotho抗体的轻链可变区的序列比对。用黑体字表示的残基标示被修饰的示例性残基。用黑体字并用下划线表示的残基标示经改变回复到小鼠残基的残基。图3C-1和3C-2表示具有人源化序列(v1-39a-v1-39p)、命名为5H23的抗βklotho抗体的轻链可变区的序列比对。用黑体字表示的残基标示被修饰的示例性残基。图3D-1和3D-2表示具有不同人源化序列(v3-20a-v3-20j)、命名为5H23的抗βklotho抗体的轻链可变区的序列比对。用黑体字表示的残基标示被修饰的示例性残基。图4A-4C显示人、小鼠和嵌合βklotho多肽间的序列比对。嵌合多肽chMoHu表示小鼠KLB(M1-F506)-人KLB(S509-S1044)。嵌合多肽chHuMo表示人KLB(M1-F508)-小鼠KLB(P507-S1043)。相当于小鼠残基的残基用黑体字和斜体字表示。图5A-5F显示来自本文所述不同物种的βklotho多肽间的序列比对。图6显示在人胞质β-葡糖苷酶中的等同位置处的3个鉴定的结合残基(黑色球体)的三维模型。该结构显示Klotho-β残基521-963的等同物。发明详述本文提供结合蛋白，例如结合βklotho(包括人和/或食蟹猴βklotho)的抗体。这类结合蛋白(包括本文公开的抗体)的独特性质是其激动剂性质，包括模拟FGF19和/或FGF21的体内作用和诱导FGF19样信号转导和/或FGF21样信号转导的能力。更明确更具体地说，包括例如在几种体外基于细胞的测定法中，结合蛋白例如本文公开的βklotho的抗体的一些(i)与人和食蟹猴βklotho结合，(ii)不竞争与FGF19和/或FGF21结合，和(iii)诱导FGF19样信号转导和/或FGF21样信号转导。所述测定法可包括(1)ELK-萤光素酶报道分子测定法(参见例如实施例4)；(2)用于ERK-磷酸化的重组FGF19受体介导的细胞测定法(参见例如实施例4)；和(3)用于ERK-磷酸化的人脂肪细胞测定法(参见例如实施例5)。因此预期本文所述结合蛋白(例如抗βklotho抗体)体内显示与FGF19和/或FGF21的天然生物功能一致的活性。这种性质使得所公开的结合蛋白(包括抗βklotho抗体)成为用于治疗代谢疾病(例如2型糖尿病、肥胖症、血脂异常、NASH、心血管疾病、代谢综合征)和广义地说其中需要模拟或增强FGF19和/或FGF21的体内作用的任何疾病、病症或病况的切实可行的治疗法。本文提供的结合βklotho的结合蛋白(例如抗体)具有彼此竞争结合βklotho的共同特征(参见例如以5H23表位框(epitopebin)描述抗体的实施例3)。这种竞争性抑制表明各抗体与βklotho的相同区域(例如相同的表位)结合，从而保持相似的作用。本文提供的抗βklotho抗体包括人源化抗βklotho抗体，包括来源于或基于具有表1-10或图1-3所述CDR序列的5H23、1C17、1D19、2L12、3L3、3N20、4P5、5C23、5F7和/或1G19的人源化抗βklotho抗体，例如与人βklotho的特定结构域(例如KL2(残基S509-S1044)；参见实施例9)结合的抗βklotho抗体，包括人源化抗βklotho抗体。此外，这类结合主要可归因于KL2区内的特定氨基酸残基(例如H657、Y701和R703)，所述区包含被本文所述抗βklotho抗体识别的表位。总之，本文所述结果表明，针对来源于或基于5H23的抗βklotho抗体或5H23表位框中的抗体，包括具有表1-10或图1-3所述一个或多个CDR的抗体所观察到的作用，可以外推至具有相同或相似的表位特异性(例如相同或相似的CDR)的本文所述的其它抗βklotho抗体。例如，实施例4-7和9所示抗体的体外活性以及实施例8中证实的示例性人源化抗βklotho抗体的体内作用，代表了本文所述抗βklotho抗体的活性和作用。在本公开内容的一些实施方案中，结合蛋白(例如抗βklotho抗体)可含有包含表1-10所述一个或多个互补决定区(CDR)的免疫球蛋白可变区。在这类结合蛋白(例如抗βklotho抗体)中，CDR可与一个或多个支架区或框架区连接(这使CDR定位)，使得实现CDR的适当的抗原结合性质。这类结合蛋白，包括本文所述的抗βklotho抗体，可促进或提高FGFR1c和βklotho之间的相互作用，并可诱导FGF19样和/或FGF21样信号转导。通用技术本文描述或引用的技术和方法包括被本领域技术人员普遍充分理解和/或采用常规方法常常应用的技术和方法，例如以下文献描述的广泛采用的方法：Sambrook等,MolecularCloning:ALaboratoryManual第3版(2001)ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y.；CurrentProtocolsinMolecularBiology(F.M.Ausubel等编辑(2003))；TherapeuticMonoclonalAntibodies:FromBenchtoClinic,Z.An编辑,Wiley,HobokenN.J.(2009)；MonoclonalAntibodies:MethodsandProtocols,M.Albitar编辑,HumanaPress,Totawa,N.J.(2010)；以及AntibodyEngineering,第2版,第1和2卷,Kontermann和Dubel编辑Springer-Verlag,Heidelberg,2010。术语除非另有说明，否则本文所用的全部技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的相同含义。为了解释本说明书的目的，将应用下列术语描述，并且无论何时适当时，以单数形式使用的术语还将包括复数，反之亦然。所有专利、申请、已公开的申请和其它出版物通过引用以其整体结合到本文中。在给出的任何术语的描述与通过引用结合到本文中的任何文献抵触时，应以下面给出的术语的描述为准。术语“βklotho”或“βklotho多肽”和类似术语是指来自任何脊椎动物源的多肽(“多肽”和“蛋白质”在本文可互换使用)或任何天然βklotho，所述脊椎动物包括哺乳动物例如灵长类动物(例如人、食蟹猴(cyno))、狗和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)，除非另有说明，且在某些实施方案中，包括相关的βklotho多肽，包括其SNP变体。βklotho包含2个结构域，βklotho1(KLB1)和βklotho2(KLB2)。各βklotho结构域包含糖基水解酶1区。例如，人βklotho的KLB1结构域包含氨基酸残基1-508，其糖基水解酶1区包含氨基酸残基77-508，人βklotho的KLB2结构域包含氨基酸残基509-1044，其糖基水解酶1区包含氨基酸残基517-967。下面提供人βklotho的氨基酸序列：下面提供人βklotho的编码核酸序列：atgaagccaggctgtgcggcaggatctccagggaatgaatggattttcttcagcactgatgaaataaccacacgctataggaatacaatgtccaacgggggattgcaaagatctgtcatcctgtcagcacttattctgctacgagctgttactggattctctggagatggaagagctatatggtctaaaaatcctaattttactccggtaaatgaaagtcagctgtttctctatgacactttccctaaaaactttttctggggtattgggactggagcattgcaagtggaagggagttggaagaaggatggaaaaggaccttctatatgggatcatttcatccacacacaccttaaaaatgtcagcagcacgaatggttccagtgacagttatatttttctggaaaaagacttatcagccctggattttataggagtttctttttatcaattttcaatttcctggccaaggcttttccccgatggaatagtaacagttgccaacgcaaaaggtctgcagtactacagtactcttctggacgctctagtgcttagaaacattgaacctatagttactttataccactgggatttgcctttggcactacaagaaaaatatggggggtggaaaaatgataccataatagatatcttcaatgactatgccacatactgtttccagatgtttggggaccgtgtcaaatattggattacaattcacaacccatatctagtggcttggcatgggtatgggacaggtatgcatgcccctggagagaagggaaatttagcagctgtctacactgtgggacacaacttgatcaaggctcactcgaaagtttggcataactacaacacacatttccgcccacatcagaagggttggttatcgatcacgttgggatctcattggatcgagccaaaccggtcggaaaacacgatggatatattcaaatgtcaacaatccatggtttctgtgcttggatggtttgccaaccctatccatggggatggcgactatccagaggggatgagaaagaagttgttctccgttctacccattttctctgaagcagagaagcatgagatgagaggcacagctgatttctttgccttttcttttggacccaacaacttcaagcccctaaacaccatggctaaaatgggacaaaatgtttcacttaatttaagagaagcgctgaactggattaaactggaatacaacaaccctcgaatcttgattgctgagaatggctggttcacagacagtcgtgtgaaaacagaagacaccacggccatctacatgatgaagaatttcctcagccaggtgcttcaagcaataaggttagatgaaatacgagtgtttggttatactgcctggtctctcctggatggctttgaatggcaggatgcttacaccatccgccgaggattattttatgtggattttaacagtaaacagaaagagcggaaacctaagtcttcagcacactactacaaacagatcatacgagaaaatggtttttctttaaaagagtccacgccagatgtgcagggccagtttccctgtgacttctcctggggtgtcactgaatctgttcttaagcccgagtctgtggcttcgtccccacagttcagcgatcctcatctgtacgtgtggaacgccactggcaacagactgttgcaccgagtggaaggggtgaggctgaaaacacgacccgctcaatgcacagattttgtaaacatcaaaaaacaacttgagatgttggcaagaatgaaagtcacccactaccggtttgctctggattgggcctcggtccttcccactggcaacctgtccgcggtgaaccgacaggccctgaggtactacaggtgcgtggtcagtgaggggctgaagcttggcatctccgcgatggtcaccctgtattatccgacccacgcccacctaggcctccccgagcctctgttgcatgccgacgggtggctgaacccatcgacggccgaggccttccaggcctacgctgggctgtgcttccaggagctgggggacctggtgaagctctggatcaccatcaacgagcctaaccggctaagtgacatctacaaccgctctggcaacgacacctacggggcggcgcacaacctgctggtggcccacgccctggcctggcgcctctacgaccggcagttcaggccctcacagcgcggggccgtgtcgctgtcgctgcacgcggactgggcggaacccgccaacccctatgctgactcgcactggagggcggccgagcgcttcctgcagttcgagatcgcctggttcgccgagccgctcttcaagaccggggactaccccgcggccatgagggaatacattgcctccaagcaccgacgggggctttccagctcggccctgccgcgcctcaccgaggccgaaaggaggctgctcaagggcacggtcgacttctgcgcgctcaaccacttcaccactaggttcgtgatgcacgagcagctggccggcagccgctacgactcggacagggacatccagtttctgcaggacatcacccgcctgagctcccccacgcgcctggctgtgattccctggggggtgcgcaagctgctgcggtgggtccggaggaactacggcgacatggacatttacatcaccgccagtggcatcgacgaccaggctctggaggatgaccggctccggaagtactacctagggaagtaccttcaggaggtgctgaaagcatacctgattgataaagtcagaatcaaaggctattatgcattcaaactggctgaagagaaatctaaacccagatttggattcttcacatctgattttaaagctaaatcctcaatacaattttacaacaaagtgatcagcagcaggggcttcccttttgagaacagtagttctagatgcagtcagacccaagaaaatacagagtgcactgtctgcttattccttgtgcagaagaaaccactgatattcctgggttgttgcttcttctccaccctggttctactcttatcaattgccatttttcaaaggcagaagagaagaaagttttggaaagcaaaaaacttacaacacataccattaaagaaaggcaagagagttgttagc(SEQIDNO:298)下面提供来自食蟹猴(cyno)(学名Macacafascicularis)的βklotho的氨基酸序列：下面提供食蟹猴βklotho的编码核酸序列：atgaagcctggatgtgccgccggaagccccggcaacgagtggatcttcttcagcaccgacgagatcaccatccggtacagaaacaccatgagcaacggcggcctgcagcggagcgtgatcctgtctgctctgaccctgctgagagccgtgaccggcttcagcggagatggcagagccgtgtggtccaagaaccccaacttcacccccgtgaacgagagccagctgttcctgtacgataccttccccaagaacttcttctggggcgtgggcacaggcgccctgcaggtggaaggatcctggaagaaggacggcaagggccccagcatctgggaccactttgtgcacacccacctgaagaacgtgtccagcaccaacggcagcagcgacagctacatctttctggaaaaggacctgagcgccctggacttcatcggcgtgtccttctaccagttcagcatcagctggcccagactgttccccgacggcatcgtgacagtggccaatgccaagggcctgcagtactacaacaccctgctggacagcctggtgctgcggaacatcgagcccatcgtgaccctgtaccactgggacctgccactggctctgcaggagaaatacggcggctggaagaacgacaccatcatcgacatcttcaacgactacgccacctactgcttccagaccttcggcgacagagtgaagtactggatcacaatccacaacccctacctggtggcctggcacggctatggcaccggaatgcatgcccctggcgagaagggaaatctggccgccgtgtacaccgtgggccacaacctgatcaaggcccacagcaaagtgtggcacaactacaatacccacttccggccccaccagaagggctggctgtctatcacactgggcagccactggatcgagcctaaccgcagcgagaacaccatggacatcctgaagtgccagcagagcatggtgtccgtgctgggatggttcgccaaccccattcacggcgacggcgattaccccgagggcatgaagaagaagctgctgagcatcctgcccctgttcagcgaggccgagaagaacgaagtgcggggcaccgccgatttcttcgcctttagcttcggccccaacaacttcaagcccctgaataccatggccaagatgggccagaatgtgtccctgaacctgagagaggccctgaactggatcaagctggagtacaacaacccccggatcctgatcgccgagaacggctggttcaccgacagccacgtgaaaaccgaggacaccaccgccatctatatgatgaagaacttcctgagccaggtgctgcaggctatccggctggatgagatccgggtgttcggctacaccgcctggtcactgctggacggcttcgaatggcaggacgcctacaccatcagacggggcctgttctacgtggacttcaacagcaagcagaaagagcggaagcccaagagcagcgcccactactacaagcagatcatcagagagaatggcttcagcctgaaagaggccacccccgacgtgcagggccagttcccttgtgatttctcttggggcgtgaccgagagcgtgctgaagcctgaaagcgtggccagcagcccccagttcagcgacccttacctgtacgtgtggaacgccaccggcaaccggctgctgcatagagtggaaggcgtgcggctgaaaaccagacccg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仓鼠βklotho的编码核酸序列：atgtccaacagggcactgcaaagatctgtcgtgctgtcagcgtttgttctgctgcgagctgttaccggattgtctggagacgggaaagcgatatgggataaaaaacagtacgtgagtccggtgaatgcaagtcagctgtttctctatgacactttccctaaaaactttttctggggtgttggaactggagcatttcaagtggaagggaattggcaggcagacggaagaggaccctcgatttgggatcgtttcatctacacacacctgagagatgtcagcatcacagagaaatccgccgacagttacatttttctggaaaaagatttgttggctctggattttttaggagtttctttttatcagttctcaatctcctggccacggttgttccccaatggaacagtagcatccgtgaatgcaaaaggtctccaatactacaacaaacttctggactcgctgatacttaggaatattgagcccgttgttaccttataccattgggatttgcctttggcgctacaggaagactatgggggttggaaaaatgcaactatgatagatctcttcaatgactatgccacatactgcttccagacctttggagaccgtgtcaagtattggattacaattcacaacccttacctggttgcttggcatgggtttgccacaggtatgcatgcgccaggagagacgggaaatttaacagctgtctacattgtgggacacaacctgatcaaggctcattcgaaagtgtggcataactacgacaaaaacttccgcccccatcagaagggtttgctgtccattaccttggggtcccactggatagaaccaaacaaaacagaaaacatggccgatacaatcagctgccagcactctatggcttttgtgcttgggtggtttgccaaccccatccatgcagacggcgactaccctgagttcatgaaaacattgtccaccatgccagtgttctctgaggcagagaaggaggaggtgaggggcacagctgacttctttgccttttcctttgggcccaacaatttcaggccctcgaacactgtagtgaaaatgggacaaaatgtatcactcaacttaagacaggtgctgaactggattaaattagaatatgacaaccctcgaatcttgatttcggagaatggctggttcacagatagtgacataaagacagaggacaccacagccatctacatgatgaagcatttcctcaaccaggttcttcaagcaatacagtttgatgaaatacgagtgtttggttacacggcctggtctctcctggatggctttgaatggcagtatgcctacacgtctcgccgaggactgttttatgtggactttaatagtgaacagaaagaaaggaaacccaagacctcggcacattactacaaacagatcatacaagaaaatggtttccctttgaaagagtccacgccagacatgcagggtcagtttccctgtgacttctcctggggggtcaccgagtctgttcttaagccggagtttatggtttcctccccacagtttaccgaccctcacctgtatgtgtggaatgccactggcaacagattgctacagcgagtagaaggagtaaggctaaaaacaaaaccatcccactgcacagactatgttagcatcaaaaaacgagttgagatgttggccaaaatgaaagtcacccactaccagtttgctctggactgggccaccatccttcccactggcaatctgtctgaagttaatagacaagtactaaggtactataggtgtgtggtgagcgaaggactgaagctgggcgtctctcccatggtgacgttgtaccaccccacccactcccatctaggcctccctgagccgcttcttaacagtgggggatggctaaacacttacaccgccaaggccttccaggactacgcaggactgtgcttccaggaactaggggacttggtgaagctctggatcaccatcaatgagcctaataggctgagtgacatgtacaaccgcacgagtaatgacacctaccgtgcagcccataacctgatgattgcccatgcccaggtctggcgtctctacgacaggcagtataggccagtccagcatggagctgtgtcgctgtccctacattctgactgggtggaacctgccaacccctatgtggactcacactggaaggcagcggagcgcttcctcctgtttgagatcgcctggttcgctgatccgctcttcaagactggcgactatccactggccatgaaggagtacatcgcctccaagaaccagcaagggctgtcccgctcagtcctgccgcgcttcaccccagaggagagcaggctggtgaagggcaccatcgacttctacgcactgaaccacttcactactaggttcgtgatacacaaacagctcaacagcagccgctctatggcagacagggacgtccagttcctgcaggacatcacccgcctgagctcgcccagccgcctggctgttatgccctggggagcacgcaagctgcttgggtggatccagaggaactatggggacatggacatctacatcacagccaatggcatcgatgatctggctctggagaatgatgggatccgaaagtactacttggagaagtacatccaggaggctctgaaagcatacctcattgacaaagtcaaaatcaaaggctattatgcattcaaactgactgaagagaaatctaagcctagatttggatttttcacatctgacttcaaagctaagtcatctgtagagttttatagcaagttgatcagcagaagtggcttcccctctgagactagcaatcccgcatgtggtcagcctccagaagacacagactgcaccatctgctcatttttcactcagaagaaatctctgatcttctttggttgttgcttcatctccactctggctgtactgctgtcaatcaccatttttcatcatcgaaagagaagatttcataaatcaaagaacttagaaaatataccattgaaggaaggccacagtagagttcttagctaa(SEQIDNO:409)下面提供来自兔(学名Oryctolaguscuniculus)的βklotho的氨基酸序列：MKPGCAAGSPGNEWVSFCTDERNRRCRETMSSGRLRRSVMLSAFILLRAVTGFPGDGRAVWSQNPNLSPVNESQLFLYDTFPKNFFWGVGTGAFQVEGSWKKDGKGLSVWDHFIATHLNVSSRDGSSDSYIFLEKDLSALDFLGVSFYQFSISWPRLFPDGTVAVANAKGLQYYNRLLDSLLLRNIEPVVTLYHWDLPWALQEKYGGWKNETLIDLFNDYATYCFQTFGDRVKYWITIHNPYLVAWHGYGTGLHAPGEKGNVAAVYTVGHNLLKAHSKVWHNYNRNFRPHQKGWLSITLGSHWIEPNRAESIVDILKCQQSMVSVLGWFANPIHGDGDYPEVMTKKLLSVLPAFSEAEKNEVRGTADFFAFSFGPNNFKPLNTMAKMGQNVSLNLRQVLNWIKLEYGNPRILIAENGWFTDSYVQTEDTTAIYMMKNFLNQVLQAIRLDGVRVFGYTAWSLLDGFEWQDAYNTRRGLFYVDFNSEQRERRPKSSAHYYKQVIGENGFTLREATPDLQGQFPCDFSWGVTESVLKPESVASSPQFSDPHLYVWNATGNRMLHRVEGVRLKTRPAQCTDFITIKKQLEMLARMKVTHFRFALDWASVLPTGNLSEVNRQALRYYRCVVTEGLKLNISPMVTLYYPTHAHLGLPAPLLHSGGWLDPSTAKAFRDYAGLCFRELGDLVKLWITINEPNRLSDVYNRTSNDTYQAAHNLLIAHALVWHLYDRQYRPSQRGALSLSLHSDWAEPANPYVASHWQAAERFLQFEIAWFAEPLFKTGDYPVAMREYIASKTRRGLSSSVLPRFSDAERRLVKGAADFYALNHFTTRFVMHEQQNGSRYDSDRDVQFLQDITRLASPSRLAVMPWGEGKLLRWMRNNYGDLDVYITANGIDDQALQNDQLRQYYLEKYVQEALKAYLIDKIKIKGYYAFKLTEEKSKPRFGFFTSDFKAKSSIQFYNKLITSNGFPSENGGPRCNQTQGNPECTVCLLLLQKKPLIFFSCCFFCTLVLLSSITIFHRRKRRKFWKAKDLQHIPLKKGHKRVLS(SEQIDNO:410)下面提供兔βklotho的编码核酸序列：tgaagccgtgataagacggtcccgcagttcgtggcaaatgaagccaggctgtgcggcaggatctccagggaatgaatgggtttccttctgcaccgatgaaagaaacagacgctgtagggaaacgatgtccagcggacgcctgcggagatctgtcatgctgtcagccttcatcctgctgcgagccgtgactgggttccccggagacggaagagctgtatggtcgcaaaatcctaatttgagtccggtaaacgaaagtcagctgtttctctatgacactttcccaaaaaactttttctggggtgtggggactggagccttccaagtggaagggagttggaagaaggatgggaaaggactctctgtatgggatcatttcatcgctacacacctgaacgtcagcagccgcgatggctccagtgacagctacatttttttggagaaagacttatcggcgctggattttttaggagtctctttttatcagttttcaatttcctggccaagactgttcccggatggcacagtagcagtcgccaatgcaaaaggtctccagtactataatcggctcctggactctctgctacttagaaacattgaacctgtagtcactttataccattgggatctgccttgggcgctacaagaaaaatacggggggtggaaaaacgagacgttgattgatttattcaatgactatgccacctactgtttccagacgtttggggaccgtgtcaaatactggatcaccattcacaatccctatctggtggcttggcatggctacgggacaggtctgcatgctccg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ttccgcacttggattgttgaggcagcacacaagatcttaacatacttaggaaagttaaatattctaaaaagatgtaaagttttatttttattatcaagtcttcaaaggaccatattattccataagacttgctctctcctgagttccactcttctgacactatgtgtatatggggacactcaaactgcaccttgacattgcaactttggatacaattcagaatgtaaatgtttgaaggacttaaaactttctccactgcaccttttgaagctgggattaagtaaatacgaactgggagtttgacttttttgaactctgtgcttgatttattcactgtattctaaattttaaggaaaacctgaatgtaaacccattcataccctttctttgggttagtaaacatttaaccacccatttca(SEQIDNO:413)。下面提供人/小鼠βklotho嵌合蛋白(人KLB(M1-F508)-小鼠KLB(P507-S1043))的氨基酸序列：MKPGCAAGSPGNEWIFFSTDEITTRYRNTMSNGGLQRSVILSALILLRAVTGFSGDGRAIWSKNPNFTPVNESQLFLYDTFPKNFFWGIGTGALQVEGSWKKDGKGPSIWDHFIHTHLKNVSSTNGSSDSYIFLEKDLSALDFIGVSFYQFSISWPRLFPDGIVTVANAKGLQYYSTLLDALVLRNIEPIVTLYHWDLPLALQEKYGGWKNDTIIDIFNDYATYCFQMFGDRVKYWITIHNPYLVAWHGYGTGMHAPGEKGNLAAVYTVGHNLIKAHSKVWHNYNTHFRPHQKGWLSITLGSHWIEPNRSENTMDIFKCQQSMVSVLGWFANPIHGDGDYPEGMRKKLFSVLPIFSEAEKHEMRGTADFFAFSFGPNNFKPLNTMAKMGQNVSLNLREALNWIKLEYNNPRILIAENGWFTDSRVKTEDTTAIYMMKNFLSQVLQAIRLDEIRVFGYTAWSLLDGFEWQDAYTIRRGLFYVDFNSKQKERKPKSSAHYYKQIIRENGFPLKESTPDMKGRFPCDFSWGVTESVLKPEFTVSSPQFTDPHLYVWNVTGNRLLYRVEGVRLKTRPSQCTDYVSIKKRVEMLAKMKVTHYQFALDWTSILPTGNLSKVNRQVLRYYRCVVSEGLKLGVFPMVTLYHPTHSHLGLPLPLLSSGGWLNMNTAKAFQDYAELCFRELGDLVKLWITINEPNRLSDMYNRTSNDTYRAAHNLMIAHAQVWHLYDRQYRPVQHGAVSLSLHCDWAEPANPFVDSHWKAAERFLQFEIAWFADPLFKTGDYPSVMKEYIASKNQRGLSSSVLPRFTAKESRLVKGTVDFYALNHFTTRFVIHKQLNTNRSVADRDVQFLQDITRLSSPSRLAVTPWGVRKLLAWIRRNYRDRDIYITANGIDDLALEDDQIRKYYLEKYVQEALKAYLIDKVKIKGYYAFKLTEEKSKPRFGFFTSDFRAKSSVQFYSKLISSSGLPAENRSPACGQPAEDTDCTICSFLVEKKPLIFFGCCFISTLAVLLSITVFHHQKRRKFQKARNLQNIPLKKGHSRVFS(SEQIDNO:374)。下面提供人/小鼠βklotho嵌合蛋白的编码核酸序列：ATGAAGCCAGGCTGTGCGGCAGGATCTCCAGGGAATGAATGGATTTTCTTCAGCACTGATGAAATAACCACACGCTATAGGAATACAATGTCCAACGGGGGATTGCAAAGATCTGTCATCCTGTCAGCACTTATTCTGCTACGAGCTGTTACTGGATTCTCTGGAGATGGAAGAGCTATATGGTCTAAAAATCCTAATTTTACTCCGGTAAATGAAAGTCAGCTGTTTCTCTATGACACTTTCCCTAAAAACTTTTTCTGGGGTATTGGGACTGGAGCATTGCAAGTGGAAGGGAGTTGGAAGAAGGATGGAAAAGGACCTTCTATATGGGATCATTTCATCCACACACACCTTAAAAATGTCAGCAGCACGAATGGTTCCAGTGACAGTTATATTTTTCTGGAAAAAGACTTATCAGCCCTGGATTTTATAGGAGTTTCTTTTTATCAATTTTCAATTTCCTGGCCAAGGCTTTTCCCCGATGGAATAGTAACAGTTGCCAACGCAAAAGGTCTGCAGTACTACAGTACTCTTCTGGACGCTCTAGTGCTTAGAAACATTGAACCTATAGTTACTTTATACCACTGGGATTTGCCTTTGGCACTACAAGAAAAATATGGGGGGTGGAAAAATGATACCATAATAGATATCTTCAATGACTATGCCACATACTGTTTCCAGATGTTTGGGGACCGTGTCAAATATTGGATTACAATTCACAACCCATATCTAGTGGCTTGGCATGGGTATGGGACAGGTATGCATGCCCCTGGAGAGAAGGGAAATTTAGCAGCTGTCTACACTGTGGGACACAACTTGATCAAGGCTCACTCGAAAGTTTGGCATAACTACAACACACATTTCCGCCCACATCAGAAGGGTTGGTTATCGATCACGTTGGGATCTCATTGGATCGAGCCAAACCGGTCGGAAAACACGATGGATATATTCAAATGTCAACAATCCATGGTTTCTGTGCTTGGATGGTTTGCCAACCCTATCCATGGGGATGGCGACTATCCAGAGGGGATGAGAAAGAAGTTGTTCTCCGTTCTACCCATTTTCTCTGAAGCAGAGAAGCATGAGATGAGAGGCACAGCTGATTTCTTTGCCTTTTCTTTTGGACCCAACAACTTCAAGCCCCTAAACACCATGGCTAAAATGGGACAAAATGTTTCACTTAATTTAAGAGAAGCGCTGAACTGGATTAAACTGGAATACAACAACCCTCGAATCTTGATTGCTGAGAATGGCTGGTTCACAGACAGTCGTGTGAAAACAGAAGACACCACGGCCATCTACATGATGAAGAATTTCCTCAGCCAGGTGCTTCAAGCAATAAGGTTAGATGAAATACGAGTGTTTGGTTATACTGCCTGGTCTCTCCTGGATGGCTTTGAATGGCAGGATGCTTACACCATCCGCCGAGGATTATTTTATGTGGATTTTAACAGTAAACAGAAAGAGCGGAAACCTAAGTCTTCAGCACACTACTACAAACAGATCATACGAGAAAATGGTTTTCCTTTGAAAGAGTCCACGCCAGACATGAAGGGTCGGTTCCCCTGTGATTTCTCTTGGGGAGTCACTGAGTCTGTTCTTAAGCCCGAGTTTACGGTCTCCTCCCCGCAGTTTACCGATCCTCACCTGTATGTGTGGAATGTCACTGGCAACAGATTGCTCTACCGAGTGGAAGGGGTAAGGCTGAAAACAAGACCATCCCAGTGCACAGATTATGTGAGCATCAAAAAACGAGTTGAAATGTTGGCAAAAATGAAAGTCACCCACTACCAGTTTGCTCTGGACTGGACCTCTATCCTTCCCACTGGCAATCTGTCCAAAGTTAACAGACAAGTGTTAAGGTACTATAGGTGTGTGGTGAGCGAAGGACTGAAGCTGGGCGTCTTCCCCATGGTGACGTTGTACCACCCAACCCACTCCCATCTCGGCCTCCCCCTGCCACTTCTGAGCAGTGGGGGGTGGCTAAACATGAACACAGCCAAGGCCTTCCAGGACTACGCTGAGCTGTGCTTCCGGGAGTTGGGGGACTTGGTGAAGCTCTGGATCACCATCAATGAGCCTAACAGGCTGAGTGACATGTACAACCGCACGAGTAATGACACCTACCGTGCAGCCCACAACCTGATGATCGCCCATGCCCAGGTCTGGCACCTCTATGATAGGCAGTATAGGCCGGTCCAGCATGGGGCTGTGTCGCTGTCCTTACATTGCGACTGGGCAGAACCTGCCAACCCCTTTGTGGATTCACACTGGAAGGCAGCCGAGCGCTTCCTCCAGTTTGAGATCGCCTGGTTTGCAGATCCGCTCTTCAAGACTGGCGACTATCCATCGGTTATGAAGGAATACATCGCCTCCAAGAACCAGCGAGGGCTGTCTAGCTCAGTCCTGCCGCGCTTCACCGCGAAGGAGAGCAGGCTGGTGAAGGGTACCGTCGACTTCTACGCACTGAACCACTTCACTACGAGGTTCGTGATACACAAGCAGCTGAACACCAACCGCTCAGTTGCAGACAGGGACGTCCAGTTCCTGCAGGACATCACCCGCCTAAGCTCGCCCAGCCGCCTGGCTGTAACACCCTGGGGAGTGCGCAAGCTCCTTGCGTGGATCCGGAGGAACTACAGAGACAGGGATATCTACATCACAGCCAATGGCATCGATGACCTGGCTCTAGAGGATGATCAGATCCGAAAGTACTACTTGGAGAAGTATGTCCAGGAGGCTCTGAAAGCATATCTCATTGACAAGGTCAAAATCAAAGGCTACTATGCATTCAAACTGACTGAAGAGAAATCTAAGCCTAGATTTGGATTTTTCACCTCTGACTTCAGAGCTAAGTCCTCTGTCCAGTTTTACAGCAAGCTGATCAGCAGCAGTGGCCTCCCCGCTGAGAACAGAAGTCCTGCGTGTGGTCAGCCTGCGGAAGACACAGACTGCACCATTTGCTCATTTCTCGTGGAGAAGAAACCACTCATCTTCTTCGGTTGCTGCTTCATCTCCACTCTGGCTGTACTGCTATCCATCACCGTTTTTCATCATCAAAAGAGAAGAAAATTCCAGAAAGCAAGGAACTTACAAAATATACCATTGAAGAAAGGCCACAGCAGAGTTTTCAGCTGA(SEQIDNO:375)下面提供小鼠/人βklotho嵌合蛋白(小鼠KLB(M1-F506)-人KLB(S509-S1044))的氨基酸序列：MKTGCAAGSPGNEWIFFSSDERNTRSRKTMSNRALQRSAVLSAFVLLRAVTGFSGDGKAIWDKKQYVSPVNPSQLFLYDTFPKNFSWGVGTGAFQVEGSWKTDGRGPSIWDRYVYSHLRGVNGTDRSTDSYIFLEKDLLALDFLGVSFYQFSISWPRLFPNGTVAAVNAQGLRYYRALLDSLVLRNIEPIVTLYHWDLPLTLQEEYGGWKNATMIDLFNDYATYCFQTFGDRVKYWITIHNPYLVAWHGFGTGMHAPGEKGNLTAVYTVGHNLIKAHSKVWHNYDKNFRPHQKGWLSITLGSHWIEPNRTDNMEDVINCQHSMSSVLGWFANPIHGDGDYPEFMKTGAMIPEFSEAEKEEVRGTADFFAFSFGPNNFRPSNTVVKMGQNVSLNLRQVLNWIKLEYDDPQILISENGWFTDSYIKTEDTTAIYMMKNFLNQVLQAIKFDEIRVFGYTAWTLLDGFEWQDAYTTRRGLFYVDFNSEQKERKPKSSAHYYKQIIQDNGFSLKESTPDVQGQFPCDFSWGVTESVLKPESVASSPQFSDPHLYVWNATGNRLLHRVEGVRLKTRPAQCTDFVNIKKQLEMLARMKVTHYRFALDWASVLPTGNLSAVNRQALRYYRCVVSEGLKLGISAMVTLYYPTHAHLGLPEPLLHADGWLNPSTAEAFQAYAGLCFQELGDLVKLWITINEPNRLSDIYNRSGNDTYGAAHNLLVAHALAWRLYDRQFRPSQRGAVSLSLHADWAEPANPYADSHWRAAERFLQFEIAWFAEPLFKTGDYPAAMREYIASKHRRGLSSSALPRLTEAERRLLKGTVDFCALNHFTTRFVMHEQLAGSRYDSDRDIQFLQDITRLSSPTRLAVIPWGVRKLLRWVRRNYGDMDIYITASGIDDQALEDDRLRKYYLGKYLQEVLKAYLIDKVRIKGYYAFKLAEEKSKPRFGFFTSDFKAKSSIQFYNKVISSRGFPFENSSSRCSQTQENTECTVCLFLVQKKPLIFLGCCFFSTLVLLLSIAIFQRQKRRKFWKAKNLQHIPLKKGKRVVS(SEQIDNO:376)下面提供小鼠/人βklotho嵌合蛋白的编码核酸序列：ATGAAGACAGGCTGTGCAGCAGGGTCTCCGGGGAATGAATGGATTTTCTTCAGCTCTGATGAAAGAAACACACGCTCTAGGAAAACAATGTCCAACAGGGCACTGCAAAGATCTGCCGTGCTGTCTGCGTTTGTTCTGCTGCGAGCTGTTACCGGCTTCTCCGGAGACGGGAAAGCAATATGGGATAAAAAACAGTACGTGAGTCCGGTAAACCCAAGTCAGCTGTTCCTCTATGACACTTTCCCTAAAAACTTTTCCTGGGGCGTTGGGACCGGAGCATTTCAAGTGGAAGGGAGTTGGAAGACAGATGGAAGAGGACCCTCGATCTGGGATCGGTACGTCTACTCACACCTGAGAGGTGTCAACGGCACAGACAGATCCACTGACAGTTACATCTTTCTGGAAAAAGACTTGTTGGCTCTGGATTTTTTAGGAGTTTCTTTTTATCAGTTCTCAATCTCCTGGCCACGGTTGTTTCCCAATGGAACAGTAGCAGCAGTGAATGCGCAAGGTCTCCGGTACTACCGTGCACTTCTGGACTCGCTGGTACTTAGGAATATCGAGCCCATTGTTACCTTGTACCATTGGGATTTGCCTCTGACGCTCCAGGAAGAATATGGGGGCTGGAAAAATGCAACTATGATAGATCTCTTCAACGACTATGCCACATACTGCTTCCAGACCTTTGGAGACCGTGTCAAATATTGGATTACAATTCACAACCCTTACCTTGTTGCTTGGCATGGGTTTGGCACAGGTATGCATGCACCAGGAGAGAAGGGAAATTTAACAGCTGTCTACACTGTGGGACACAACCTGATCAAGGCACATTCGAAAGTGTGGCATAACTACGACAAAAACTTCCGCCCTCATCAGAAGGGTTGGCTCTCCATCACCTTGGGGTCCCATTGGATAGAGCCAAACAGAACAGACAACATGGAGGACGTGATCAACTGCCAGCACTCCATGTCCTCTGTGCTTGGATGGTTCGCCAACCCCATCCACGGGGACGGCGACTACCCTGAGTTCATGAAGACGGGCGCCATGATCCCCGAGTTCTCTGAGGCAGAGAAGGAGGAGGTGAGGGGCACGGCTGATTTCTTTGCCTTTTCCTTCGGGCCCAACAACTTCAGGCCCTCAAACACCGTGGTGAAAATGGGACAAAATGTATCACTCAACTTAAGGCAGGTGCTGAACTGGATTAAACTGGAATACGATGACCCTCAAATCTTGATTTCGGAGAACGGCTGGTTCACAGATAGCTATATAAAGACAGAGGACACCACGGCCATCTACATGATGAAGAATTTCCTAAACCAGGTTCTTCAAGCAATAAAATTTGATGAAATCCGCGTGTTTGGTTATACGGCCTGGACTCTCCTGGATGGCTTTGAGTGGCAGGATGCCTATACGACCCGACGAGGGCTGTTTTATGTGGACTTTAACAGTGAGCAGAAAGAGAGGAAACCCAAGTCCTCGGCTCATTACTACAAGCAGATCATACAAGACAACGGCTTCTCTTTAAAAGAGTCCACGCCAGATGTGCAGGGCCAGTTTCCCTGTGACTTCTCCTGGGGTGTCACTGAATCTGTTCTTAAGCCCGAGTCTGTGGCTTCGTCCCCACAGTTCAGCGATCCTCATCTGTACGTGTGGAACGCCACTGGCAACAGACTGTTGCACCGAGTGGAAGGGGTGAGGCTGAAAACACGACCCGCTCAATGCACAGATTTTGTAAACATCAAAAAACAACTTGAGATGTTGGCAAGAATGAAAGTCACCCACTACCGGTTTGCTCTGGATTGGGCCTCGGTCCTTCCCACTGGCAACCTGTCCGCGGTGAACCGACAGGCCCTGAGGTACTACAGGTGCGTGGTCAGTGAGGGGCTGAAGCTTGGCATCTCCGCGATGGTCACCCTGTATTATCCGACCCACGCCCACCTAGGCCTCCCCGAGCCTCTGTTGCATGCCGACGGGTGGCTGAACCCATCGACGGCCGAGGCCTTCCAGGCCTACGCTGGGCTGTGCTTCCAGGAGCTGGGGGACCTGGTGAAGCTCTGGATCACCATCAACGAGCCTAACCGGCTAAGTGACATCTACAACCGCTCTGGCAACGACACCTACGGGGCGGCGCACAACCTGCTGGTGGCCCACGCCCTGGCCTGGCGCCTCTACGACCGGCAGTTCAGGCCCTCACAGCGCGGGGCCGTGTCGCTGTCGCTGCACGCGGACTGGGCGGAACCCGCCAACCCCTATGCTGACTCGCACTGGAGGGCGGCCGAGCGCTTCCTGCAGTTCGAGATCGCCTGGTTCGCCGAGCCGCTCTTCAAGACCGGGGACTACCCCGCGGCCATGAGGGAATACATTGCCTCCAAGCACCGACGGGGGCTTTCCAGCTCGGCCCTGCCGCGCCTCACCGAGGCCGAAAGGAGGCTGCTCAAGGGCACGGTCGACTTCTGCGCGCTCAACCACTTCACCACTAGGTTCGTGATGCACGAGCAGCTGGCCGGCAGCCGCTACGACTCGGACAGGGACATCCAGTTTCTGCAGGACATCACCCGCCTGAGCTCCCCCACGCGCCTGGCTGTGATTCCCTGGGGGGTGCGCAAGCTGCTGCGGTGGGTCCGGAGGAACTACGGCGACATGGACATTTACATCACCGCCAGTGGCATCGACGACCAGGCTCTGGAGGATGACCGGCTCCGGAAGTACTACCTAGGGAAGTACCTTCAGGAGGTGCTGAAAGCATACCTGATTGATAAAGTCAGAATCAAAGGCTATTATGCATTCAAACTGGCTGAAGAGAAATCTAAACCCAGATTTGGATTCTTCACATCTGATTTTAAAGCTAAATCCTCAATACAATTTTACAACAAAGTGATCAGCAGCAGGGGCTTCCCTTTTGAGAACAGTAGTTCTAGATGCAGTCAGACCCAAGAAAATACAGAGTGCACTGTCTGCTTATTCCTTGTGCAGAAGAAACCACTGATATTCCTGGGTTGTTGCTTCTTCTCCACCCTGGTTCTACTCTTATCAATTGCCATTTTTCAAAGGCAGAAGAGAAGAAAGTTTTGGAAAGCAAAAAACTTACAACACATACCATTAAAGAAAGGCAAGAGAGTTGTTAGCTAG(SEQIDNO:377)相关的βklotho多肽包括优选保持βklotho活性和/或足以产生抗βklotho免疫应答的等位基因变体(例如SNP变体)；剪接变体；片段；衍生物；取代、缺失和插入变体；融合多肽和种间同源物。本领域技术人员应认识到，本文提供的抗βklotho抗体可与βklotho多肽、βklotho多肽片段、βklotho抗原和/或βklotho表位结合。表位可以是较大βklotho抗原的一部分，其可以是较大βklotho多肽片段的一部分，其进而可以是较大βklotho多肽的一部分。βklotho可以天然或变性形式存在。本文所述βklotho多肽可从多种来源，例如从人组织类型或从其它来源分离，或通过重组或合成方法制备。βklotho多肽可包含具有与来源于天然的相应βklotho多肽相同的氨基酸序列的多肽。βklotho多肽包括βklotho多肽的截短或分泌形式(例如胞外域序列)、该多肽的变体形式(例如可变剪接形式)和等位基因变体。βklotho多肽的直向同源物(ortholog)也是本领域众所周知的。术语“βklotho”包括“全长”、未加工的βklotho以及产生于在细胞中加工的βklotho的任何形式。该术语还包括βklotho的天然存在的变体或突变(例如剪接变体、等位基因变体、SNP变体和同种型)。本文所述βklotho多肽可从多种来源，例如从人组织类型或从其它来源分离，或通过重组或合成方法制备。术语“FGF19样信号转导”和“诱导FGF19样信号转导”当应用于与本公开内容的βklotho结合的结合蛋白(例如抗体)时，意指结合蛋白(例如抗体)模拟或调节由于(i)βklotho；(ii)FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c和FGFR4；或(iii)包含βklotho和FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c和FGFR4之一的复合物的结合诱导的体内生物作用，且体内诱导以别的方式可产生于FGF19与(i)βklotho；(ii)FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c或FGFR4；或(iii)包含βklotho和FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c和FGFR4之一的复合物结合的生物应答。为了评价抗βklotho抗体例如与βklotho(例如人βklotho)结合的抗体或其片段的结合和特异性，当应答等于或大于包含SEQIDNO:304的成熟形式(例如人FGF19的成熟形式)的野生型FGF19标准物的活性的5％，优选等于或大于10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％并具有下列性质时，认为抗体或其片段诱导生物应答：在(1)重组FGF19受体介导的萤光素酶报道分子细胞测定法(参见例如实施例4)；(2)重组FGF19受体介导的细胞测定法中的ERK-磷酸化(参见例如实施例4)；或(3)人脂肪细胞中的ERK-磷酸化(参见例如实施例5)中，显示功效水平等于或超过FGF19标准物的5％、其EC50等于或小于100nM，例如90nM、80nM、70nM、60nM、50nM、40nM、30nM、20nM或10nM。术语“FGF19R”可指已知或疑似体内形成的该FGF19的多聚体受体复合物。在不同的实施方案中，FGF19R包含(i)FGFR，例如FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c或FGFR4，和(ii)βklotho。术语“FGF21样信号转导”和“诱导FGF21样信号转导”当应用于与本公开内容的βklotho结合的结合蛋白(例如抗体)时，意指结合蛋白(例如抗体)模拟或调节由于(i)βklotho；(ii)FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c和FGFR4；或(iii)包含βklotho和FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c和FGFR4之一的复合物的结合诱导的体内生物作用，且体内诱导以别的方式可产生于FGF21与(i)βklotho；(ii)FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c或FGFR4；或(iii)包含βklotho和FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c和FGFR4之一的复合物结合的生物应答。为了评价抗βklotho抗体例如与βklotho(例如人βklotho)结合的抗体或其片段的结合和特异性，当应答等于或大于包含SEQIDNO:306或429的成熟形式(例如人FGF21序列的成熟形式)的野生型FGF21标准物的活性的5％，优选等于或大于10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％并具有下列性质时，认为抗体或其片段诱导生物应答：在(1)重组FGF21受体介导的萤光素酶报道分子细胞测定法(参见例如实施例4)；(2)重组FGF21受体介导的细胞测定法中的ERK-磷酸化(参见例如实施例4)；或(3)人脂肪细胞中的ERK-磷酸化(参见例如实施例5)中，显示功效水平等于或超过FGF21标准物的5％，其中EC50等于或小于100nM，例如90nM、80nM、70nM、60nM、50nM、40nM、30nM、20nM或10nM。术语“FGF21R”可指已知或疑似体内形成的该FGF21的多聚体受体复合物。在不同的实施方案中，FGF21R包含(i)FGFR，例如FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c或FGFR4，和(ii)βklotho。术语“结合蛋白”是指包含与βklotho(包括人和/或食蟹猴βklotho)结合的部分(例如一个或多个结合区，例如CDR)和任选允许结合部分呈促进结合蛋白与βklotho多肽、片段或表位结合的构象的支架或框架部分(例如一个或多个支架或框架区)的蛋白质。这类结合蛋白的实例包括抗体，例如人抗体、人源化抗体；嵌合抗体；重组抗体；单链抗体；双抗体(diabody)；三抗体(triabody)；四抗体；Fab片段；F(ab')2片段；IgD抗体；IgE抗体；IgM抗体；IgG1抗体；IgG2抗体；IgG3抗体或IgG4抗体及其片段。结合蛋白可包含例如具有移植的CDR或CDR衍生物的备选蛋白质支架或人工支架。这类支架包括但不限于包含例如为稳定结合蛋白的三维结构而引入的突变的抗体衍生支架以及包含例如生物相容性聚合物的完全合成支架。参见例如Korndorfer等,2003,Proteins:Structure,Function,andBioinformatics,53(1):121-129(2003)；Roque等,Biotechnol.Prog.20:639-654(2004)。另外，可使用肽抗体模拟物(“PAM”)以及基于使用纤连蛋白成分作为支架的抗体模拟物的支架。在本公开内容的情况下，例如当解离常数(KD)≤10-8M时，结合蛋白被称为与βklotho特异性结合或选择性结合。当KD≤10-9M或KD≤10-10M时，结合蛋白(例如抗体)可以高亲和力与βklotho特异性结合。在一些实施方案中，结合蛋白(例如抗体)可包括以介于约10-7M和约10-12M之间的KD，与βklotho或包含FGFR1c和βklotho的复合物结合，而在其它实施方案中，结合蛋白(例如抗体)可以1-2x10-9M的KD结合。术语“抗体”和“免疫球蛋白”或“Ig”在本文可互换使用，以最广义使用，具体包括例如各抗βklotho单克隆抗体(包括激动剂、拮抗剂、中和抗体、全长或完整单克隆抗体)、具有多表位或单表位特异性的抗βklotho抗体组合物、多克隆或单价抗体、多价抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体只要它们显示所需生物活性)、单链抗βklotho抗体和下述抗βklotho抗体的片段。抗体可以是人、人源化、嵌合和/或亲和力成熟抗体以及来自例如小鼠、兔等其它物种的抗体。术语“抗体”往往包括在能够与具体的分子抗原结合并由2对相同的多肽链组成的多肽的免疫球蛋白类别中的B细胞的多肽产物，其中每对具有一条重链(约50-70kDa)和一条轻链(约25kDa)，每条链的各个氨基端部分包括约100-约130个或更多个氨基酸的可变区，每条链的各羧基端部分包括恒定区(参见Borrebaeck(编辑)(1995)AntibodyEngineering,第2版,OxfordUniversityPress.；Kuby(1997)Immunology,第3版,W.H.FreemanandCompany,NewYork)。在具体的实施方案中，具体的分子抗原可被本文提供的抗体(包括βklotho多肽、βklotho片段或βklotho表位)结合。抗体还包括但不限于合成抗体、单克隆抗体、重组产生的抗体、多特异性抗体(包括双特异性抗体)、人抗体、人源化抗体、骆驼源化抗体、嵌合抗体、胞内抗体、抗独特型(抗Id)抗体和上述任一种的功能片段(例如抗原结合片段例如βklotho结合片段)，所述功能片段是指保持片段来源于其中的抗体的一些或全部结合活性的抗体重链或轻链多肽的一部分。功能片段(例如抗原结合片段例如βklotho结合片段)的非限制性实例包括单链Fvs(scFv)(例如包括单特异性、双特异性等)、Fab片段、F(ab’)片段、F(ab)2片段、F(ab’)2片段、二硫键连接的Fvs(sdFv)、Fd片段、Fv片段、双抗体、三抗体、四抗体和微型抗体(minibody)。具体地讲，本文提供的抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，例如，抗原结合结构域或含有与βklotho抗原结合的抗原结合部位的分子(例如抗βklotho抗体的一个或多个互补决定区(CDR))。这类抗体片段可参见例如Harlow和LaneAntibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratory,NewYork(1989)；Myers(编辑),Molec.BiologyandBiotechnology:AComprehensiveDeskReference,NewYork:VCHPublisher,Inc.；Huston等,CellBiophysics,22:189-224(1993)；Plückthun和Skerra,Meth.Enzymol.,178:497-515(1989)以及Day,E.D.,AdvancedImmunochemistry,第2版,Wiley-Liss,Inc.,NewYork,NY(1990)。本文提供的抗体可以是免疫球蛋白分子的任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、任何类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或任何亚类(例如IgG2a和IgG2b)。抗βklotho抗体可以是激动剂型抗体或拮抗剂型抗体。本文提供βklotho的激动剂型抗体，包括诱导FGF19样信号转导和/或FGF21样信号转导的抗体。优选的βklotho的激动剂型抗体不与FGF19和/或FGF21竞争与FGF受体(包括例如FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c或FGFR4c)结合。术语“成纤维细胞生长因子”是指生长因子的家族，包括人FGF家族的22个成员。成纤维细胞生长因子的FGF19亚家族由人FGF21、FGF23和FGF19和小鼠FGF15组成。FGF家族成员的作用是其与FGF受体酪氨酸激酶(FGFR)家族的一个或多个成员的肝素依赖性结合的结果，FGFR包括各具有酪氨酸激酶结构域的4个成员即FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4以及FGFR1、FGFR2和FGFR3各自的2个剪接变体。发生在FGFR1、FGFR2和FGFR3的外显子3中的这些剪接变体，被命名为“b”和“c”变体(例如FGFR1b、FGFR2b、FGFR3c、FGFR1c、FGFR2c和FGFR3c，这些亦分别称为FGFR1(III)b、FGFR2(III)b、FGFR3(III)c、FGFR1(III)c、FGFR2(III)c和FGFR3(III)c)。例如，FGF19靶向脂肪细胞和肝细胞两者并对两者有作用。尽管处于高脂肪饮食，但用重组人FGF19(rhFGF19)治疗的小鼠，显示代谢率提高、脂质氧化增强、呼吸商较低和体重减轻。此外，尽管高脂肪饮食且无食欲减弱，所述小鼠显示瘦蛋白、胰岛素、胆固醇和甘油三酯的血清水平较低，且血糖水平正常。另外，没有瘦蛋白但包括FGF19转基因的肥胖小鼠显示体重减轻、胆固醇和甘油三酯降低，并且不发生糖尿病。另外，当用rhFGF19注射时，缺乏瘦蛋白的肥胖的糖尿病小鼠，显示其代谢特征逆转，呈体重减轻和血糖降低的形式。例如，FGF21主要由肝表达，具有类似于FGF19的代谢作用，例如通过其对脂肪组织的作用而代谢增加、体重减轻、血糖水平降低且对肥胖症和糖尿病具有抗性。FGF21转基因小鼠也对饮食诱导的肥胖症具有抗性，且在糖尿病啮齿动物模型中，给予FGF21降低血糖和甘油三酯水平。FGF19和FGF21代谢作用通过其结合FGF受体(包括FGFR1c、FGFR2c和FGFR3c受体)而产生，并且对于结合需要βklotho。FGF19和FGF21与FGFR1c和FGFR2c的结合是有意义的。已表明FGF19具有不同于FGF21的代谢作用，包括调节通过其肝特异性作用由肝引起的胆汁产生、在响应餐后胆汁产生时负调节胆汁产生，对于FGF21未观察到的肝促有丝分裂作用。例如，FGF19转基因小鼠因肝细胞的增殖增加和发育异常所致发生肝腺癌，而rhFGF19治疗小鼠显示肝细胞增殖。FGF19的这些额外活性似乎通过其与FGFR4结合而介导。FGF19可以依赖βklotho和不依赖βklotho的方式两者结合FGFR4。虽然还表明FGF21以依赖βklotho的方式结合FGFR4，但是对于FGF21与FGFR4结合，之前未观察到有效的信号转导。本文公开的结合蛋白(例如抗βklotho抗体)可诱导本文所述的FGF19样信号转导。FGF19的成熟形式在体内是分子的活性形式。下面提供编码全长FGF19的核酸序列；编码信号序列的核苷酸用下划线表示。atgcggagcgggtgtgtggtggtccacgtatggatcctggccggcctctggctggccgtggccgggcgccccctcgccttctcggacgcggggccccacgtgcactacggctggggcgaccccatccgcctgcggcacctgtacacctccggcccccacgggctctccagctgcttcctgcgcatccgtgccgacggcgtcgtggactgcgcgcggggccagagcgcgcacagtttgctggagatcaaggcagtcgctctgcggaccgtggccatcaagggcgtgcacagcgtgcggtacctctgcatgggcgccgacggcaagatgcaggggctgcttcagtactcggaggaagactgtgctttcgaggaggagatccgcccagatggctacaatgtgtaccgatccgagaagcaccgcctcccggtctccctgagcagtgccaaacagcggcagctgtacaagaacagaggctttcttccactctctcatttcctgcccatgctgcccatggtcccagaggagcctgaggacctcaggggccacttggaatctgacatgttctcttcgcccctggagaccgacagcatggacccatttgggcttgtcaccggactggaggccgtgaggagtcccagctttgagaagtaa(SEQIDNO:303)提供全长FGF19的氨基酸序列；构成信号序列的氨基酸用下划线表示：mrsgcvvvhvwilaglwlavagRPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(SEQIDNO:304)本文所述结合蛋白(例如抗βklotho抗体)可诱导本文所述FGF21样信号转导。FGF21的成熟形式在体内是分子的活性形式。提供编码全长FGF21的核酸序列；编码信号序列的核苷酸用下划线表示：下面提供全长FGF21的氨基酸序列；构成信号序列的氨基酸用下划线表示：提供编码全长FGF21的核酸序列；编码信号序列的核苷酸用下划线表示：atggactcggacgagaccgggttcgagcactcaggactgtgggtttctgtgctggctggtcttctgctgggagcctgccaggcaCACCCCATCCCTGACTCCAGTCCTCTCCTGCAATTCGGGGGCCAAGTCCGGCAGCGGTACCTCTACACAGATGATGCCCAGCAGACAGAAGCCCACCTGGAGATCAGGGAGGATGGGACGGTGGGGGGCGCTGCTGACCAGAGCCCCGAAAGTCTCCTGCAGCTGAAAGCCTTGAAGCCGGGAGTTATTCAAATCTTGGGAGTCAAGACATCCAGGTTCCTGTGCCAGCGGCCAGATGGGGCCCTGTATGGATCGCTCCACTTTGACCCTGAGGCCTGCAGCTTCCGGGAGCTGCTTCTTGAGGACGGATACAATGTTTACCAGTCCGAAGCCCACGGCCTCCCGCTGCACCTGCCAGGGAACAAGTCCCCACACCGGGACCCTGCACCCCGAGGACCAGCTCGCTTCCTGCCACTACCAGGCCTGCCCCCCGCACTCCCGGAGCCACCCGGAATCCTGGCCCCCCAGCCCCCCGATGTGGGCTCCTCGGACCCTCTGAGCATGGTGGGACCTTCCCAGGGCCGAAGCCCCAGCTACGCTTCCTGA(SEQIDNO:428)。提供编码全长FGF21的氨基酸序列；编码信号序列的氨基酸用下划线表示：mdsdetgfehsglwvsvlaglllgacqaHPIPDSSPLLQFGGQVRQRYLYTDDAQQTEAHLEIREDGTVGGAADQSPESLLQLKALKPGVIQILGVKTSRFLCQRPDGALYGSLHFDPEACSFRELLLEDGYNVYQSEAHGLPLHLPGNKSPHRDPAPRGPARFLPLPGLPPALPEPPGILAPQPPDVGSSDPLSMVGPSQGRSPSYAS(SEQIDNO:429)本文所述结合蛋白(例如抗βklotho抗体)单独或与FGF受体(例如FGFR1c)形成复合体与βklotho结合。下面提供人FGFR1c(GenBank登记号NM023110；亦称FGFRαIIIc)的编码核酸序列：atgtggagctggaagtgcctcctcttctgggctgtgctggtcacagccacactctgcaccgctaggccgtccccgaccttgcctgaacaagcccagccctggggagcccctgtggaagtggagtccttcctggtccaccccggtgacctgctgcagcttcgctgtcggctgcgggacgatgtgcagagcatcaactggctgcgggacggggtgcagctggcggaaagcaaccgcacccgcatcacaggggaggaggtggaggtgcaggactccgtgcccgcagactccggcctctatgcttgcgtaaccagcagcccctcgggcagtgacaccacctacttctccgtcaatgtttcagatgctctcccctcctcggaggatgatgatgatgatgatgactcctcttcagaggagaaagaaacagataacaccaaaccaaaccgtatgcccgtagctccatattggacatcaccagaaaagatggaaaagaaattgcatgcagtgccggctgccaagacagtgaagttcaaatgcccttccagtgggacaccaaacccaacactgcgctggttgaaaaatggcaaagaattcaaacctgaccacagaattggaggctacaaggtccgttatgccacctggagcatcataatggactctgtggtgccctctgacaagggcaactacacctgcattgtggagaatgagtacggcagcatcaaccacacataccagctggatgtcgtggagcggtcccctcaccggcccatcctgcaagcagggttgcccgccaacaaaacagtggccctgggtagcaacgtggagttcatgtgtaaggtgtacagtgacccgcagccgcacatccagtggctaaagcacatcgaggtgaatgggagcaagattggcccagacaacctgccttatgtccagatcttgaagactgctggagttaataccaccgacaaagagatggaggtgcttcacttaagaaatgtctcctttgaggacgcaggggagtatacgtgcttggcgggtaactctatcggactctcccatcactctgcatggttgaccgttctggaagccctggaagagaggccggcagtgatgacctcgcccctgtacctggagatcatcatctattgcacaggggccttcctcatctcctgcatggtggggtcggtcatcgtctacaagatgaagagtggtaccaagaagagtgacttccacagccagatggctgtgcacaagctggccaagagcatccctctgcgcagacaggtaacagtgtctgctgactccagtgcatccatgaactctggggttcttctggttcggccatcacggctctcctccagtgggactcccatgctagcaggggtctctgagtatgagcttcccgaagaccctcgctgggagctgcctcgggacagactggtcttaggcaaacccctgggagagggctgctttgggcaggtggtgttggcagaggctatcgggctggacaaggacaaacccaaccgtgtgaccaaagtggctgtgaagatgttgaagtcggacgcaacagagaaagacttgtcagacctgatctcagaaatggagatgatgaagatgatcgggaagcataagaatatcatcaacctgctgggggcctgcacgcaggatggtcccttgtatgtcatcgtggagtatgcctccaagggcaacctgcgggagtacctgcaggcccggaggcccccagggctggaatactgctacaaccccagccacaacccagaggagcagctctcctccaaggacctggtgtcctgcgcctaccaggtggcccgaggcatggagtatctggcctccaagaagtgcatacaccgagacctggcagccaggaatgtcctggtgacagaggacaatgtgatgaagatagcagactttggcctcgcacgggacattcaccacatcgactactataaaaagacaaccaacggccgactgcctgtgaagtggatggcacccgaggcattatttgaccggatctacacccaccagagtgatgtgtggtctttcggggtgctcctgtgggagatcttcactctgggcggctccccataccccggtgtgcctgtggaggaacttttcaagctgctgaaggagggtcaccgcatggacaagcccagtaactgcaccaacgagctgtacatgatgatgcgggactgctggcatgcagtgccctcacagagacccaccttcaagcagctggtggaagacctggaccgcatcgtggccttgacctccaaccaggagtacctggacctgtccatgcccctggaccagtactcccccagctttcccgacacccggagctctacgtgctcctcaggggaggattccgtcttctctcatgagccgctgcccgaggagccctgcctgccccgacacccagcccagcttgccaatggcggactcaaacgccgctga(SEQIDNO:307)。下面提供人FGFR1c(GenBank登记号NP075598)(亦称FGFRαIIIC)的氨基酸序列：MWSWKCLLFWAVLVTATLCTARPSPTLPEQAQPWGAPVEVESFLVHPGDLLQLRCRLRDDVQSINWLRDGVQLAESNRTRITGEEVEVQDSVPADSGLYACVTSSPSGSDTTYFSVNVSDALPSSEDDDDDDDSSSEEKETDNTKPNRMPVAPYWTSPEKMEKKLHAVPAAKTVKFKCPSSGTPNPTLRWLKNGKEFKPDHRIGGYKVRYATWSIIMDSVVPSDKGNYTCIVENEYGSINHTYQLDVVERSPHRPILQAGLPANKTVALGSNVEFMCKVYSDPQPHIQWLKHIEVNGSKIGPDNLPYVQILKTAGVNTTDKEMEVLHLRNVSFEDAGEYTCLAGNSIGLSHHSAWLTVLEALEERPAVMTSPLYLEIIIYCTGAFLISCMVGSVIVYKMKSGTKKSDFHSQMAVHKLAKSIPLRRQVTVSADSSASMNSGVLLVRPSRLSSSGTPMLAGVSEYELPEDPRWELPRDRLVLGKPLGEGCFGQVVLAEAIGLDKDKPNRVTKVAVKMLKSDATEKDLSDLISEMEMMKMIGKHKNIINLLGACTQDGPLYVIVEYASKGNLREYLQARRPPGLEYCYNPSHNPEEQLSSKDLVSCAYQVARGMEYLASKKCIHRDLAARNVLVTEDNVMKIADFGLARDIHHIDYYKKTTNGRLPVKWMAPEALFDRIYTHQSDVWSFGVLLWEIFTLGGSPYPGVPVEELFKLLKEGHRMDKPSNCTNELYMMMRDCWHAVPSQRPTFKQLVEDLDRIVALTSNQEYLDLSMPLDQYSPSFPDTRSSTCSSGEDSVFSHEPLPEEPCLPRHPAQLANGGLKRR(SEQIDNO:308)。本文所述结合蛋白(例如抗βklotho抗体)可结合与FGF受体(例如FGFR1c)的胞外部分复合的βklotho。FGFR1c的胞外区的实例为：MWSWKCLLFWAVLVTATLCTARPSPTLPEQAQPWGAPVEVESFLVHPGDLLQLRCRLRDDVQSINWLRDGVQLAESNRTRITGEEVEVQDSVPADSGLYACVTSSPSGSDTTYFSVNVSDALPSSEDDDDDDDSSSEEKETDNTKPNRMPVAPYWTSPEKMEKKLHAVPAAKTVKFKCPSSGTPNPTLRWLKNGKEFKPDHRIGGYKVRYATWSIIMDSVVPSDKGNYTCIVENEYGSINHTYQLDVVERSPHRPILQAGLPANKTVALGSNVEFMCKVYSDPQPHIQWLKHIEVNGSKIGPDNLPYVQILKTAGVNTTDKEMEVLHLRNVSFEDAGEYTCLAGNSIGLSHHSAWLTVLEALEERPAVMTSPLY(SEQIDNO:309)FGFR1c(αIIIc)的胞外区的实例为：RPSPTLPEQAQPWGAPVEVESFLVHPGDLLQLRCRLRDDVQSINWLRDGVQLAESNRTRITGEEVEVQDSVPADSGLYACVTSSPSGSDTTYFSVNVSDALPSSEDDDDDDDSSSEEKETDNTKPNRMPVAPYWTSPEKMEKKLHAVPAAKTVKFKCPSSGTPNPTLRWLKNGKEFKPDHRIGGYKVRYATWSIIMDSVVPSDKGNYTCIVENEYGSINHTYQLDVVERSPHRPILQAGLPANKTVALGSNVEFMCKVYSDPQPHIQWLKHIEVNGSKIGPDNLPYVQILKTAGVNTTDKEMEVLHLRNVSFEDAGEYTCLAGNSIGLSHHSAWLTVLEALEERPAVMTSPLYE(SEQIDNO:427)。FGFR1c(βIIIc)的胞外区的实例为：RPSPTLPEQDALPSSEDDDDDDDSSSEEKETDNTKPNPVAPYWTSPEKMEKKLHAVPAAKTVKFKCPSSGTPNPTLRWLKNGKEFKPDHRIGGYKVRYATWSIIMDSVVPSDKGNYTCIVENEYGSINHTYQLDVVERSPHRPILQAGLPANKTVALGSNVEFMCKVYSDPQPHIQWLKHIEVNGSKIGPDNLPYVQILKTAGVNTTDKEMEVLHLRNVSFEDAGEYTCLAGNSIGLSHHSAWLTVLEALEERPAVMTSPLYLE(SEQIDNO:426)。如本文所述，FGFR1c蛋白还可包括片段。如本文所用，该术语可互换使用意指在与βklotho和FGF21缔合时诱导FGF21样信号转导活性的受体，具体地讲为人受体，除非另有说明。术语FGFR1c还包括FGFR1c氨基酸序列的翻译后修饰，例如可能的N联糖基化位点。因此，抗原结合蛋白可与一个或多个位置处糖基化的蛋白质结合或产生于一个或多个位置处糖基化的蛋白质。本文所述结合蛋白(例如抗βklotho抗体)单独或与FGF受体(例如FGFR2c)形成复合体与βklotho结合。下面提供人FGFR2c的编码核酸序列：atggtcagctggggtcgtttcatctgcctggtcgtggtcaccatggcaaccttgtccctggcccggccctccttcagtttagttgaggataccacattagagccagaagagccaccaaccaaataccaaatctctcaaccagaagtgtacgtggctgcgccaggggagtcgctagaggtgcgctgcctgttgaaagatgccgccgtgatcagttggactaaggatggggtgcacttggggcccaacaataggacagtgcttattggggagtacttgcagataaagggcgccacgcctagagactccggcctctatgcttgtactgccagtaggactgtagacagtgaaacttggtacttcatggtgaatgtcacagatgccatctcatccggagatgatgaggatgacaccgatggtgcggaagattttgtcagtgagaacagtaacaacaagagagcaccatactggaccaacacagaaaagatggaaaagcggctccatgctgtgcctgcggccaacactgtcaagtttcgctgcccagccggggggaacccaatgccaaccatgcggtggctgaaaaacgggaaggagtttaagcaggagcatcgcattggaggctacaaggtacgaaaccagcactggagcctcattatggaaagtgtggtcccatctgacaagggaaattatacctgtgtagtggagaatgaatacgggtccatcaatcacacgtaccacctggatgttgtggagcgatcgcctcaccggcccatcctccaagccggactgccggcaaatgcctccacagtggtcggaggagacgtagagtttgtctgcaaggtttacagtgatgcccagccccacatccagtggatcaagcacgtggaaaagaacggcagtaaatacgggcccgacgggctgccctacctcaaggttctcaaggccgccggtgttaacaccacggacaaagagattgaggttctctatattcggaatgtaacttttgaggacgctggggaatatacgtgcttggcgggtaattctattgggatatcctttcactctgcatggttgacagttctgccagcgcctggaagagaaaaggagattacagcttccccagactacctggagatagccatttactgcataggggtcttcttaatcgcctgtatggtggtaacagtcatcctgtgccgaatgaagaacacgaccaagaagccagacttcagcagccagccggctgtgcacaagctgaccaaacgtatccccctgcggagacaggtaacagtttcggctgagtccagctcctccatgaactccaacaccccgctggtgaggataacaacacgcctctcttcaacggcagacacccccatgctggcaggggtctccgagtatgaacttccagaggacccaaaatgggagtttccaagagataagctgacactgggcaagcccctgggagaaggttgctttgggcaagtggtcatggcggaagcagtgggaattgacaaagacaagcccaaggaggcggtcaccgtggccgtgaagatgttgaaagatgatgccacagagaaagacctttctgatctggtgtcagagatggagatgatgaagatgattgggaaacacaagaatatcataaatcttcttggagcctgcacacaggatgggcctctctatgtcatagttgagtatgcctctaaaggcaacctccgagaatacctccgagcccggaggccacccgggatggagtactcctatgacattaaccgtgttcctgaggagcagatgaccttcaaggacttggtgtcatgcacctaccagctggccagaggcatggagtacttggcttcccaaaaatgtattcatcgagatttagcagccagaaatgttttggtaacagaaaacaatgtgatgaaaatagcagactttggactcgccagagatatcaacaatatagactattacaaaaagaccaccaatgggcggcttccagtcaagtggatggctccagaagccctgtttgatagagtatacactcatcagagtgatgtctggtccttcggggtgttaatgtgggagatcttcactttagggggctcgccctacccagggattcccgtggaggaactttttaagctgctgaaggaaggacacagaatggataagccagccaactgcaccaacgaactgtacatgatgatgagggactgttggcatgcagtgccctcccagagaccaacgttcaagcagttggtagaagacttggatcgaattctcactctcacaaccaatgaggaatacttggacctcagccaacctctcgaacagtattcacctagttaccctgacacaagaagttcttgttcttcaggagatgattctgttttttctccagaccccatgccttacgaaccatgccttcctcagtatccacacataaacggcagtgttaaaacatga(SEQIDNO:310)下面提供人FGFR2c的氨基酸序列；构成信号序列的氨基酸用下划线表示：mvswgrficlvvvtmatlslaRPSFSLVEDTTLEPEEPPTKYQISQPEVYVAAPGESLEVRCLLKDAAVISWTKDGVHLGPNNRTVLIGEYLQIKGATPRDSGLYACTASRTVDSETWYFMVNVTDAISSGDDEDDTDGAEDFVSENSNNKRAPYWTNTEKMEKRLHAVPAANTVKFRCPAGGNPMPTMRWLKNGKEFKQEHRIGGYKVRNQHWSLIMESVVPSDKGNYTCVVENEYGSINHTYHLDVVERSPHRPILQAGLPANASTVVGGDVEFVCKVYSDAQPHIQWIKHVEKNGSKYGPDGLPYLKVLKAAGVNTTDKEIEVLYIRNVTFEDAGEYTCLAGNSIGISFHSAWLTVLPAPGREKEITASPDYLEIAIYCIGVFLIACMVVTVILCRMKNTTKKPDFSSQPAVHKLTKRIPLRRQVTVSAESSSSMNSNTPLVRITTRLSSTADTPMLAGVSEYELPEDPKWEFPRDKLTLGKPLGEGCFGQVVMAEAVGIDKDKPKEAVTVAVKMLKDDATEKDLSDLVSEMEMMKMIGKHKNIINLLGACTQDGPLYVIVEYASKGNLREYLRARRPPGMEYSYDINRVPEEQMTFKDLVSCTYQLARGMEYLASQKCIHRDLAARNVLVTENNVMKIADFGLARDINNIDYYKKTTNGRLPVKWMAPEALFDRVYTHQSDVWSFGVLMWEIFTLGGSPYPGIPVEELFKLLKEGHRMDKPANCTNELYMMMRDCWHAVPSQRPTFKQLVEDLDRILTLTTNEEYLDLSQPLEQYSPSYPDTRSSCSSGDDSVFSPDPMPYEPCLPQYPHINGSVKT(SEQIDNO:311)本文所述结合蛋白(例如抗βklotho抗体)单独或与FGF受体(例如FGFR3c)形成复合体与βklotho结合。下面提供人FGFR3c的编码核酸序列(GenBank登记号NP000133)：atgggcgcccctgcctgcgccctcgcgctctgcgtggccgtggccatcgtggccggcgcctcctcggagtccttggggacggagcagcgcgtcgtggggcgagcggcagaagtcccgggcccagagcccggccagcaggagcagttggtcttcggcagcggggatgctgtggagctgagctgtcccccgcccgggggtggtcccatggggcccactgtctgggtcaaggatggcacagggctggtgccctcggagcgtgtcctggtggggccccagcggctgcaggtgctgaatgcctcccacgaggactccggggcctacagctgccggcagcggctcacgcagcgcgtactgtgccacttcagtgtgcgggtgacagacgctccatcctcgggagatgacgaagacggggaggacgaggctgaggacacaggtgtggacacaggggccccttactggacacggcccgagcggatggacaagaagctgctggccgtgccggccgccaacaccgtccgcttccgctgcccagccgctggcaaccccactccctccatctcctggctgaagaacggcagggagttccgcggcgagcaccgcattggaggcatcaagctgcggcatcagcagtggagcctggtcatggaaagcgtggtgccctcggaccgcggcaactacacctgcgtcgtggagaacaagtttggcagcatccggcagacgtacacgctggacgtgctggagcgctccccgcaccggcccatcctgcaggcggggctgccggccaaccagacggcggtgctgggcagcgacgtggagttccactgcaaggtgtacagtgacgcacagccccacatccagtggctcaagcacgtggaggtgaatggcagcaaggtgggcccggacggcacaccctacgttaccgtgctcaagacggcgggcgctaacaccaccgacaaggagctagaggttctctccttgcacaacgtcacctttgaggacgccggggagtacacctgcctggcgggcaattctattgggttttctcatcactctgcgtggctggtggtgctgccagccgaggaggagctggtggaggctgacgaggcgggcagtgtgtatgcaggcatcctcagctacggggtgggcttcttcctgttcatcctggtggtggcggctgtgacgctctgccgcctgcgcagcccccccaagaaaggcctgggctcccccaccgtgcacaagatctcccgcttcccgctcaagcgacaggtgtccctggagtccaacgcgtccatgagctccaacacaccactggtgcgcatcgcaaggctgtcctcaggggagggccccacgctggccaatgtctccgagctcgagctgcctgccgaccccaaatgggagctgtctcgggcccggctgaccctgggcaagccccttggggagggctgcttcggccaggtggtcatggcggaggccatcggcattgacaaggaccgggccgccaagcctgtcaccgtagccgtgaagatgctgaaagacgatgccactgacaaggacctgtcggacctggtgtctgagatggagatgatgaagatgatcgggaaacacaaaaacatcatcaacctgctgggcgcctgcacgcagggcgggcccctgtacgtgctggtggagtacgcggccaagggtaacctgcgggagtttctgcgggcgcggcggcccccgggcctggactactccttcgacacctgcaagccgcccgaggagcagctcaccttcaaggacctggtgtcctgtgcctaccaggtggcccggggcatggagtacttggcctcccagaagtgcatccacagggacctggctgcccgcaatgtgctggtgaccgaggacaacgtgatgaagatcgcagacttcgggctggcccgggacgtgcacaacctcgactactacaagaagacaaccaacggccggctgcccgtgaagtggatggcgcctgaggccttgtttgaccgagtctacactcaccagagtgacgtctggtcctttggggtcctgctctgggagatcttcacgctggggggctccccgtaccccggcatccctgtggaggagctcttcaagctgctgaaggagggccaccgcatggacaagcccgccaactgcacacacgacctgtacatgatcatgcgggagtgctggcatgccgcgccctcccagaggcccaccttcaagcagctggtggaggacctggaccgtgtccttaccgtgacgtccaccgacgagtacctggacctgtcggcgcctttcgagcagtactccccgggtggccaggacacccccagctccagctcctcaggggacgactccgtgtttgcccacgacctgctgcccccggccccacccagcagtgggggctcgcggacgtga(SEQIDNO:312)下面提供人FGFR3c的氨基酸序列；构成信号序列的氨基酸用下划线表示：mgapacalalcvavaivagassESLGTEQRVVGRAAEVPGPEPGQQEQLVFGSGDAVELSCPPPGGGPMGPTVWVKDGTGLVPSERVLVGPQRLQVLNASHEDSGAYSCRQRLTQRVLCHFSVRVTDAPSSGDDEDGEDEAEDTGVDTGAPYWTRPERMDKKLLAVPAANTVRFRCPAAGNPTPSISWLKNGREFRGEHRIGGIKLRHQQWSLVMESVVPSDRGNYTCVVENKFGSIRQTYTLDVLERSPHRPILQAGLPANQTAVLGSDVEFHCKVYSDAQPHIQWLKHVEVNGSKVGPDGTPYVTVLKTAGANTTDKELEVLSLHNVTFEDAGEYTCLAGNSIGFSHHSAWLVVLPAEEELVEADEAGSVYAGILSYGVGFFLFILVVAAVTLCRLRSPPKKGLGSPTVHKISRFPLKRQVSLESNASMSSNTPLVRIARLSSGEGPTLANVSELELPADPKWELSRARLTLGKPLGEGCFGQVVMAEAIGIDKDRAAKPVTVAVKMLKDDATDKDLSDLVSEMEMMKMIGKHKNIINLLGACTQGGPLYVLVEYAAKGNLREFLRARRPPGLDYSFDTCKPPEEQLTFKDLVSCAYQVARGMEYLASQKCIHRDLAARNVLVTEDNVMKIADFGLARDVHNLDYYKKTTNGRLPVKWMAPEALFDRVYTHQSDVWSFGVLLWEIFTLGGSPYPGIPVEELFKLLKEGHRMDKPANCTHDLYMIMRECWHAAPSQRPTFKQLVEDLDRVLTVTSTDEYLDLSAPFEQYSPGGQDTPSSSSSGDDSVFAHDLLPPAPPSSGGSRT(SEQIDNO:313)本文所述结合蛋白(例如抗βklotho抗体)单独或与FGF受体(例如FGFR4)形成复合体与βklotho结合。下面提供人FGFR4的编码核酸序列：atgcggctgctgctggccctgttgggggtcctgctgagtgtgcctgggcctccagtcttgtccctggaggcctctgaggaagtggagcttgagccctgcctggctcccagcctggagcagcaagagcaggagctgacagtagcccttgggcagcctgtgcgtctgtgctgtgggcgggctgagcgtggtggccactggtacaaggagggcagtcgcctggcacctgctggccgtgtacggggctggaggggccgcctagagattgccagcttcctacctgaggatgctggccgctacctctgcctggcacgaggctccatgatcgtcctgcagaatctcaccttgattacaggtgactccttgacctccagcaacgatgatgaggaccccaagtcccatagggacccctcgaataggcacagttacccccagcaagcaccctactggacacacccccagcgcatggagaagaaactgcatgcagtacctgcggggaacaccgtcaagttccgctgtccagctgcaggcaaccccacgcccaccatccgctggcttaaggatggacaggcctttcatggggagaaccgcattggaggcattcggctgcgccatcagcactggagtctcgtgatggagagcgtggtgccctcggaccgcggcacatacacctgcctggtagagaacgctgtgggcagcatccgctataactacctgctagatgtgctggagcggtccccgcaccggcccatcctgcaggccgggctcccggccaacaccacagccgtggtgggcagcgacgtggagctgctgtgcaaggtgtacagcgatgcccagccccacatccagtggctgaagcacatcgtcatcaacggcagcagcttcggagccgacggtttcccctatgtgcaagtcctaaagactgcagacatcaatagctcagaggtggaggtcctgtacctgcggaacgtgtcagccgaggacgcaggcgagtacacctgcctcgcaggcaattccatcggcctctcctaccagtctgcctggctcacggtgctgccagaggaggaccccacatggaccgcagcagcgcccgaggccaggtatacggacatcatcctgtacgcgtcgggctccctggccttggctgtgctcctgctgctggccgggctgtatcgagggcaggcgctccacggccggcacccccgcccgcccgccactgtgcagaagctctcccgcttccctctggcccgacagttctccctggagtcaggctcttccggcaagtcaagctcatccctggtacgaggcgtgcgtctctcctccagcggccccgccttgctcgccggcctcgtgagtctagatctacctctcgacccactatgggagttcccccgggacaggctggtgcttgggaagcccctaggcgagggctgctttggccaggtagtacgtgcagaggcctttggcatggaccctgcccggcctgaccaagccagcactgtggccgtcaagatgctcaaagacaacgcctctgacaaggacctggccgacctggtctcggagatggaggtgatgaagctgatcggccgacacaagaacatcatcaacctgcttggtgtctgcacccaggaagggcccctgtacgtgatcgtggagtgcgccgccaagggaaacctgcgggagttcctgcgggcccggcgccccccaggccccgacctcagccccgacggtcctcggagcagtgaggggccgctctccttcccagtcctggtctcctgcgcctaccaggtggcccgaggcatgcagtatctggagtcccggaagtgtatccaccgggacctggctgcccgcaatgtgctggtgactgaggacaatgtgatgaagattgctgactttgggctggcccgcggcgtccaccacattgactactataagaaaaccagcaacggccgcctgcctgtgaagtggatggcgcccgaggccttgtttgaccgggtgtacacacaccagagtgacgtgtggtcttttgggatcctgctatgggagatcttcaccctcgggggctccccgtatcctggcatcccggtggaggagctgttctcgctgctgcgggagggacatcggatggaccgacccccacactgccccccagagctgtacgggctgatgcgtgagtgctggcacgcagcgccctcccagaggcctaccttcaagcagctggtggaggcgctggacaaggtcctgctggccgtctctgaggagtacctcgacctccgcctgaccttcggaccctattccccctctggtggggacgccagcagcacctgctcctccagcgattctgtcttcagccacgaccccctgccattgggatccagctccttccccttcgggtctggggtgcagacatga(SEQIDNO:314)下面提供人FGFR4的氨基酸序列(GenBank登记号NP.002002.3)；构成信号序列的氨基酸用下划线表示：mrlllallgvllsvpgppvlsLEASEEVELEPCLAPSLEQQEQELTVALGQPVRLCCGRAERGGHWYKEGSRLAPAGRVRGWRGRLEIASFLPEDAGRYLCLARGSMIVLQNLTLITGDSLTSSNDDEDPKSHRDPSNRHSYPQQAPYWTHPQRMEKKLHAVPAGNTVKFRCPAAGNPTPTIRWLKDGQAFHGENRIGGIRLRHQHWSLVMESVVPSDRGTYTCLVENAVGSIRYNYLLDVLERSPHRPILQAGLPANTTAVVGSDVELLCKVYSDAQPHIQWLKHIVINGSSFGADGFPYVQVLKTADINSSEVEVLYLRNVSAEDAGEYTCLAGNSIGLSYQSAWLTVLPEEDPTWTAAAPEARYTDIILYASGSLALAVLLLLAGLYRGQALHGRHPRPPATVQKLSRFPLARQFSLESGSSGKSSSSLVRGVRLSSSGPALLAGLVSLDLPLDPLWEFPRDRLVLGKPLGEGCFGQVVRAEAFGMDPARPDQASTVAVKMLKDNASDKDLADLVSEMEVMKLIGRHKNIINLLGVCTQEGPLYVIVECAAKGNLREFLRARRPPGPDLSPDGPRSSEGPLSFPVLVSCAYQVARGMQYLESRKCIHRDLAARNVLVTEDNVMKIADFGLARGVHHIDYYKKTSNGRLPVKWMAPEALFDRVYTHQSDVWSFGILLWEIFTLGGSPYPGIPVEELFSLLREGHRMDRPPHCPPELYGLMRECWHAAPSQRPTFKQLVEALDKVLLAVSEEYLDLRLTFGPYSPSGGDASSTCSSSDSVFSHDPLPLGSSSFPFGSGVQT(SEQIDNO:315)“抗原”是抗体可选择性与之结合的预定的抗原。靶抗原可以是多肽、糖、核酸、脂质、半抗原或其它天然存在的化合物或合成化合物。优选靶抗原是多肽。术语“抗原结合片段”、“抗原结合结构域”、“抗原结合区”和类似术语是指包含与抗原相互作用并赋予结合剂其针对抗原的特异性和亲和力的氨基酸残基的抗体的部分(例如互补决定区(CDR))。术语“结合”是指分子之间的相互作用，包括例如形成复合物。相互作用可以是例如非共价相互作用，包括氢键、离子键、疏水相互作用和/或范德瓦尔斯相互作用。复合物还可包括两个或更多个分子通过共价键或非共价键、相互作用或力保持在一起的结合。抗体上单一抗原结合部位和靶分子(例如βklotho)上单一表位之间总的非共价相互作用的强度是抗体或功能片段对该表位的亲和力。抗体与单价抗原的缔合(k1)与解离(k-1)之比(k1/k-1)为缔合常数K，这是亲和力的一个度量。K的值对抗体和抗原的不同复合物是不同，并取决于k1和k-1两者。本文提供的抗体的缔合常数K可采用本文提供的任何方法或本领域技术人员熟知的任何其它方法测定。一个结合部位的亲和力不总是反映抗体和抗原间相互作用的真实强度。当含有多个重复抗原决定簇的复杂抗原(例如多价βklotho)时，变得与含有多个结合部位的抗体接触，抗体与抗原在一个部分的相互作用可能提高在第二个部位的反应的可能性。多价抗体和抗原间的这类多种相互作用的强度称为亲合力(avidity)。与其各个结合部位的亲和力相比，抗体的亲合力可以是其结合能力的更好的度量。例如，高亲合力可补偿低亲和力，因为有时发现对于五聚IgM抗体(其具有比IgG低的亲和力)，但IgM的亲合力高，由其多价所致，使之能够与抗原有效结合。术语“与βklotho特异性结合的抗体”、“与βklotho表位特异性结合的抗体”和类似术语在本文可互换使用，是指与βklotho多肽例如βklotho抗原或片段或表位(例如人βklotho，例如人βklotho多肽、抗原或表位)特异性结合的抗体。与βklotho(例如人βklotho)特异性结合的抗体可与βklotho的胞外域或来源于βklotho的胞外域的肽结合。与βklotho抗原(例如人βklotho)特异性结合的抗体可与相关抗原(例如食蟹猴βklotho)交叉反应。在某些实施方案中，与βklotho抗原特异性结合的抗体不与其它抗原交叉反应。可通过例如免疫测定法、Biacore或本领域技术人员已知的其它技术鉴定与βklotho抗原特异性结合的抗体。当采用实验技术，例如放射免疫测定法(RIA)和酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定，抗体以比任何交叉反应性抗原高的亲和力与βklotho抗原结合时，该抗体与βklotho抗原特异性结合。通常特异性或选择性反应可为背景信号或噪声的至少2倍，且可超过背景的10倍。有关抗体特异性的论述参见例如Paul编辑,1989,FundamentalImmunologySecondEdition,RavenPress,NewYork，第332-336页。“结合”目标抗原(例如靶抗原例如βklotho)的抗体是以足够亲和力结合抗原使得抗体在靶向表达抗原的细胞或组织时可用作治疗剂，且不与其它蛋白质明显交叉反应的抗体。在这类实施方案中，例如，通过荧光激活细胞分选(FACS)分析或放射免疫沉淀法(RIA)测定，抗体与“非靶”蛋白质结合的程度应小于抗体与其特定靶蛋白质结合的约10％。至于抗体与靶分子的结合，术语“特异性结合”特定多肽或特定多肽靶标上的表位或“与之特异性结合”或对特定多肽或特定多肽靶标上的表位“具有特异性”意指可测量地不同于非特异性相互作用的结合。例如，可通过测定分子的结合较之于对照分子(一般是不具有结合活性的类似结构的分子)的结合，来测量特异性结合。例如，可通过与靶标(例如过量的未标记靶标)类似的对照分子竞争，来测定特异性结合。在这种情况下，如果标记的靶标与探针的结合被过量的未标记靶标竞争性地抑制，则表明特异性结合。例如，可通过分子对靶标的Kd为至少约10-4M，或者至少约10-5M，或者至少约10-6M，或者至少约10-7M，或者至少约10-8M，或者至少约10-9M，或者至少约10-10M，或者至少约10-11M，或者至少约10-12M或更大，来表示本文所用术语“特异性结合”特定多肽或特定多肽靶标上的表位或“与之特异性结合”或对特定多肽或特定多肽靶标上的表位“具有特异性”。在一个实施方案中，术语“特异性结合”是指这样的结合，其中分子与特定多肽或特定多肽上的表位结合而不与任何其它多肽或多肽表位实质性结合。在某些实施方案中，与βklotho结合的抗体的解离常数(Kd)小于或等于10nM、5nM、4nM、3nM、2nM、1nM、0.9nM、0.8nM、0.7nM、0.6nM、0.5nM、0.4nM、0.3nM、0.2nM或0.1nM。KD越低，抗βklotho抗体的亲和力越高。在某些实施方案中，抗βklotho抗体与在来自不同物种的βklotho间(例如人和食蟹猴βklotho间)是保守的βklotho的表位结合。术语“竞争”当竞争靶标上的相同表位或结合部位竞争的抗βklotho抗体(例如与(i)βklotho；或(ii)包含βklotho和FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c和FGFR4之一的复合物结合的激动剂型抗体和结合蛋白)的情况下使用时，意指通过其中研究中的抗体(或结合片段)防止或抑制参比分子(例如参比配体，或参比抗原结合蛋白，例如参比抗体)与共同抗原(例如βklotho或其片段)特异性结合之间的竞争的测定的抗体间的竞争。可采用多种类型的竞争结合测定法测定试验抗体是否与参比抗体竞争与βklotho(例如人βklotho)结合。可采用的测定法的实例包括固相直接或间接放射免疫测定法(RIA)、固相直接或间接酶免疫测定法(EIA)、夹心竞争测定法(参见例如Stahli等(1983)MethodsinEnzymology9:242-253)；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA(参见例如Kirkland等(1986)J.Immunol.137:3614-3619)；固相直接标记测定法、固相直接标记夹心测定法(参见例如Harlow和Lane,(1988)Antibodies,ALaboratoryManual,ColdSpringHarborPress)；使用I-125标记的固相直接标记RIA(参见例如Morel等(1988)Molec.Immunol.25:7-15)；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA(参见例如Cheung等(1990)Virology176:546-552)；以及直接标记RIA(Moldenhauer等(1990)Scand.J.Immunol.32:77-82)。通常，这类测定法包括使用与携带未标记的试验抗原结合蛋白(例如试验抗βklotho抗体)或标记的参比抗原结合蛋白(例如参比抗βklotho抗体)的固体表面或细胞结合的纯化的抗原(例如βklotho，例如人βklotho)。可通过测定在试验抗原结合蛋白存在下与固体表面或细胞结合的标记的量，来测量竞争性抑制。通常试验抗原结合蛋白过量存在。通过竞争测定法测定的抗体(竞争性抗体)包括结合与参比抗体相同的表位的抗体和/或与因抗体位阻发生充分接近被参比结合的表位的邻近表位结合的抗体。本文描述了有关测定竞争结合的方法的其它详情。通常，当竞争性抗体蛋白过量存在时，可抑制参比抗体与共同抗原的特异性结合达至少23％，例如40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％。在某些情况下，结合被抑制至少80％、85％、90％、95％、96％或97％、98％、99％或更多。术语“抗βklotho抗体”或“与βklotho结合的抗体”包括能够以足够的亲和力结合βklotho，使得抗体在靶向βklotho时可用作诊断剂和/或治疗剂的抗体。优选抗βklotho抗体与无关的非βklotho蛋白结合的程度小于抗体与βklotho结合的约10％，如通过例如荧光激活细胞分选(FACS)分析或免疫测定法例如放射免疫测定法(RIA)测定。上文说明了与βklotho“特异性结合”或对βklotho“具有特异性”的抗体。在某些实施方案中，与βklotho结合的本文所述抗体的解离常数(Kd)小于或等于10nM、9nM、8nM、7nM、6nM、5nM、4nM、0.9nM、0.8nM、0.7nM、0.6nM、0.5nM、0.4nM、0.3nM、0.2nM或0.1nM，和/或大于或等于0.1nM。在某些实施方案中，抗βklotho抗体与在来自不同物种的βklotho间(例如人和食蟹猴βklotho间)是保守的βklotho的表位结合。“分离的”抗体基本上不含来自细胞或组织来源的细胞物质或其它污染蛋白质和/或抗体从其衍生的其它污染成分，或当化学合成时基本上不含化学前体或其它化学品。用语“基本上不含细胞物质”包括抗体的制备物，其中抗体从自其分离或重组产生的细胞的细胞成分中分离。因此，基本上不含细胞物质的抗体包括具有小于约30％、25％、20％、15％、10％、5％或1％(以干重计)的异源蛋白质(在本文亦称为“污染蛋白质”)的抗体的制备物。在某些实施方案中，当抗体重组产生时，它基本上不含培养基，例如，培养基表示小于蛋白质制备物体积的约20％、15％、10％、5％或1％。在某些实施方案中，当抗体通过化学合成产生时，它基本上不含化学前体或其它化学品，例如，它从参与蛋白质合成的化学前体或其它化学品中分离。因此除目标抗体外，所述抗体制备物具有小于约30％、25％、20％、15％、10％、5％或1％(以干重计)的化学前体或化合物。污染成分还可包括但不限于可能干扰抗体的治疗应用的物质，可包括酶、激素和其它蛋白质性或非蛋白质性溶质。在某些实施方案中，抗体将被纯化至(1)以抗体重量计大于95％，如通过Lowry方法测定(Lowry等,J.Bio.Chem.193:265-275,1951)，例如96％、97％、98％或99％(重量)，(2)通过使用转杯式测序仪至足以获得N端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度，或(3)使用考马斯蓝或优选银染在还原或非还原条件下通过SDS-PAGE至均质性。分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体，因为抗体天然环境的至少一个成分将不存在。然而，分离的抗体通常可通过至少一个纯化步骤制备。在具体的实施方案中，分离出本文提供的抗体。4链抗体单元是由2条相同的轻(L)链和2条相同的重(H)链组成的杂四聚糖蛋白。在IgG的情况下，4链单元一般为约150,000道尔顿。各L链通过一个共价二硫键与H链连接，同时2条H链通过一个或多个二硫键彼此连接，这取决于H链同种型。H链和L链各自还具有有规律间隔的链间二硫桥。每条H链对于α和γ链的每一种在N端处具有可变结构域(VH)接着3个恒定结构域(CH)，而对于μ和ε同种型具有4个CH结构域。每条L链在N端处具有可变结构域(VL)接着在另一端的恒定结构域(CL)。VL与VH对齐，而CL与重链的第一恒定结构域(CH1)对齐。认为特定的氨基酸残基在轻链和重链可变结构域之间形成界面。VH和VL在一起配对形成单一抗原结合部位。对于不同抗体类别的结构和性质，参见例如BasicandClinicalImmunology,第8版,DanielP.Stites,AbbaI.Terr和TristramG.Parslow(编辑),Appleton&Lange,Norwalk,CT,1994,第6章第71页。术语“可变区”或“可变结构域”是指一般位于轻链或重链氨基端的抗体轻链或重链的一部分，重链长度为约120-130个氨基酸，轻链为约100-110个氨基酸，并用于各具体抗体对其具体抗原的结合和特异性。重链的可变区可称为“VH”。轻链的可变区可称为“VL”。术语“可变”是指可变区的某些区段在抗体序列中极不相同的事实。V区介导抗原结合，并限定具体抗体对其具体抗原的特异性。然而，可变性在可变区的110个氨基酸跨度间不均匀地分布。取而代之的是，V区由被较大可变性(例如极端可变性)的较短区域(称为“超变区”，长各约9-12个氨基酸)间隔开的较少变化的(例如相对不变的)序列段(称为框架区(FR)，约15-30个氨基酸)组成。重链和轻链的可变区各自包含通过3个超变区连接的4个FR，FR大多呈β片层构型，超变区形成环连接，在某些情况下形成β片层结构的一部分。每条链的超变区通过FR保持紧密相邻，并且与另一条链的超变区一起，有助于形成抗体的抗原结合部位(参见例如Kabat等,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第5版,PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,MD,1991))。恒定区不直接参与抗体与抗原结合，但显示不同的效应子功能，例如依赖抗体的细胞毒性(ADCC)和依赖补体的细胞毒性(CDC)中抗体的参与。在不同抗体间可变区的序列大不相同。序列中的可变性集中在CDR中，同时可变区的较少变化的部分称为框架区(FR)。轻链和重链的CDR主要负责抗体与抗原的相互作用。在具体的实施方案中，可变区为人可变区。术语“如Kabat中的可变区残基编号”或“如Kabat中的氨基酸位置编号”及其变化是指Kabat等,SequencesofProteinsoflmmunologicalInterest,第5版,PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,MD.(1991)中用于抗体汇编的重链可变区或轻链可变区的编号系统。使用该编号系统，实际的线性氨基酸序列可含有相当于可变结构域FR或CDR的缩短或插入的较少或额外的氨基酸。例如，重链可变结构域可包括在H2的残基52之后的单个氨基酸插入(Kabat的残基52a)和重链FR残基82后的插入残基(例如Kabat的残基82a、82b和82c等)。可通过抗体序列与“标准”Kabat编号序列同源的区域处的比对，确定指定抗体的残基的Kabat编号。当提及可变结构域的残基(轻链大致为残基1-107，重链为残基1-113)时，一般采用Kabat编号系统(例如Kabat等,SequencesofImmunologicalInterest.第5版,PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,Md.(1991))。当提及免疫球蛋白重链恒定区的残基时，一般采用“EU编号系统”或“EU索引(EUindex)”(例如Kabat等人报告的EU索引，同上)。“如Kabat中的EU索引”是指人IgG1EU抗体的残基编号。描述了其它编号系统，包括例如AbM、Chothia、Contact、IMGT和AHon。图1-3说明了不同的编号系统。“完整”抗体是包含抗原结合部位以及CL和至少重链恒定区CH1、CH2和CH3的抗体。恒定区可包括人恒定区或其氨基酸序列变体。优选完整抗体具有一种或多种效应子功能。“抗体片段”包含完整抗体的一部分，优选完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括而不限于Fab、Fab’、F(ab’)2和Fv片段；双抗体和双-双抗体(di-diabodies)(参见例如Holliger,P.等(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.90:6444-8；Lu,D.等(2005)J.Biol.Chem.280:19665-72；Hudson等,Nat.Med.9:129-134(2003)；WO93/11161；WO93/11161；及美国专利号5,837,242和6,492,123)；单链抗体分子(参见例如美国专利号4,946,778、5,260,203、5,482,858和5,476,786)；双重可变结构域抗体(参见例如美国专利号7,612,181)；单一可变结构域抗体(SdAb)(参见例如Woolven等，Immunogenetics50：98-101，1999；Streltsov等，ProcNatlAcadSciUSA.101:12444-12449，2004)；以及从抗体片段形成的多特异性抗体。如果不是归因于完整抗体的生物功能的一些或全部，则治疗性抗体的“功能片段”或“结合片段”或“抗原结合片段”可显示包括至少与靶抗原(例如βklotho结合片段或与βklotho结合的片段)结合的至少一种功能。本文所用术语“融合蛋白”是指包含抗体的氨基酸序列和异源多肽或蛋白质(例如正常不是抗体一部分的多肽或蛋白质(例如非抗βklotho抗原结合抗体))的氨基酸序列的多肽。术语“融合”当涉及βklotho或抗βklotho抗体使用时是指肽或多肽或其片段、变体和/或衍生物与异源肽或多肽连接。在某些实施方案中，融合蛋白保持βklotho或抗βklotho抗体的生物活性。在某些实施方案中，融合蛋白包含βklotho抗体VH区、VL区、VHCDR(1、2或3个VHCDR)和/或VLCDR(1、2或3个VLCDR)，其中融合蛋白与βklotho表位、βklotho片段和/或βklotho多肽结合。术语“重链”当涉及抗体使用时是指约50-70kDa的多肽链，其中氨基端部分包括约120-130个或更多个氨基酸的可变区和包括恒定区的羧基端部分。恒定区可以是根据重链恒定区的氨基酸序列称为alpha(α)、delta(δ)、epsilon(ε)、gamma(γ)和mu(μ)的5种截然不同的类型(例如同种型)之一。不同的重链在大小上不同：α、δ和γ含有约450个氨基酸，而μ和ε含有约550个氨基酸。当与轻链组合时，这些不同的重链类型分别产生抗体的5种众所周知的类别(例如同种型)，IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，包括IgG的4个亚类，即IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。重链可以是人重链。术语“轻链”当涉及抗体使用时是指约25kDa的多肽链，其中氨基端部分包括约100-约110个或更多个氨基酸的可变区和包括恒定区的羧基端部分。轻链的近似长度为211-217个氨基酸。根据恒定结构域的氨基酸序列，有称为kappa(κ)或lambda(λ)的2种不同的类型。轻链氨基酸序列是本领域众所周知的。轻链可以是人轻链。本文所用术语“宿主”是指动物，例如哺乳动物(例如人)。本文所用术语“宿主细胞”是指可用核酸分子转染的特定的对象细胞和所述细胞的子代或潜在子代。由于可发生在后代的突变或环境影响或核酸分子整合到宿主细胞基因组所致，所述细胞的子代可能与用核酸分子转染的亲本细胞不同。本文所用术语“单克隆抗体”是指获自基本均质抗体群的抗体，例如，包含所述群的各抗体是相同的，只是可少量存在的可能的天然存在的突变除外，且各单克隆抗体通常可识别抗原上的单一表位。在具体的实施方案中，本文所用的“单克隆抗体”是通过单个杂交瘤或其它细胞产生的抗体，其中抗体只与βklotho表位结合，按例如ELISA或本领域已知的其它抗原结合测定法或竞争结合测定法测定。术语“单克隆”不限于用于制备抗体的任何具体方法。例如，可用于本公开内容的单克隆抗体可通过最早由Kohler等，Nature，256:495(1975)描述的杂交瘤方法制备，或可采用重组DNA方法在细菌、真核动物或植物细胞制备(参见例如美国专利号4,816,567)。“单克隆抗体”还可采用例如描述于Clackson等,Nature,352:624-628(1991)和Marks等,J.Mol.Biol.,222:581-597(1991)的技术，从噬菌体抗体文库分离。用于制备克隆细胞系和由此表达的单克隆抗体的其它方法是本领域众所周知的(参见例如载于ShortProtocolsinMolecularBiology,(2002)第5版,Ausubel等编辑,JohnWileyandSons,NewYork)的第11章。在本文的实施例中提供产生单克隆抗体的示例性方法。术语“天然的”当与例如核酸分子、多肽、宿主细胞等生物物质联用时，是指存在于自然界且不被人类操作、修饰和/或改变(例如分离、纯化、选择)的那些。本文提供的抗体可包括“嵌合”抗体，其中重链和/或轻链的一部分与来源于具体物种或属于具体抗体类别或亚类的抗体的相应序列相同或同源，而链的其余部分与来源于另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体以及这类抗体的片段的相应序列相同或同源，只要它们显示所需生物活性(参见美国专利号4,816,567和Morrison等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))。非人(例如鼠)抗体的“人源化”形式是包括其中天然CDR残基被具有所需特异性、亲和力和能力的例如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物等非人物种(例如供体抗体)的相应CDR的残基置换的人免疫球蛋白(例如接受抗体)的嵌合抗体。在某些情况下，人免疫球蛋白的一个或多个FR区残基被相应的非人残基置换。此外，人源化抗体可包含不存在于接受抗体或供体抗体中的残基。可进行这些修饰以进一步精修抗体性能。人源化抗体重链或轻链可至少包含一个或多个可变区的基本全部，其中所有或基本上所有的CDR相当于非人免疫球蛋白的CDR，且所有或基本上所有的FR是人免疫球蛋白序列的FR。在某些实施方案中，人源化抗体可包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，通常人免疫球蛋白的至少一部分。有关更多详情参见Jones等,Nature,321:522-525(1986)；Riechmann等,Nature,332:323-329(1988)；和Presta,Curr.Op.Struct.Biol.,2:593-596(1992)；Carter等,Proc.Natl.Acd.Sci.USA89:4285-4289(1992)；及美国专利号6,800,738(2004年10月5日授予专利权)、6,719,971(2005年9月27日授予专利权)、6,639,055(2003年10月28日授予专利权)、6,407,213(2002年6月18日18)和6,054,297(2000年4月25日授予专利权)。“人抗体”是具有相当于由人产生的抗体的氨基酸序列和/或采用制备本文公开的人抗体的技术的任一种制备的氨基酸序列的抗体。人抗体的这个定义明确排除了包含非人抗原结合残基的人源化抗体。人抗体可采用本文已知的各种技术产生，包括噬菌体展示文库(Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.,227:381(1991)；Marks等,J.Mol.Biol.,222:581(1991)和酵母展示文库(Chao等，NatureProtocols1：755-768(2006))。还可获得的用于人单克隆抗体制备的是描述于Cole等,MonoclonalAntibodiesandCancerTherapy,AlanR.Liss,第77页(1985)；Boerner等,J.Immunol.,147(1):86-95(1991)的方法。另参见vandeWinkel,Curr.Opin.Pharmacol.,5:368-74(2001)。可通过将抗原给予已经修饰以在响应抗原挑战时产生这类抗体、但其内源基因座失效的转基因动物来制备人抗体，所述转基因动物例如小鼠(参见例如Jakobovits,A.,Curr.Opin.Biotechnol.1995,6(5):561-6；BrüggemannandTaussing,Curr.Opin.Biotechnol.1997,8(4):455-8；以及有关XENOMOUSETM技术的美国专利号6,075,181和6,150,584)。另参见例如有关通过人B细胞杂交瘤技术产生的人抗体的Li等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)。“CDR”是指免疫球蛋白(Ig或抗体)VHβ-片层框架的非框架区内的3个超变区(H1、H2或H3)之一，或抗体VLβ-片层框架的非框架区内的3个超变区(L1、L2或L3)之一。因此，CDR是散布在框架区序列内的可变区序列。CDR区为本领域技术人员所熟知，被例如Kabat定义为抗体可变(V)结构域内最超变的区域(Kabat等,J.Biol.Chem.252:6609-6616(1977)；Kabat,Adv.Prot.Chem.32:1-75(1978))。Chothia还将CDR区序列在结构上定义为不是保守的β-片层框架的一部分的残基，因此能够呈不同的构象(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。两个术语是本领域普遍公认的。还通过AbM、Contact和IMGT定义了CDR区序列。图1-3举例说明了CDR区序列。通过比较多种结构确定了规范抗体可变区内CDR的位置(Al-Lazikani等,J.Mol.Biol.273:927-948(1997)；Morea等,Methods20:267-279(2000))。由于超变区内的残基数在不同抗体中呈现不同，因此相对于规范位置的额外残基按常规在紧接规范可变区编号方案中的残基数之后用a、b、c等编号(Al-Lazikani等，同上(1997))。这类命名法同样为本领域技术人员所熟知。术语“超变区”、“HVR”或“HV”当在本文使用时是指在序列中是超变的和/或在结构上形成界线明确的环的抗体可变区的区域。一般而言，抗体包含6个超变区；VH中3个(H1、H2、H3)，VL中3个(L1、L2、L3)。许多超变区描述在使用中，并且包括在本文中。Kabat互补决定区(CDR)基于序列变化性，并且是最用的(参见例如Kabat等,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第5版,PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,MD.(1991))。Chothia代之以是指结构环的位置(参见例如Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。当使用Kabat编号惯例编号时，ChothiaCDR-H1环的末端根据环的长度在H32和H34之间不同(这是因为Kabat编号方案在H35A和H35B处放置插入；如果35A或35B均不存在，则环结束于32；如果仅35A存在，则环结束于33；如果35A和35B两者均存在，则环结束于34)。AbM超变区表示KabatCDR和Chothia结构环之间的折衷，并被OxfordMolecular的AbM抗体建模软件采用(参见例如Martin，载于AntibodyEngineering,第2卷,第3章,SpringerVerlag)。“contact”超变区基于可获得的复杂晶体结构的分析。下面记录了这些超变区或CDR的每一个的残基。最近，已开发出通用编号系统并被广泛采用，ImMunoGeneTics(IMGT)Information(Lafranc等,Dev.Comp.Immunol.27(1):55-77(2003))。IMGT是一种专用于人和其它脊椎动物的免疫球蛋白(IG)、T细胞受体(TR)和主要组织相容性复合体(MHC)的集成信息系统。此中，从轻链或重链内的氨基酸序列和位置两个方面提及CDR。因为免疫球蛋白可变结构域结构内CDR的“位置”在物种间是保守的，并存在于称为环的结构中，所以通过使用按照结构特征比对可变结构域序列的编号系统，容易鉴定出CDR和框架残基。这个信息可用于将来自一种物种的免疫球蛋白的CDR残基植入并置换通常来自人抗体的接纳框架。Honegger和Plückthun,J.Mol.Biol.309:657-670(2001)开发了另外的编号系统(AHon)。编号系统(包括例如Kabat编号和IMGT独特编号系统)间的对应性为本领域技术人员所熟知(参见例如Kabat，同上；Chothia和Lesk，同上；Martin，同上；Lefranc等，同上)，另见图1-3。本文所示示例性系统综合了Kabat和Chothia。示例性IMGTKabatAbMChothiaContactVHCDR126-3527-3831-3526-3526-3230-35VHCDR250-6556-6550-6550-5853-5547-58VHCDR395-102105-11795-10295-10296-10193-101VLCDR124-3427-3824-3424-3426-3230-36VLCDR250-5656-6550-5650-5650-5246-55VLCDR389-97105-11789-9789-9791-9689-96超变区可包含如下的“延伸超变区”：VL中的24-36或24-34(L1)、46-56或50-56(L2)和89-97或89-96(L3)和VH中的26-35或26-35A(H1)、50-65或49-65(H2)和93-102、94-102或95-102(H3)。本文所用术语“HVR”和“CDR”在本文互换使用。术语“恒定区”或“恒定结构域”是指不直接参与抗体与抗原结合但显示不同效应子功能(例如与Fc受体相互作用)的轻链和重链的羧基端部分。该术语是指免疫球蛋白分子的一部分，其具有比免疫球蛋白的另一部分可变区(其含有抗原结合部位)更保守的氨基酸序列。恒定区可含有重链的CH1、CH2和CH3区和轻链的CL区。术语“框架”或“FR”残基是位于CDR侧翼的可变区残基。FR残基存在于例如嵌合、人源化、人、结构域抗体、双抗体、线性抗体和双特异性抗体中。FR残基是超变区残基或CDR残基以外的可变结构域残基。“亲和力成熟”抗体是在其一个或多个HVR中具有一个或多个变化(例如氨基酸序列变异，包括改变、添加和/或缺失)、与不具有所述变化的亲本抗体相比导致抗体对抗原的亲和力改进的抗体。优选的亲和力成熟抗体可对靶抗原具有纳摩尔或甚至微微摩尔亲和力。亲和力成熟抗体通过本领域已知方法产生。有关综述参见Hudson和Souriau,NatureMedicine9:129-134(2003)；Hoogenboom,NatureBiotechnol.23:1105-1116(2005)；Quiroz和Sinclair,RevistaIngeneriaBiomedia4:39-51(2010)。“阻断”抗体或“拮抗剂”抗体是抑制或降低其结合的抗原的生物活性的抗体。例如，阻断抗体或拮抗剂抗体可基本上或完全抑制抗原的生物活性。“激动剂抗体”是引发反应的抗体，例如，模拟目标多肽(例如FGF19或FGF21)的至少一种功能活性的抗体。激动剂抗体包括是配体模拟物的抗体，例如，其中配体与细胞表面受体结合，所述结合通过胞内细胞信号转导途径诱导细胞信号转导或活性，且其中抗体诱导类似的细胞信号转导或活化。βklotho的“激动剂”是指能够在例如表达βklotho和FGF受体的细胞中激活或否则提高βklotho的一种或多种生物活性的分子。在一些实施方案中，βklotho的激动剂(例如本文所述激动剂型抗体)，可通过例如激活或否则提高表达βklotho蛋白和FGF受体的细胞的活化和/或细胞信号转导途径起作用，从而与激动剂不存在时βklotho介导的生物活性相比，提高细胞的βklotho介导的生物活性。在一些实施方案中，本文提供的抗体是激动剂型抗βklotho抗体，包括诱导FGF19样信号转导和/或FGF21样信号转导的抗体。“结合亲和力”一般是指分子(例如结合蛋白例如抗体)的单一结合部位与其结合配偶体(例如抗原)之间的非共价相互作用总合的强度。除非另有说明，否则本文所用的“结合亲和力”是指反映结合对(例如抗体和抗原)的成员之间1:1相互作用的内在结合亲和力。结合分子X对其结合配偶体Y的亲和力一般可用解离常数(KD)表示。亲和力可通过本领域已知的常用方法测量，包括本文所述方法。低亲和力抗体一般慢慢结合抗原，并且趋于快速解离，而高亲和力抗体一般较快地结合抗原，并且趋于较久地保持结合。测量结合亲和力的多种方法是本领域已知的，其任一种可用于本公开内容的目的。具体的说明性实施方案包括以下实施方案。在一个实施方案中，“KD”或“KD值”可通过本领域已知测定法测量，例如通过结合测定法测量。可在例如用目标抗体的Fab形式及其抗原进行的放射性标记的抗原结合测定法(RIA)中测量KD(Chen等(1999)J.MolBiol293:865-881)。还可使用例如BIAcoreTM-2000或BIAcoreTM-3000(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)，采用Biacore的表面等离子体共振测定法，或使用例如OctetQK384系统(ForteBio,MenloPark,CA)通过生物层干涉量度法，测量KD或KD值。还可使用例如BIAcoreTM-2000或BIAcoreTM-3000(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)或OctetQK384系统(ForteBio,MenloPark,CA)，用上述相同的表面等离子体共振或生物层干涉量度技术测量“结合速率”或“缔合的速率”或“缔合速率”或“kon”。短语“基本上相似”或“基本上相同”表示2个数值(例如一个与本公开内容的抗体有关，另一个与参比抗体有关)间的足够高程度的相似性使得本领域技术人员可将2个值间的差异视为在通过该值(例如KD值)衡量的生物学性质的情况下很少或无生物和/或统计显著性。例如，2个值间的差异可小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％、小于约10％、小于约5％，为参比抗体的值的函数。本文所用短语“基本上降低”或“基本上不同”表示2个数值(例如一个与本公开内容的抗体有关，另一个与参比抗体有关)间的足够高程度的差异使得本领域技术人员可将2个值间的差异之视为在该值衡量的生物学性质的情况下具有统计显著性。例如，所述2个值间的差异优选可大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％、大于约50％，为参比抗体的值的函数。抗体“效应子功能”是指可归因于抗体的Fc区(例如天然序列Fc区或氨基酸序列变体Fc区)，并随抗体同种型变化的生物活性。抗体效应子功能的实例包括：C1q结合和依赖补体的细胞毒性；Fc受体结合；依赖于抗体的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(例如B细胞受体)的减量调节和B细胞活化。术语“Fc区”在本文用来定义免疫球蛋白重链的C端区，包括例如天然序列Fc区、重组Fc区和变体Fc区。虽然免疫球蛋白重链的Fc区的边界可改变，但人IgG重链Fc区常被定义为从位置Cys226或从Pro230的氨基酸残基延伸至其羧基端。例如，可在抗体产生或纯化期间，或通过重组改造编码抗体重链的核酸，除去Fc区的C端赖氨酸(EU编号系统的残基447)。因此，完整抗体的组成可包含除去全部K447残基的抗体群、无K447残基被除去的抗体群和含或不含K447残基的抗体混合物的抗体群。“功能性Fc区”具有天然序列Fc区的“效应子功能”。示例性的“效应子功能”包括C1q结合；依赖补体的细胞毒性(CDC)；Fc受体结合；依赖于抗体的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(例如B细胞受体；BCR)的减量调节等。这类效应子功能一般需要与结合区或结合结构域(例如抗体可变区或结构域)组合的Fc区，并且可采用所公开的各种测定法评价。“天然序列Fc区”包含与天然存在的且未被人操作、修饰和/或改变(例如分离、纯化、选择，包括其它序列(例如可变区序列)或与其它序列组合)的Fc区的氨基酸序列相同的氨基酸序列。天然序列人Fc区包括天然序列人IgG1Fc区(非A和A同种异型)；天然序列人IgG2Fc区；天然序列人IgG3Fc区；和天然序列人IgG4Fc区及其天然存在的变体。“变体Fc区”包含因至少一个氨基酸修饰(例如取代、添加或缺失)、优选一个或更多个氨基酸取代而不同于天然序列Fc区的氨基酸序列的氨基酸序列。优选变体Fc区与天然序列Fc区或与亲本多肽的Fc区相比具有至少一个氨基酸取代，例如在天然序列Fc区或亲本多肽的Fc区中具有约1-约10个氨基酸取代，优选约1-约5个氨基酸取代。本文的变体Fc区优选可与天然序列Fc区和/或亲本多肽的Fc区具有至少约80％同源性，更优选与之有至少约90％同源性，例如与之有至少约95％同源性。例如，在人IgG1Fc序列中的2个位置处有2个氨基酸变为丙氨酸的变体在下面提供的氨基酸序列中用黑体字表示：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQIDNO:316)所述变体序列可用于例如下文提供的命名为5H23(vH3)-hIgG1(E233A)(L235A)的下文所示人源化5H23-vH3(参见例如实施例7)的人源化重链构建体；构成信号序列的氨基酸用下划线表示，可变区序列用黑体字表示：mdmrvpaqllgllllwlrgarcASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQIDNO:317)“轻链恒定区”包括κ和λ恒定区。下面提供示例性的κ恒定区：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQIDNO:318)所述κ恒定区序列可用于例如针对下文提供的人源化5H23-vL2(参见例如实施例7)的下文所示人源化轻链构建体；构成信号序列的氨基酸用下划线表示人源化轻链构建体，可变区序列用黑体字表示：mdmrvpaqllgllllwlrgarcRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQIDNO:319)术语“变体”当涉及βklotho或抗βklotho抗体使用时，可指与天然或未修饰的βklotho序列相比包含一个或多个(例如约1-约25、约1-约20、约1-约15、约1-约10或约1-约5个)氨基酸序列取代、缺失和/或添加的肽或多肽。例如，βklotho变体可产生于天然βklotho的氨基酸序列的一个或多个(例如约1-约25、约1-约20、约1-约15、约1-约10或约1-约5个)改变。另举例来说，抗βklotho抗体的变体可产生于天然或之前未修饰的抗βklotho抗体的氨基酸序列的一个或多个(例如约1-约25、约1-约20、约1-约15、约1-约10或约1-约5个)改变。变体可以是天然存在的，例如等位基因或剪接变体，或可以人工构建。多肽变体可从编码变体的相应的核酸分子制备。在具体的实施方案中，βklotho变体或抗βklotho抗体变体至少分别保留βklotho或抗βklotho抗体功能活性。在具体的实施方案中，抗βklotho抗体变体结合βklotho和/或对βklotho活性有拮抗性。在具体的实施方案中，抗βklotho抗体变体结合βklotho和/或对βklotho活性有激动性。在某些实施方案中，变体由编码βklotho或抗βklotho抗体VH或VL区或亚区(例如一个或多个CDR)的核酸分子的单核苷酸多态性(SNP)变体编码。术语“载体”是指用于携带或包括核酸序列(包括例如为了将核酸序列导入宿主细胞)的物质。适用的载体包括例如表达载体、质粒、噬菌体载体、病毒载体、附加体和人工染色体，这可包括可操作的用于稳定整合到宿主细胞染色体的选择序列或标记。另外，载体可包括一个或多个选择标记基因和合适的表达控制序列。例如，可包括的选择标记基因提供抗生素或毒素的抗性，补充营养缺乏或供应培养基中没有的关键营养物。表达控制序列可包括本领域众所周知的构成型和诱导型启动子、转录增强子、转录终止子等。当使两个或更多个核酸分子共表达时(例如抗体重链和轻链或抗体VH和VL两者)，可将两个核酸分子插入例如单一表达载体或单独的表达载体中。对于单一载体表达，编码核酸可与一个共同的表达控制序列有效连接或与不同的表达控制序列(例如1个诱导型启动子和1个构成型启动子)有效连接。宿主细胞中核酸分子的导入可采用本领域众所周知的方法证实。所述方法包括例如核酸分析，例如RNA印迹法或mRNA的聚合酶链式反应(PCR)扩增，或用于基因产物表达的免疫印迹法，或测试所导入的核酸序列的表达或其相应的基因产物的其它合适的分析方法。本领域技术人员要了解，核酸分子以足够的量表达以产生所需产物(例如本文所述的抗βklotho抗体)，且要进一步了解，可采用本领域众所周知的方法，优化表达水平以获得充分表达。“依赖抗体的细胞毒性”或“ADCC”是指细胞毒性的形式，其中存在于某些细胞毒性细胞(例如自然杀伤(NK)细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)中的结合Fc受体(FcR)的分泌的Ig能够使这些细胞毒性效应细胞与带有抗原的靶细胞特异性结合并随后用细胞毒素杀死靶细胞。抗体“武装”细胞毒性细胞，并且是这种杀伤所绝对需要的。介导ADCC、NK细胞的主要细胞只表达FcγRIII，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。造血细胞中的FcR表达是已知的(参见例如表3，第464页，Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-92(1991))。为了评价目标分子的ADCC活性，可进行体外ADCC测定法(参见例如美国专利号5,500,362或5,821,337)。所述测定法的有用的效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和自然杀伤(NK)细胞。备选或此外，可在例如动物模型中评价体内目标分子的ADCC活性(参见例如Clynes等(USA)95:652-656(1998))。可选择几乎没有或没有ADCC活性的抗体备用。“Fc受体”或“FcR”描述了与抗体的Fc区结合的受体。优选的FcR是天然序列人FcR。此外，优选的FcR结合IgG抗体的受体(例如γ受体)，并且包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚类的受体，包括这些受体的等位基因变体和可变剪接形式。FcγRII受体包括FcγRIIA(“激活性受体”)和FcγRIIB(“抑制性受体”)，其具有主要在其胞质域中不同的类似的氨基酸序列(参见例如综述Annu.Rev.Immunol.15:203-234(1997))。FcR是已知的(参见例如Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991)；Capel等,Immunomethods4:25-34(1994)；以及deHaas等,J.Lab.Clin.M编辑,126:330-41(1995))。本文术语“FcR”包括其它FcR，包括未来鉴定的FcR。术语还包括新生儿受体FcRn，它负责将母体IgG转移到胎儿中(参见例如Guyer等,J.Immunol.117:587(1976)和Kim等,J.Immunol.24:249(1994))。已描述了与FcR结合改进或消除的抗体变体(参见例如WO2000/42072；美国专利号7,183,387、7,332,581和7.335,742；Shields等,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001))。“依赖补体的细胞毒性”或“CDC”是指在补体存在时靶细胞的溶解。通过补体系统的第一成分(C1q)与同其关联抗原结合的抗体(合适亚类的抗体)结合，启动典型补体途径的激活。为了评价补体活化，可以进行CDC测定法(参见例如Gazzano-Santoro等,J.Immunol.Methods202:163(1996))。已描述了具有改变的Fc区氨基酸序列(变体Fc区的多肽)和C1q结合能力增强或减弱的多肽变体(参见例如美国专利号6,194,551；WO1999/51642；Idusogie等,J.Immunol.164:4178-4184(2000))。可选择几乎没有或没有CDC活性的抗体备用。βklotho多肽“胞外域”或“ECD”是指基本上没有跨膜和胞质结构域的βklotho多肽的形式。例如，βklotho多肽ECD可具有小于1％的这类跨膜和/或胞质结构域，优选可具有小于0.5％的这类结构域。术语“同一性”是指通过比对和比较序列测定的两个或更多个多肽分子或两个或更多个核酸分子的序列之间的关系。“百分比同一性”意指在所比较分子的氨基酸或核苷酸之间相同残基的百分比，根据待比较的最小分子的大小计算。对于这些计算，比对中的空位(如有的话)必须通过特殊的数学模型或计算机程序(例如“算法”)寻址。可用于计算所比对的核酸或多肽的同一性的方法包括描述于以下文献的方法：ComputationalMolecularBiology,(Lesk,A.M.编辑),(1988)NewYork:OxfordUniversityPress；BiocomputingInformaticsandGenomeProjects,(Smith,D.W.编辑),1993,NewYork:AcademicPress；ComputerAnalysisofSequenceData,PartI,(Griffin,A.M.和Griffin,H.G.编辑),1994,NewJersey:HumanaPress；vonHeinje,G.,(1987)SequenceAnalysisinMolecularBiology,NewYork:AcademicPress；SequenceAnalysisPrimer,(Gribskov,M.andDevereux,J.编辑),1991,NewYork:M.StocktonPress；以及Carillo等(1988)SIAMJ.AppliedMath.48:1073。在计算百分比同一性时，可以得出序列间的最大匹配的方式，对待比较的序列进行比对。可用于测定百分比同一性的计算机程序是GCG程序包，它包括GAP(Devereux等(1984)Nucl.AcidRes.12:387；GeneticsComputerGroup,UniversityofWisconsin,Madison,Wis.)。应用计算机算法GAP对待测定其百分比序列同一性的2个多肽或多核苷酸进行比对。可针对其各自的氨基酸或核苷酸的最佳匹配对序列进行比对(“匹配跨度(matchedspan)”，通过算法测定)。将空位引入罚分(gapopeningpenalty)(被计算为3乘以平均对角线，其中“平均对角线”是正使用的比较矩阵的对角线的平均值；“对角线”是通过具体比较矩阵指派给各个精确氨基酸匹配的分数和数值)和空位延伸罚分(gapextensionpenalty)(它通常是1/10乘以空位引入罚分)以及比较矩阵(例如PAM250或BLOSUM62)与算法联用。在某些实施方案中，还通过算法使用标准比较矩阵(有关PAM250比较矩阵参见Dayhoff等(1978)AtlasofProteinSequenceandStructure5:345-352；有关BLOSUM62比较矩阵参见Henikoff等(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:10915-10919)。应用GAP程序测定多肽或核苷酸序列的百分比同一性的示例性参数如下：(i)算法：Needleman等,1970,J.Mol.Biol.48:443-453；(ii)比较矩阵：Henikoff等的BLOSUM62，1992，同上；(iii)空位罚分：12(末端空位无罚分除外)(iv)空位长度罚分：4；和(v)相似性阈值：0。用于比对2个氨基酸序列的某些比对方案可导致仅2个序列的短的区域的匹配，这种小的比对区可具有极高的序列同一性，即使2个全长序列间没有显著关系。因此，如果如此需要以产生跨越许多氨基酸(例如靶多肽的至少50个连续氨基酸)的比对，则可调整所选择的比对方法(例如GAP程序)。有关参比多肽序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”定义为在比对序列并在引入空位(如有需要)以达到最大百分比序列同一性且不考虑任何保守取代作为序列同一性的一部分后，与参比多肽序列中的氨基酸残基相同的候选序列中的氨基酸残基的百分比。可以本领域技术员所掌握的各种方式，例如应用可公开获取的计算机软件例如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件，实现用于测定百分比氨基酸序列同一性目的的比对。本领域技术人员可确定用于比对序列的合适参数，包括实现待比较序列全长内的最大比对所需的任何算法。氨基酸残基/位置的“修饰”是指与起始氨基酸序列相比最初氨基酸序列的改变，其中改变产生于所述氨基酸残基/位置的序列变动。例如，典型的修饰包括残基被另一个氨基酸取代(例如保守或非保守取代)、所述残基/位置附近插入一个或多个(例如一般少于5、4或3个)氨基酸和/或所述残基/位置的缺失。“表位”是位于单个抗体分子与之结合的抗原分子表面的部位，例如能够结合抗体的一个或多个抗原结合区、在动物例如哺乳动物(例如人)中具有抗原或免疫原性活性、能够诱导免疫应答的抗原表面的局部区域，例如βklotho多肽、βklotho多肽片段或βklotho表位。具有免疫原性活性的表位是在动物中诱导抗体应答的多肽的一部分。具有抗原活性的表位是通过本领域众所周知的任何方法(包括例如通过免疫测定法)测定的抗体与之结合的多肽的一部分。抗原表位不一定必需是免疫原性的。表位常常由化学活性表面群聚的分子(例如氨基酸或糖侧链)组成，具有特定的三维结构特性以及特定的电荷特性。术语“表位”具体包括线性表位和构象表位。有助于表位的多肽的区域可以是多肽的连续氨基酸或表位可来自多肽的两个或更多个非连续区域连接在一起。表位可以是或不是抗原的三维表面形态。在某些实施方案中，βklotho表位是βklotho多肽的三维表面形态。在其它实施方案中，βklotho表位是βklotho多肽的线性形态。一般而言，抗原具有几个或许多个不同的表位，并且可与许多不同的抗体反应。当2种抗体识别三维空间中相同、重叠或邻近表位时，所述抗体结合“表位”或与参比抗体“基本相同的表位”或“相同的表位”。用于测定两种抗体是否与三维空间中的相同、重叠或邻近表位结合的最广泛使用和快速的方法是例如使用标记的抗原或标记的抗体的竞争测定法，该方法可以许多不同的形式配置。在一些测定法中，抗原被固定在96孔板中，或在细胞表面上表达，使用放射性、荧光或酶标记测量未标记的抗体阻断标记的抗体的结合的能力。“表位作图”是鉴定抗体在其靶抗原的结合部位或表位的方法。抗体表位可以是线性表位或构象表位。线性表位由蛋白质中的连续氨基酸序列形成。构象表位由在蛋白质序列中不连续、但在蛋白质折叠成其三维结构时靠在一起的氨基酸形成。当蛋白质的三维结构处于改变的构象时，例如在另一种蛋白质或配体(例如βklotho与FCF受体例如FGRFR1c、FGFR2c、FGFR3c或FGFR4c结合)活化或结合后形成诱导型表位。“表位框并法(Epitopebinning)”是根据它们识别的表位使抗体分类的方法。更具体地讲，表位框并法包括采用竞争测定法结合根据其表位识别性质使抗体聚类并鉴定具有不同结合特异性的抗体的计算方法以区分不同抗体的表位识别性质的方法和系统。“βklotho介导的疾病”和“βklotho介导的病症”和“βklotho介导的病况”在本文互换使用，是指完全或部分由βklotho或βklotho与FGF受体(例如FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c或FGFR4)的相互作用引起或是βklotho或βklotho与FGF受体(例如FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c或FGFR4)的相互作用的结果的任何疾病、病症或病况和/或备选其中需要模拟或增强FGF19和/或FGF21的体内作用的任何疾病、病症或病况。本文所用术语“治疗有效量”是指足以减轻和/或改善指定疾病、病症或病况和/或其相关症状的严重程度和/或持续时间的作用剂(例如本文所述抗体或本文所述任何其它作用剂)的量。治疗有效量的作用剂，包括治疗剂，可为以下所需的量：(i)减轻或改善指定疾病、病症或病况的发展或进展，(ii)减轻或改善指定疾病、病症或病况的复发、发生或发作，和/或(iii)改进或提高另一种疗法(例如给予本文提供的抗体以外的疗法)的预防或治疗作用。本公开内容的物质/分子/作用剂(例如抗βklotho抗体)的“治疗有效量”可随例如疾病状态、个体的年龄、性别和体重等因素和物质/分子/作用剂诱导个体的所需反应的能力而变化。治疗有效量包括其中治疗上的有益作用超过物质/分子/作用剂的任何毒性或有害作用的量。在某些实施方案中，术语“治疗有效量”是指有效“治疗”对象或哺乳动物的疾病、病症或病况的抗体或其它作用剂(例如药物)的量。“有效量”一般是量足以减轻症状的严重程度和/或频率、消除症状和/或基本病因、防止症状和/或其基本病因发生和/或改善或清理产生于或与包括例如糖尿病、肥胖症、血脂异常、心血管疾病、代谢综合征有关的疾病、病症或病况或广义地说其中需要模拟或增强FGF19和/或FGF21的体内作用的任何疾病、病症或病况的损害。在一些实施方案中，有效量是治疗有效量或预防有效量。“治疗有效量”是量足以医治疾病、病症或病况(例如2型糖尿病、肥胖症、血脂异常、NASH、心血管疾病、代谢综合征或广义地讲其中需要模拟或增强FGF19和/或FGF21的体内作用的任何疾病、病症或病况)或症状，具体地说一种疾病、病症或病况或与所述疾病、病症或病况有关的症状，或否则无论以任何方式防止、阻碍、延缓或逆转疾病、病症或病况的进展或与所述疾病、病症或病况有关的任何其它不良症状。“预防有效量”是当给予对象时，可具有既定的预防作用，例如防止或延迟糖尿病、肥胖症或血脂异常的发作(或再次发生)，或降低疾病、病症或病况或相关症状，包括例如糖尿病、肥胖症、血脂异常、心血管疾病、代谢综合征或广义地说其中需要模拟或增强FGF19和/或FGF21的体内作用的任何疾病、病症或病况或相关症状的发生(或再次发生)的可能性的药物组合物的量。通过给予一次剂量不一定发生充分的治疗或预防作用，只有在给予一系列剂量后才可能发生。因此，可在一次或多次给药中给予治疗或预防有效量。“预防有效量”是指以必需的剂量并持续必需的一段时间有效达到所需预防结果的量。通常但非必需，由于在疾病、病症或病况之前或在疾病、病症或病况的较早阶段将预防剂量用于对象，所以预防有效量可小于治疗有效量。“慢性”给药是指以与急性方式不同的连续方式(例如持续一段时间例如数日、数周、数月或数年)给予作用剂，使得保持最初的治疗作用(活性)持续延长的一段时间。“间歇性”给药是非持续进行而不中断的治疗，相反在性质上是周期性的。“与”一种或多种另外的治疗剂“组合”给药包括同时(例如同时发生的)和以任何顺序连续给药。术语“以组合形式”在给予其它疗法(例如其它作用剂)的情况下包括使用不止一种疗法(例如一种作用剂)。术语“以组合形式”的使用不限制其中将疗法给予对象的顺序。可在将第二种疗法(例如作用剂)给予曾患有、患有或易患βklotho介导的疾病的对象之前(例如1分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、8周、9周、10周、11周、或12周)、同时或之后(例如1分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或12周)给予第一种疗法(例如作用剂)。任一种另外的疗法(例如作用剂)可以任何顺序与其它另外的疗法(例如作用剂)一起给予。在某些实施方案中，可给予与一种或多种疗法例如作用剂(例如疗法，包括当前给予的不是抗体的作用剂)组合的抗体以预防、治疗、管理和/或改善βklotho介导的疾病。可与抗体组合给予的疗法(例如作用剂)的非限制性实例包括例如镇痛剂、麻醉剂、抗生素或免疫调节剂或列于美国药典和/或医师案头参考的任何其它作用剂。可用于组合疗法的作用剂的实例包括但不限于：非甾体抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、布洛芬和其它丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、奈普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗布芬、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、夫那夫酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯基羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康(tenoxican))、水杨酸酯类(乙酰水杨酸、柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮类(阿扎丙宗、bezpiperylon、非泼拉酮、莫非布宗、羟布宗、保泰松)。其它组合包括环加氧酶-2(COX-2)抑制剂。用于组合的其它作用剂包括类固醇类例如泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼龙、倍他米松、地塞米松或氢化可的松。这类组合可能是特别有利的，因为当与本发明的抗体组合治疗患者时，可通过减少所需要的类固醇剂量减轻或甚至消除类固醇的一种或多种副作用。用于组合的作用剂的其它实例包括细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)；例如TNF、LT、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF或PDGF等其它人细胞因子或生长因子的抗体或其它人细胞因子或生长因子的拮抗剂。作用剂的组合可包括TNF拮抗剂像嵌合、人源化或人TNF抗体、REMICADE、抗TNF抗体片段(例如CDP870)和可溶性p55或p75TNF受体、其衍生物、p75TNFRIgG或p55TNFR1gG可溶性IL-13受体(sIL-13)以及TNFα转化酶(TACE)抑制剂；类似地，IL-1抑制剂(例如白介素-1-转化酶抑制剂)可能是有效的。其它组合包括白介素11、抗P7s和p-选择蛋白糖蛋白配体(PSGL)。可用于组合疗法的作用剂的其它实例包括干扰素-β1a(AVONEX)、干扰素-β1b克帕松、高压氧、静脉内免疫球蛋白、克拉屈滨和抗其它人细胞因子或生长因子的抗体或其它人细胞因子或生长因子的拮抗剂(例如抗CD40配体和CD80的抗体)。本文所用“载体”包括对暴露在其所使用的剂量和浓度下的细胞或哺乳动物是无毒的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂。生理上可接受的载体常常是水性pH缓冲溶液。生理上可接受的载体的实例包括缓冲剂例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂包括抗坏血酸；低分子量(例如小于约10个氨基酸残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物例如聚乙烯吡咯烷；氨基酸例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它糖包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂例如EDTA；糖醇例如甘露糖醇或山梨糖醇；成盐反荷离子例如钠；和/或非离子型表面活性剂例如TWEENTM、聚乙二醇(PEG)和PLURONICSTM。术语“载体”还可指治疗剂与之一起给予的稀释剂、佐剂(例如弗氏(完全或不完全))、赋形剂或溶媒。所述载体，包括药用载体，可为无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水是当静脉内给予组合物(例如药物组合物)时的示例性载体。盐水溶液和葡萄糖和甘油水溶液也可用作液体载体，特别用于注射溶液剂。合适的赋形剂(例如药用赋形剂)包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。如有需要，组合物还可含有少量湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。组合物可呈溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、缓释制剂等形式。口服组合物，包括制剂，可包括标准载体例如药用级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。合适的药用载体的实例描述于Remington’sPharmaceuticalSciences(1990)MackPublishingCo.,Easton,PA。组合物，包括药物化合物，可含有例如呈分离或纯化形式、连同适量载体的预防或治疗有效量的抗βklotho抗体，以提供用于适当给予对象(例如患者)的形式。制剂应适合于给药方式。本文所用术语“药学上可接受的”意指经联邦或州政府管理机构批准，或列于美国药典、欧洲药典或其它普遍公认的药典用于动物，更具体地讲用于人。术语“药物制剂”是指呈如此形式使得允许活性成分(例如抗βklotho抗体)的生物活性是有效的，且不含对将向其给予制剂的对象是不可接受的毒性的其它成分的配制剂。所述制剂将是无菌的。“无菌的”制剂是经灭菌的或不含所有活的微生物及其孢子。本文所用“多克隆抗体”是指在对具有许多表位的蛋白质的免疫原性反应中产生的并因此包括针对蛋白质内的相同和不同表位的多种不同抗体的抗体群。用于产生多克隆抗体的方法是本领域已知的(参见例如载于ShortProtocolsinMolecularBiology,(2002)第5版,Ausubel等,编辑JohnWileyandSons,NewYork)的第11章。“分离的核酸”是基本上从在自然界伴随某一天然序列的其它基因组DNA序列以及蛋白质或复合物(例如核糖体和聚合酶)分离的核酸，例如RNA、DNA或混合的聚合物。“分离的”核酸分子是从存在于核酸分子的天然来源的其它核酸分子中分离的核酸。此外，“分离的”核酸分子，例如cDNA分子，当通过重组技术产生时可基本上不含其它细胞物质或培养基，或当化学合成时基本上不含化学前体或其它化学品。在一个具体的实施方案中，编码本文所述抗体的一个或多个核酸分子被分离或纯化。该术语包括从其天然存在的环境中取出的核酸序列，并包括重组或克隆的DNA分离物和化学合成的类似物或通过异源系统生物合成的类似物。基本纯的分子可包括分子的分离形式。“多核苷酸”或“核酸”在本文可互换使用，是指任何长度的核苷酸的聚合物，并且包括DNA和RNA。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、修饰的核苷酸或碱基和/或其类似物，或可通过DNA或RNA聚合酶或通过合成反应掺入聚合物中的任何底物。多核苷酸可包含修饰的核苷酸，例如甲基化核苷酸和其类似物。本文所用“寡核苷酸”一般是指短的、一般为单链、一般为合成的通常但非必需为长度小于约200个核苷酸的多核苷酸。术语“寡核苷酸”和“多核苷酸”不是相互排斥的。有关多核苷酸的描述同样并完全适用于寡核苷酸。产生本公开内容的抗βklotho抗体的细胞可包括亲本杂交瘤细胞以及编码该抗体的核酸导入其中的细菌和真核宿主细胞。下面公开了合适的宿主细胞。除非另有说明，否则本文公开的任何单链多核苷酸序列的左侧端为5'末端；双链多核苷酸序列的右侧方向称为5'方向。新生RNA转录物5'至3'添加的方向被称为转录方向；具有与RNA转录物相同的序列、位于RNA转录物5'端的5'DNA链的序列区被称为“上游序列”；具有与RNA转录物相同的序列、位于RNA转录物的3'端的3'DNA链的序列区被称为“下游序列”。术语“包装说明书”被用来指习惯上包括在治疗药品的商品包装中、含有有关适应症、用法、剂量、给药、禁忌证的信息和/或有关使用所述治疗药品的警示的说明书。术语“预防”、“防止”和“阻止”是指因本文提供的疗法或疗法的组合(例如预防剂或治疗剂(例如本文提供的抗体)的组合)引起的对βklotho介导的疾病和/或其相关症状的发生、复发、发作或扩散的全部或部分抑制。术语“预防剂”是指可完全或部分抑制对象的βklotho介导的疾病和/或其相关症状的发生、复发、发作或扩散的任何药剂。在某些实施方案中，术语“预防剂”是指本文所述的抗βklotho抗体。在某些其它的实施方案中，术语“预防剂”是指除本文所述的抗βklotho抗体以外的药剂。在某些实施方案中，预防剂是已知可用于或已用于或目前正用于预防βklotho介导的疾病、病症或病况和/或其相关症状或阻止βklotho介导的疾病、病症或病况和/或其相关症状的发作、发生、进展和/或严重程度的药剂。在具体的实施方案中，预防剂是人源化抗βklotho抗体，例如人源化抗βklotho单克隆抗体。在某些实施方案中，“预防有效的血清效价”是在完全或部分抑制对象的βklotho介导的疾病、病症或病况和/或其相关症状的发生、复发、发作或扩散的对象(优选人)中的血清效价。在某些实施方案中，“治疗有效的血清效价”是在降低对象的与βklotho介导的疾病、病症或病况有关的严重程度、持续时间和/或症状的对象(优选人)中的血清效价。术语“重组抗体”是指通过重组方法制备、表达、产生或分离的抗体。重组抗体可以是使用转染至宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体、从重组的组合抗体文库中分离的抗体、对于人免疫球蛋白基因是转基因和/或转染色体的动物(例如小鼠或牛)中分离的抗体(参见例如Taylor,L.D.等(1992)Nucl.AcidsRes.20:6287-6295)或通过包括将免疫球蛋白基因序列剪接到其它DNA序列中的任何其它方法制备、表达、产生或分离的抗体。这类重组抗体可具有可变区和恒定区，包括来源于人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区(参见Kabat,E.A.等(1991)SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第5版,U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,NIHPublicationNo.91-3242)。然而，在某些实施方案中，可对所述重组抗体进行体外诱变(或当使用人Ig序列的动物转基因时为体内体细胞诱变)，因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是虽然来源于人种系VH和VL序列或与之相关，但不是体内天然存在于人抗体种系库内的序列。术语“血清效价”是指来自多个样品(例如一次存在的或多个时间点)或在至少10名、例如至少20名或至少40名对象、高达约100、1000或更多人群中的对象的平均血清效价。术语“副作用”包括疗法(例如预防剂或治疗剂)的不需要的作用和/或有害作用。不需要的作用不一定是不利的。疗法(例如预防剂或治疗剂)的不良作用可能是有害的或不适的或危险的。副作用的实例包括腹泻、咳嗽、胃肠炎、哮鸣、恶心、呕吐、厌食症、腹绞痛、发热、疼痛、体重减轻、脱水、脱发、呼吸困难、失眠、眩晕、粘膜炎、神经和肌肉作用、疲倦、口干和食欲减退、皮疹或给药部位肿胀、流感样症状例如发热、寒颤和疲倦、消化道问题和变态反应。患者遭受的其它非预期的作用是多种多样，且是本领域已知的。许多描述于医师案头参考(第68版，2014)。术语“对象”和“患者”可互换使用。如本文所用，在某些实施方案中，对象是哺乳动物，例如非灵长类动物(例如牛、猪、马、猫、狗、大鼠等)或灵长类动物(例如猴和人)。在具体的实施方案中，对象是人。在一个实施方案中，对象是患有βklotho介导的疾病、病症或病况的哺乳动物(例如人)。在另一个实施方案中，对象是有发生βklotho介导的疾病、病症或病况的风险的哺乳动物(例如人)。“基本上所有”是指至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或约100％。术语“治疗剂”是指可用于治疗、预防或减轻疾病、病症或病况，包括可用于治疗、预防或减轻βklotho介导的疾病、病症或病况的一个或多个症状和/或其相关症状的任何作用剂。在某些实施方案中，治疗剂是指本文所述的抗βklotho抗体。在某些其它的实施方案中，治疗剂是指本文提供的抗体以外的作用剂。在某些实施方案中，治疗剂是已知可用于或已用于或目前正用于治疗、预防或减轻βklotho介导的疾病、病症或病况的一个或多个症状或其相关症状的作用剂。疗法(例如作用剂，包括治疗剂的使用)的组合可比任何两种或更多种单一疗法的相加效应有效(例如协同的)。协同效应意料不到且无法预测。例如，治疗剂的组合的协同效应允许使用较低剂量的一种或多种作用剂和/或较不频繁地将作用剂给予患有βklotho介导的疾病的对象。使用较低剂量的治疗性疗法和/或较不频繁地给予疗法的能力降低与将疗法给予对象有关的毒性而又不降低疗法在预防、治疗或减轻βklotho介导的疾病的一个或多个症状中的功效。另外，协同效应可导致疗法在预防、治疗或减轻βklotho介导的疾病的一个或多个症状中的功效得到改进。最后，疗法(例如治疗剂)组合的协同效应可避免或降低与使用任何单一疗法有关的有害或不需要的副作用。术语“疗法”是指预防、管理、治疗和/或改善βklotho介导的疾病、病症或病况的任何方案、方法和/或作用剂。在某些实施方案中，术语“疗法”是指本领域技术人员(例如医务人员)已知的可用于预防、管理、治疗和/或改善βklotho介导的疾病、病症或病况的生物疗法、支持疗法和/或其它疗法。术语“可检测探针”是指提供可检测信号的组合物。该术语包括而不限于通过其活性提供可检测信号的任何荧光团、生色团、放射性标记、酶、抗体或抗体片段等。术语“诊断剂”是指给予对象的有助于疾病、病症或病况的诊断的物质。这类物质可用于揭示、正确找出和/或界定致病过程定位。在某些实施方案中，诊断剂包括与本文所述抗βklotho抗体缀合、当给予对象或与来自对象的样品接触时有助于诊断βklotho介导的疾病的物质。术语“可检测剂”是指确定样品或对象中所需分子(例如本文所述的抗βklotho抗体)的存在或存在情况的物质。可检测剂可以是能够被观察到的物质或以别的方式能够测定和/或测量(例如通定量测定)的物质。术语“编码”或其语法上的等同词汇当在提及核酸分子使用时，是指呈其天然状态或当通过本领域众所周知的方法操作时可转录以产生mRNA然后翻译成多肽和/或其片段的核酸分子。反义链是所述核酸分子的互补序列，可从中推导编码序列。术语“赋形剂”是指常用作稀释剂、溶媒、防腐剂、粘合剂或稳定剂的惰性物质，包括但不限于蛋白质(例如血清白蛋白等)、氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、组氨酸等)、脂肪酸和磷脂(例如烷基磺酸酯、辛酸酯等)、表面活性剂(例如SDS、聚山梨醇酯、非离子型表面活性剂等)、糖(例如蔗糖、麦芽糖、海藻糖等)和多元醇(例如甘露糖醇、山梨糖醇等)。另参见Remington’sPharmaceuticalSciences(1990)MackPublishingCo.,Easton,PA，其通过引用以其整体结合到本文中。在肽或多肽的情况下，本文所用术语“片段”是指包含小于全长氨基酸序列的肽或多肽。这类片段可产生于例如氨基端的截短、羧基端的截短和/或氨基酸序列的残基的内部缺失。片段可产生于例如可变RNA剪接或体内蛋白酶活性。在某些实施方案中，βklotho片段包括包含βklotho多肽或与βklotho多肽结合的抗体的氨基酸序列的至少5连续氨基酸残基、至少10个连续氨基酸残基、至少15连续氨基酸残基、至少20个连续氨基酸残基、至少25连续氨基酸残基、至少40个连续氨基酸残基、至少50个连续氨基酸残基、至少60个连续氨基酸残基、至少70个连续氨基酸残基、至少80个连续氨基酸残基、至少90个连续氨基酸残基、至少100个连续氨基酸残基、至少125个连续氨基酸残基、至少150个连续氨基酸残基、至少175个连续氨基酸残基、至少200个连续氨基酸残基、至少250、至少300、至少350、至少400、至少450、至少500、至少550、至少600、至少650、至少700、至少750、至少800、至少850、至少900或至少950个连续氨基酸残基的的氨基酸序列的多肽。在一个具体的实施方案中，βklotho多肽或与βklotho抗原结合的抗体的片段保留多肽或抗体的至少1种、至少2种或至少3或更多种功能。术语“管理”或其语法上的等同词汇是指来自不导致疾病治愈的疗法(例如预防剂或治疗剂)的对象的有益作用。在某些实施方案中，将一种或多种疗法(例如预防剂或治疗剂，例如本文提供的抗体)给予对象以“管理”βklotho介导的疾病、其一个或多个症状，以防止疾病的进展或恶化。术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的20％内、在15％内、在10％内、在9％内、在8％内、在7％内、在6％内、在5％内、在4％内、在3％内、在2％内或在1％内或更少。“给予”或“给药”是指由于物质存在于体外(例如本文所述的抗βklotho抗体)，因此例如通过粘膜、皮内、静脉内、肌内递送和/或本文所述的或本领域已知的任何其它物理递送方法将物质注射或以别的方式物理递送给患者的行动。当疾病、病症或病况或其症状接受治疗时，物质的给予通常发生在疾病、病症或病况或其症状发作之后。当疾病、病症或病况或其症状接受预防时，物质的给予通常发生在疾病、病症或病况或其症状发生之前。在多肽的情况下，本文所用术语“类似物”是指具有与βklotho多肽、βklotho多肽的片段或抗βklotho抗体相似或相同的功能但不一定包含βklotho多肽、βklotho多肽的片段或抗βklotho抗体的相似或相同氨基酸序列或具有βklotho多肽、βklotho多肽的片段或抗βklotho抗体的相似或相同结构的多肽。具有相似氨基酸序列的多肽是指满足下列的至少一个的多肽：(a)与本文所述的βklotho多肽(例如SEQIDNO:297)、βklotho多肽的片段或抗βklotho抗体的氨基酸序列有至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列的多肽；(b)由在严格条件下与编码至少5个氨基酸残基、至少10个氨基酸残基、至少15个氨基酸残基、至少20个氨基酸残基、至少25个氨基酸残基、至少40个氨基酸残基、至少50个氨基酸残基、至少60个氨基酸残基、至少70个氨基酸残基、至少80个氨基酸残基、至少90个氨基酸残基、至少100个氨基酸残基、至少125个氨基酸残基或至少150个氨基酸残基的本文所述βklotho多肽、βklotho多肽的片段或抗βklotho抗体(或其VH或VL区)的核苷酸序列杂交的核苷酸序列编码的多肽(参见例如Sambrook等(2001)MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY；Maniatis等(1982)MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborPress,ColdSpringHarbor,NY)；和(c)由与编码本文所述βklotho多肽、βklotho多肽的片段或抗βklotho抗体(或其VH或VL区)的核苷酸序列有至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的核苷酸序列编码的多肽。具有与本文所述βklotho多肽、βklotho多肽的片段或抗βklotho抗体相似结构的多肽是指具有本文所述βklotho多肽、βklotho的片段或βklotho抗体的相似的二级、三级或四级结构的多肽。多肽的结构可通过本领域技术人员已知方法测定，包括但不限于X射线晶体学、核磁共振和晶体学电子显微镜术。术语“组合物”旨在包括含有任选指定量的指定成分(例如本文提供的抗体)的制品以及直接或间接产生于任选指定量的指定成分的组合的任何制品。在多肽的情况下，本文所用术语“衍生物”是指包含通过引入氨基酸残基取代、缺失或添加而被改变的βklotho多肽、βklotho多肽的片段或与βklotho多肽结合的抗体的氨基酸序列的多肽。本文所用术语“衍生物”还指例如通过任何类型的分子与多肽共价连接而被化学修饰的βklotho多肽、βklotho多肽的片段或与βklotho多肽结合的抗体。例如，但非作为限制，可例如通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、通过已知的保护基/封端基团衍生化、蛋白水解性切割、与细胞配体或其它蛋白质连接等，对βklotho多肽、βklotho多肽的片段或βklotho抗体进行化学修饰。与不同于天然存在的或起始肽或多肽的方式，或在所连接的分子的类型或位置上对衍生物进行修饰。衍生物另包括天然存在于肽或多肽上的一个或多个化学基团的缺失。可采用本领域技术人员已知技术，包括但不限于特异性化学切割、乙酰化、配制、衣霉素的代谢合成等，通过化学修饰对βklotho多肽、βklotho多肽的片段或βklotho抗体的衍生物进行化学修饰。此外，βklotho多肽、βklotho多肽的片段或βklotho抗体的衍生物可含有一个或多个非经典氨基酸。多肽衍生物具有与本文所述βklotho多肽、βklotho多肽的片段或βklotho抗体相似或相同的功能。制备所述多肽的组合物和方法提供与βklotho(例如人和/或食蟹猴βklotho)结合的结合蛋白例如抗体。本公开内容的抗体可用于例如诊断或治疗与βklotho的表达有关的疾病、病症或病况。在某些实施方案中，本公开内容的抗体可用于诊断或治疗疾病、病症或病况，例如2型糖尿病、肥胖症、血脂异常、NASH、心血管疾病、代谢综合征或广义地说其中需要模拟或增强FGF19和/或FGF21的体内作用的任何疾病、病症或病况。本文提供与βklotho多肽、βklotho多肽片段、βklotho肽或βklotho表位结合的抗体。在一些实施方案中，抗βklotho抗体与βklotho的胞外域(ECD)结合。还提供竞争性地阻断本文提供的抗βklotho抗体与βklotho多肽结合的抗体。本文提供的抗βklotho抗体还可与诊断剂、可检测剂或治疗剂缀合或重组融合。进一步提供包含βklotho抗体的组合物。本文还提供编码与βklotho多肽、βklotho多肽片段、βklotho肽或βklotho表位结合的抗βklotho抗体的免疫球蛋白重链、轻链、VH区、VL区、VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和/或VLCDR3的分离的核酸分子。进一步提供包含编码与βklotho多肽、βklotho多肽片段、βklotho肽或βklotho表位结合的抗βklotho抗体的核酸分子的载体和宿主细胞。还提供制备与βklotho多肽、βklotho多肽片段、βklotho肽或βklotho表位结合的抗体的方法。提供使用抗βklotho抗体的方法。所述方法包括治疗、预防或减轻对象的疾病、病症或病况，包括治疗、预防或减轻对象的疾病、病症或病况的一个或多个症状。疾病、病症或病况的非限制性实例包括葡萄糖利用障碍和与其有关的后遗症，包括糖尿病(1型和2型)、妊娠期糖尿病、高血糖症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢异常、“前期糖尿病”(空腹血糖受损(IFG)或葡萄糖耐量减低(IGT))或与高血糖病况有关或产生于高血糖病况的其它生理障碍，包括例如组织病理学改变例如胰腺β细胞破坏。例如患有疾病、病症或病况、需要治疗的对象可具有大于约100mg/dl的空腹血浆葡萄糖(FPG)水平。其它高血糖相关病症包括肾损害(例如小管损害或肾病)、肝变性、眼损害(例如糖尿病视网膜病或白内障)和糖尿病足病。其它的疾病、病症或病况包括血脂异常和其后遗症例如动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、脑血管病症等或可能与代谢综合征有关的其它疾病、病症或病况，例如肥胖症和身体质量增加(包括其共病病况，例如但不限于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和多囊卵巢综合征(PCOS))或血栓形成、高凝性和血栓形成前状态(动脉和静脉)、高血压、心血管疾病、中风和心力衰竭。这些疾病、病症或病况包括动脉粥样硬化、慢性炎性肠病(例如克罗恩病(Crohn'sdisease)和溃疡性结肠炎)、哮喘、红斑狼疮、关节炎或其它炎性风湿性病症。其它疾病、病症或病况包括脂肪细胞瘤、脂瘤性癌，包括例如脂肪肉瘤、实体瘤和新生物。其它疾病、病症或病况包括中枢和外周神经系统的神经退行性疾病和/或脱髓鞘病症和/或涉及神经神炎过程和/或其它外周神经病的神经疾病，包括阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)、多发性硬化、帕金森病(Parkinson'sdisease)、进行性多灶性白质脑病和Guillian-Barre综合征。其它疾病、病症或病况包括皮肤和皮肤学病症和/或伤口愈合过程的病症，包括红斑鳞状皮肤病(erythemato-squamousdermatoses)。其它疾病、病症或病况包括X综合征、骨关节炎和急性呼吸窘迫综合征。本文所用术语“高血糖”或“高血糖症”当提及对象的疾病、病症或病况使用时是指存在于对象血液中的瞬时或慢性的异常高水平的葡萄糖。疾病、病症或病况可由葡萄糖代谢或吸收延迟引起，使得对象显示不常存在于正常对象的葡萄糖不耐受或葡萄糖升高状态(例如在有发生糖尿病风险的葡萄糖不耐受前期糖尿病对象中，或在糖尿病对象中)。例如，空腹血浆葡萄糖(FPG)水平对于血糖量正常可小于约100mg/dl，对于葡萄糖代谢受损介于约100和126mg/dl之间，而对于糖尿病患者大于约126mg/dl。预防的方法(例如在易患特定病症的对象中)，涉及延迟、减慢或抑制肥胖症或不希望的身体质量(例如与相当年龄、性别、种族等合适匹配的对象相比大于正常体重指数或“BMI”)的进展或发作，或治疗(例如改善)肥胖症或不希望的身体质量。治疗肥胖症或不希望的身体质量(包括肥胖症的共病病况，例如阻塞性睡眠呼吸暂停、关节炎、癌症(例如乳腺癌、子宫内膜癌和结肠癌)、胆石或高血糖症)的方法包括以有效治疗肥胖症或不希望的身体质量的量接触或给予本文所述结合蛋白(例如抗βklotho抗体)。例如，对象可能具有大于25，例如25-30、30-35、35-40或大于40的体重指数。预防的方法(例如在易患特定病症的对象中)涉及延迟、减慢或抑制非预期水平或异常升高的血清/血浆LDL、VLDL、甘油三酯或胆固醇的进程或发作或治疗非预期水平或异常升高的血清/血浆LDL、VLDL、甘油三酯或胆固醇，以上的全部、单独或组合可导致例如血管的斑形成、狭窄或堵塞和高血压、中风和冠状动脉疾病的风险增加。这类疾病、病症或病况可由例如遗传倾向性或饮食所致。抗βKlotho抗体在一个实施方案中，本公开内容提供在本文可用作治疗剂的抗βklotho抗体。示例性的抗体包括多克隆、单克隆、人源化、人、双特异性和异型缀合抗体及其具有改进的亲和力或其它性质的变体。在一些实施方案中，本文提供与包括βklotho多肽、βklotho多肽片段、βklotho肽或βklotho表位在内的βklotho结合的抗体。在一些实施方案中，抗βklotho抗体是结合包括βklotho多肽、βklotho多肽片段、βklotho肽或βklotho表位在内的βklotho的人源化抗体(例如包含人恒定区)。在某些实施方案中，抗βklotho抗体包含本文所述鼠单克隆本抗体的任一种的VH区、VL区、VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和/或VLCDR3，例如描述于表1-10的氨基酸序列。因此，在一些实施方案中，本文提供的分离的抗体或其功能片段包含来自以下的1、2和/或3个重链CDR和/或1、2和/或3个轻链CDR：(a)命名为5H23的抗体；(b)命名为1C17的抗体；(c)命名为1D19的抗体；(d)命名为2L12的抗体；(e)命名为3L3的抗体；(f)命名为3N20的抗体；(g)命名为4P5的抗体；(h)命名为5C23的抗体；(i)命名为5F7的抗体；(j)命名为1G19的抗体，如表1-10所示。命名为5H23的抗体包含是SEQIDNO:25的VH序列和是SEQIDNO:26的VL序列。命名为1C17的抗体包含是SEQIDNO:51的VH序列和是SEQIDNO:52的VL序列。命名为1D19的抗体包含是SEQIDNO:77的VH序列和是SEQIDNO:78的VL序列。命名为2L12的抗体包含是SEQIDNO:103的VH序列和是SEQIDNO:104的VL序列。命名为3L3的抗体包含是SEQIDNO:129的VH序列和是SEQIDNO:130的VL序列。命名为3N20的抗体包含是SEQIDNO:155的VH序列和是SEQIDNO:156的VL序列。命名为4P5的抗体包含是SEQIDNO:181的VH序列和是SEQIDNO:182的VL序列。命名为5C23的抗体包含是SEQIDNO:207的VH序列和是SEQIDNO:208的VL序列。命名为5F7的抗体包含是SEQIDNO:233的VH序列和是SEQIDNO:234的VL序列。命名为IG19的抗体包含是SEQIDNO:259的VH序列和是SEQIDNO:260的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含VH区或VH结构域。在其它实施方案中，本文提供的抗体包含VL区或VL链。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有(i)VH结构域或VH区；和/或(ii)VL结构域或VL区的组合。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含6个CDR或由6个CDR组成，例如表1-10中鉴定的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和/或VLCDR3。在一些实施方案中，本文提供的抗体可包含小于6个CDR。在一些实施方案中，抗体包含选自表1-10中鉴定的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和/或VLCDR3的1、2、3、4或5个CDR或由其组成。在一些实施方案中，抗体包含选自以下本文所述的鼠单克隆抗体的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和/或VLCDR3的1、2、3、4或5个CDR或由其组成：(a)命名为5H23的抗体；(b)命名为1C17的抗体；(c)命名为1D19的抗体；(d)命名为2L12的抗体；(e)命名为3L3的抗体；(f)命名为3N20的抗体；(g)命名为4P5的抗体；(h)命名为5C23的抗体；(i)命名为5F7的抗体；(j)命名为1G19的抗体。因此，在一些实施方案中，抗体包含表1-10中鉴定的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和/或VLCDR3中任一个的1、2、3、4或5个CDR或由其组成。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含表1-10列出的一个或多个(例如1、2或3个)VHCDR。在其它实施方案中，本文提供的抗体包含表1-10列出的一个或多个(例如1、2或3个)VLCDR。在另外其它的实施方案中，本文提供的抗体包含表1-10列出的一个或多个(例如1、2或3个)VHCDR和表1-10列出的一个或多个VLCDR。因此，在一些实施方案中，抗体包含具有SEQIDNO:1、7、12、13、18、27、33、38、39、44、53、59、64、65、70、79、85、90、91、96、105、111、116、117、122、131、137、142、143、148、157、163、168、169、174、183、189、194、195、200、209、215、220、221、226、235、241、246、247和252的任一个的氨基酸序列的VHCDR1。在一些实施方案中，抗体包含具有SEQIDNO:2、8、14、19、24、28、34、40、45、50、54、60、66、71、76、80、86、92、97、102、106、112、118、123、128、132、138、144、149、154、158、164、170、175、180、184、190、196、201、206、210、216、222、227、232、236、242、248、253和258的任一个的氨基酸序列的VHCDR2。在一些实施方案中，抗体包含具有SEQIDNO:3、9、15、20、29、35、41、46、55、61、67、72、81、87、93、98、107、113、119、124、133、139、145、150、159、165、171、176、185、191、197、202、211、217、223、228、237、243、249和254的任一个的氨基酸序列的VHCDR3。在一些实施方案中，抗体包含独立选自描述于表1-10所述任一个氨基酸序列的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3的VHCDR1和/或VHCDR2和/或VHCDR3。在一些实施方案中，抗体包含具有SEQIDNO:4、10、16、21、30、36、42、47、56、62、68、73、82、88、94、99、108、114、120、125、134、140、146、151、160、166、172、177、186、192、198、203、212、218、224、229、238、244、250和255的任一个的氨基酸序列的VLCDR1。在另一个实施方案中，抗体包含具有SEQIDNO:5、11、22、31、37、48、57、63、74、83、89、100、109、115、126、135、141、152、161、167、178、187、193、204、213、219、230、239、245和256的任一个的氨基酸序列的VLCDR2。在一些实施方案中，抗体包含具有SEQIDNO:6、17、23、32、43、49、58、69、75、84、95、101、110、121、127、136、147、153、162、173、179、188、199、205、214、225、231、240、251和257的任一个的氨基酸序列的VLCDR3。在一些实施方案中，抗体包含独立选自描述于表1-10所述任一个氨基酸序列的VLCDR1、VLCDR2、VLCDR3的VLCDR1和/或VLCDR2和/或VLCDR3。在一些实施方案中，本文提供的抗体含有包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有选自以下氨基酸序列的VHCDR1：(i)SEQIDNO:1、27、53、79、105、131、157、183、209和或235，(ii)SEQIDNO:7、33、59、85、111、137、163、189、215或241，(iii)SEQIDNO:12、38、64、90、116、142、168、194、220或246，(iv)SEQIDNO:13、39、65、91、117、143、169、195、221或247，和(v)SEQIDNO:18、44、70、96、122、148、174、200、226或252；(2)具有选自以下氨基酸序列的VHCDR2：(i)SEQIDNO:2、28、54、80、106、132、158、184、210和或236，(ii)SEQIDNO:8、34、60、86、112、138、164、190、216或242，(iii)SEQIDNO:14、40、66、92、118、144、170、196、222或248，(iv)SEQIDNO:19、45、71、97、123、149、175、201、227或253，和(v)SEQIDNO:24、50、76、102、128、154、180、206、232或258；和(3)具有选自以下氨基酸序列的VHCDR3：(i)SEQIDNO:3、29、55、81、107、133、159、185、211和或237，(ii)SEQIDNO:9、35、61、87、113、139、165、191、217或243，(iii)SEQIDNO:15、41、67、93、119、145、171、197、223或249，和(iv)SEQIDNO:20、46、72、98、124、150、176、202、228或254；和/或包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有选自以下氨基酸序列的VLCDR1：(i)SEQIDNO:4、30、56、82、108、134、160、186、212和或238，(ii)SEQIDNO:10、36、52、88、114、140、166、192、218或244，(iii)SEQIDNO:16、42、68、94、120、146、172、198、224或250，和(iv)SEQIDNO:21、47、73、99、125、151、177、203、229或255；(2)具有选自以下氨基酸序列的VLCDR2：(i)SEQIDNO:5、31、57、83、109、135、161、187、213和或239，(ii)SEQIDNO:11、37、63、89、115、141、167、193、219或245，和(iii)SEQIDNO:22、48、74、100、126、152、178、204、230或256；和(3)具有选自以下氨基酸序列的VLCDR3：(i)SEQIDNO:6、32、58、84、110、136、162、188、214和或240，(ii)SEQIDNO:17、43、69、95、121、147、173、199、225或251，和(iii)SEQIDNO:23、49、75、101、127、153、179、205、231或257。在一些实施方案中，本文提供的抗体含有包含以下的重链可变(VH)区：(1)具有选自以下氨基酸序列的VHCDR1：(i)SEQIDNO:1、27、53、79、105、131、157、183、209和或235，(ii)SEQIDNO:7、33、59、85、111、137、163、189、215或241，(iii)SEQIDNO:12、38、64、90、116、142、168、194、220或246，(iv)SEQIDNO:13，39，65，91，117，143，169，195，221或247，和(v)SEQIDNO:18、44、70、96、122、148、174、200、226或252；(2)具有选自以下氨基酸序列的VHCDR2：(i)SEQIDNO:2、28、54、80、106、132、158、184、210和或236，(ii)SEQIDNO:8、34、60、86、112、138、164、190、216或242，(iii)SEQIDNO:14、40、66、92、118、144、170、196、222或248，(iv)SEQIDNO:19、45、71、97、123、149、175、201、227或253，和(v)SEQIDNO:24、50、76、102、128、154、180、206、232或258；和(3)具有选自以下氨基酸序列的VHCDR3：(i)SEQIDNO:3、29、55、81、107、133、159、185、211和或237，(ii)SEQIDNO:9、35、61、87、113、139、165、191、217或243，(iii)SEQIDNO:15、41、67、93、119、145、171、197、223或249，和(iv)SEQIDNO:20、46、72、98、124、150、176、202、228或254。在一些实施方案中，本文提供的抗体含有包含以下的轻链可变(VL)区：(1)具有选自以下氨基酸序列的VLCDR1：(i)SEQIDNO:4、30、56、82、108、134、160、186、212和或238，(ii)SEQIDNO:10、36、52、88、114、140、166、192、218或244，(iii)SEQIDNO:16、42、68、94、120、146、172、198、224或250，和(iv)SEQIDNO:21、47、73、99、125、151、177、203、229或255；(2)具有选自以下氨基酸序列的VLCDR2：(i)SEQIDNO:5、31、57、83、109、135、161、187、213和或239，(ii)SEQIDNO:11、37、63、89、115、141、167、193、219或245，和(iii)SEQIDNO:22、48、74、100、126、152、178、204、230或256；和(3)具有选自以下氨基酸序列的VLCDR3：(i)SEQIDNO:6、32、58、84、110、136、162、188、214和或240，(ii)SEQIDNO:17、43、69、95、121、147、173、199、225或251，和(iii)SEQIDNO:23、49、75、101、127、153、179、205、231或257。本文还提供抗体包含表1-10列出的一个或多个VHCDR和一个或多个(例如1、2或3个)VLCDR。具体地讲，本文提供包含以下的抗体：VHCDR1(SEQIDNO:1、7、12、13、18、27、33、38、39、44、53、59、64、65、70、79、85、90、91、96、105、111、116、117、122、131、137、142、143、148、157、163、168、169、174、183、189、194、195、200、209、215、220、221、226、235、241、246、247和252)和VLCDR1(SEQIDNO:4、10、16、21、30、36、42、47、56、62、68、73、82、88、94、99、108、114、120、125、134、140、146、151、160、166、172、177、186、192、198、203、212、218、224、229、238、244、250和255)；VHCDR1(SEQIDNO:1、7、12、13、18、27、33、38、39、44、53、59、64、65、70、79、85、90、91、96、105、111、116、117、122、131、137、142、143、148、157、163、168、169、174、183、189、194、195、200、209、215、220、221、226、235、241、246、247和252)；VLCDR2(SEQIDNO:5、11、22、31、37、48、57、63、74、83、89、100、109、115、126、135、141、152、161、167、178、187、193、204、213、219、230、239、245和256)和VHCDR1(SEQIDNO:1、7、12、13、18、27、33、38、39、44、53、59、64、65、70、79、85、90、91、96、105、111、116、117、122、131、137、142、143、148、157、163、168、169、174、183、189、194、195、200、209、215、220、221、226、235、241、246、247和252)；VLCDR3(SEQIDNO:6、17、23、32、43、49、58、69、75、84、95、101、110、121、127、136、147、153、162、173、179、188、199、205、214、225、231、240、251和257)和VHCDR2(SEQIDNO:2、8、14、19、24、28、34、40、45、50、54、60、66、71、76、80、86、92、97、102、106、112、118、123、128、132、138、144、149、154、158、164、170、175、180、184、190、196、201、206、210、216、222、227、232、236、242、248、253和258)；VLCDR1(SEQIDNO:4、10、16、21、30、36、42、47、56、62、68、73、82、88、94、99、108、114、120、125、134、140、146、151、160、166、172、177、186、192、198、203、212、218、224、229、238、244、250和255)和VHCDR2(SEQIDNO:2、8、14、19、24、28、34、40、45、50、54、60、66、71、76、80、86、92、97、102、106、112、118、123、128、132、138、144、149、154、158、164、170、175、180、184、190、196、201、206、210、216、222、227、232、236、242、248、253和258)；和VLCDR3(SEQIDNO:6、17、23、32、43、49、58、69、75、84、95、101、110、121、127、136、147、153、162、173、179、188、199、205、214、225、231、240、251和257)；VHCDR3(SEQIDNO:3、9、15、20、29、35、41、46、55、61、67、72、81、87、93、98、107、113、119、124、133、139、145、150、159、165、171、176、185、191、197、202、211、217、223、228、237、243、249和254)和VLCDR1(SEQIDNO:4、10、16、21、30、36、42、47、56、62、68、73、82、88、94、99、108、114、120、125、134、140、146、151、160、166、172、177、186、192、198、203、212、218、224、229、238、244、250和255)；VHCDR3(SEQIDNO:3、9、15、20、29、35、41、46、55、61、67、72、81、87、93、98、107、113、119、124、133、139、145、150、159、165、171、176、185、191、197、202、211、217、223、228、237、243、249和254)和VLCDR2(SEQIDNO:5、11、22、31、37、48、57、63、74、83、89、100、109、115、126、135、141、152、161、167、178、187、193、204、213、219、230、239、245和256)；VHCDR3(SEQIDNO:3、9、15、20、29、35、41、46、55、61、67、72、81、87、93、98、107、113、119、124、133、139、145、150、159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53、59、64、65、70、79、85、90、91、96、105、111、116、117、122、131、137、142、143、148、157、163、168、169、174、183、189、194、195、200、209、215、220、221、226、235、241、246、247和252)、VHCDR2(SEQIDNO:2、8、14、19、24、28、34、40、45、50、54、60、66、71、76、80、86、92、97、102、106、112、118、123、128、132、138、144、149、154、158、164、170、175、180、184、190、196、201、206、210、216、222、227、232、236、242、248、253和258)、VHCDR3(SEQIDNO:3、9、15、20、29、35、41、46、55、61、67、72、81、87、93、98、107、113、119、124、133、139、145、150、159、165、171、176、185、191、197、202、211、217、223、228、237、243、249和254)、VLCDR1(SEQIDNO:4、10、16、21、30、36、42、47、56、62、68、73、82、88、94、99、108、114、120、125、134、140、146、151、160、166、172、177、186、192、198、203、212、218、224、229、238、244、250和255)和VLCDR2(SEQIDNO:5、11、22、31、37、48、57、63、74、83、89、100、109、115、126、135、141、152、161、167、178、187、193、204、213、219、230、239、245和256)；VHCDR1(SEQIDNO:1、7、12、13、18、27、33、38、39、44、53、59、64、65、70、79、85、90、91、96、105、111、116、117、122、131、137、142、143、148、157、163、168、169、174、183、189、194、195、200、209、215、220、221、226、235、241、246、247和252)、VHCDR2(SEQIDNO:2、8、14、19、24、28、34、40、45、50、54、60、66、71、76、80、86、92、97、102、106、112、118、123、128、132、138、144、149、154、158、164、170、175、180、184、190、196、201、206、210、216、222、227、232、236、242、248、253和258)、VHCDR3(SEQIDNO:3、9、15、20、29、35、41、46、55、61、67、72、81、87、93、98、107、113、119、124、133、139、145、150、159、165、171、176、185、191、197、202、211、217、223、228、237、243、249和254)、VLCDR1(SEQIDNO:4、10、16、21、30、36、42、47、56、62、68、73、82、88、94、99、108、114、120、125、134、140、146、151、160、166、172、177、186、192、198、203、212、218、224、229、238、244、250和255)和VLCDR3(SEQIDNO:6、17、23、32、43、49、58、69、75、84、95、101、110、121、127、136、147、153、162、173、179、188、199、205、214、225、231、240、251和257)；VHCDR1(SEQIDNO:1、7、12、13、18、27、33、38、39、44、53、59、64、65、70、79、85、90、91、96、105、111、116、117、122、131、137、142、143、148、157、163、168、169、174、183、189、194、195、200、209、215、220、221、226、235、241、246、247和252)、VHCDR2(SEQIDNO:2、8、14、19、24、28、34、40、45、50、54、60、66、71、76、80、86、92、97、102、106、112、118、123、128、132、138、144、149、154、158、164、170、175、180、184、190、196、201、206、210、216、222、227、232、236、242、248、253和258)、VHCDR3(SEQIDNO:3、9、15、20、29、35、41、46、55、61、67、72、81、87、93、98、107、113、119、124、133、139、145、150、159、165、171、176、185、191、197、202、211、217、223、228、237、243、249和254)、VLCDR2(SEQIDNO:5、11、22、31、37、48、57、63、74、83、89、100、109、115、126、135、141、152、161、167、178、187、193、204、213、219、230、239、245和256)和VLCDR3(SEQIDNO:6、17、23、32、43、49、58、69、75、84、95、101、110、121、127、136、147、153、162、173、179、188、199、205、214、225、231、240、251和257)；VHCDR1(SEQIDNO:1、7、12、13、18、27、33、38、39、44、53、59、64、65、70、79、85、90、91、96、105、111、116、117、122、131、137、142、143、148、157、163、168、169、174、183、189、194、195、200、209、215、220、221、226、235、241、246、247和252)、VHCDR2(SEQIDNO:2、8、14、19、24、28、34、40、45、50、54、60、66、71、76、80、86、92、97、102、106、112、118、123、128、132、138、144、149、154、158、164、170、175、180、184、190、196、201、206、210、216、222、227、232、236、242、248、253和258)、VLCDR1(SEQIDNO:4、10、16、21、30、36、42、47、56、62、68、73、82、88、94、99、108、114、120、125、134、140、146、151、160、166、172、177、186、192、198、203、212、218、224、229、238、244、250和255)、VLCDR2(SEQIDNO:5、11、22、31、37、48、57、63、74、83、89、100、109、115、126、135、141、152、161、167、178、187、193、204、213、219、230、239、245和256)、和VLCDR3(SEQIDNO:6、17、23、32、43、49、58、69、75、84、95、101、110、121、127、136、147、153、162、173、179、188、199、205、214、225、231、240、251和257)；VHCDR1(SEQIDNO:1、7、12、13、18、27、33、38、39、44、53、59、64、65、70、79、85、90、91、96、105、111、116、117、122、131、137、142、143、148、157、163、168、169、174、183、189、194、195、200、209、215、220、221、226、235、241、246、247和252)、VHCDR3(SEQIDNO:3、9、15、20、29、35、41、46、55、61、67、72、81、87、93、98、107、113、119、124、133、139、145、150、159、165、171、176、185、191、197、202、211、217、223、228、237、243、249和254)、VLCDR1(SEQIDNO:4、10、16、21、30、36、42、47、56、62、68、73、82、88、94、99、108、114、120、125、134、140、146、151、160、166、172、177、186、192、198、203、212、218、224、229、238、244、250和255)、VLCDR2(SEQIDNO:5、11、22、31、37、48、57、63、74、83、89、100、109、115、126、135、141、152、161、167、178、187、193、204、213、219、230、239、245和256)、和VLCDR3(SEQIDNO:6、17、23、32、43、49、58、69、75、84、95、101、110、121、127、136、147、153、162、173、179、188、199、205、214、225、231、240、251和257)；VHCDR2(SEQIDNO:2、8、14、19、24、28、34、40、45、50、54、60、66、71、76、80、86、92、97、102、106、112、118、123、128、132、138、144、149、154、158、164、170、175、180、184、190、196、201、206、210、216、222、227、232、236、242、248、253和258)、VHCDR3(SEQIDNO:3、9、15、20、29、35、41、46、55、61、67、72、81、87、93、98、107、113、119、124、133、139、145、150、159、165、171、176、185、191、197、202、211、217、223、228、237、243、249和254)、VLCDR1(SEQIDNO:4、10、16、21、30、36、42、47、56、62、68、73、82、88、94、99、108、114、120、125、134、140、146、151、160、166、172、177、186、192、198、203、212、218、224、229、238、244、250和255)、VLCDR2(SEQIDNO:5、11、22、31、37、48、57、63、74、83、89、100、109、115、126、135、141、152、161、167、178、187、193、204、213、219、230、239、245和256)或表1-10列出的VHCDR和VLCDR的任何组合。在又一方面，本文公开的CDR包括来源于相关抗体组的共有序列(参见例如表1-10)。如本文所述，“共有序列”是指具有在许多序列中共有的保守氨基酸和在指定氨基酸序列内变化的可变氨基酸的氨基酸序列。所提供的CDR共有序列包括对应于CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和/或CDRL3的CDR。抗βklotho抗体的CDR的共有序列见图2。在某些实施方案中，本文所述抗体的片段含有包含以下的VH区：(1)具有选自SEQIDNO:278、279、280和378的氨基酸序列的VHFR1；(2)具有选自SEQIDNO:281、282和283的氨基酸序列的VHFR2；(3)具有选自SEQIDNO:284、285、286、287和379-381的氨基酸序列的VHFR3；和/或(4)具有SEQIDNO:288的氨基酸的VHFR4。因此，在一些方面，人源化抗体包含包括具有选自SEQIDNO:278、279、280和378的氨基酸序列的VHFR1的VH区。在一些方面，人源化抗体包含包括具有选自SEQIDNO:281、282和283的氨基酸序列的VHFR2的VH区。在一些方面，人源化抗体包含包括具有选自SEQIDNO:284、285、286、287和379-381的氨基酸序列的VHFR3的VH区。在一些方面，人源化抗体包含包括具有SEQIDNO:288的氨基酸的VHFR4的VH区。在某些实施方案中，本文所述抗体的片段含有包含以下的VL区：(1)具有选自SEQIDNO:289、290和382-384的氨基酸序列的VLFR1；(2)具有选自SEQIDNO:291、292和385-392氨基酸序列的VLFR2；(3)具有选自SEQIDNO:293、294、295和393-404的氨基酸序列的VLFR3；和/或(4)具有SEQIDNO:296和405-407的氨基酸的VLFR4。因此，在一些方面，人源化抗体包含包括具有选自SEQIDNO:289、290和382-384的氨基酸序列的VLFR1的VL区。在一些方面，人源化抗体包含包括具有选自SEQIDNO:291、292和385-392氨基酸序列的VLFR2的VL区。在一些方面，人源化抗体包含包括具有选自SEQIDNO:293、294、295和393-404的氨基酸序列的VLFR3的VL区。在一些方面，人源化抗体包含包括具有SEQIDNO:296和405-407的氨基酸的VLFR4的VL区。在某些实施方案中，本文所述抗体的片段包含VH区和VL区，其中VH区进一步包含：(1)具有选自SEQIDNO:278、279、280和378的氨基酸序列的VHFR1；(2)具有选自SEQIDNO:281、282和283的氨基酸序列的VHFR2；(3)具有选自SEQIDNO:284、285、286、287和379-381的氨基酸序列的VHFR3；和/或(4)具有SEQIDNO:288的氨基酸序列的VHFR4；且其中VL区进一步包含：(1)具有选自SEQIDNO:289、290和382-384的氨基酸序列的VLFR1；(2)具有选自SEQIDNO:291、292和385-392氨基酸序列的VLFR2；(3)具有选自SEQIDNO:293、294、295和393-404的氨基酸序列的VLFR3；和/或(4)具有SEQIDNO:296和405-407的氨基酸的VLFR4。本文还提供包含表19列出的一个或多个(例如1、2、3或4个)VHFR和一个或多个VLFR的抗体。具体地讲，本文提供包含以下的抗体：VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)和VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)和VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)和VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)和VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)和VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)；VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)和VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)；VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)和VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)和VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)和VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)和VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)；VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)；VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)和VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)和VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR4(SEQIDNO:288)和VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR4(SEQIDNO:288)和VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR4(SEQIDNO:288)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR4(SEQIDNO:288)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VHFR4(SEQIDNO:288)和VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VHFR4(SEQIDNO:288)和VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VHFR4(SEQIDNO:288)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VHFR4(SEQIDNO:288)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VHFR4(SEQIDNO:288)和VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VHFR4(SEQIDNO:288)和VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VHFR4(SEQIDNO:288)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VHFR4(SEQIDNO:288)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)；VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VLFR3(SEQIDNO:293、29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381)、VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)、VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)和VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)、VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)、VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR1(SEQIDNO:278、279、280和378)、VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)、VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；VHFR2(SEQIDNO:281、282和283)、VHFR3(SEQIDNO:284、285、286、287和379-381)、VHFR4(SEQIDNO:288)、VLFR1(SEQIDNO:289、290和382-384)、VLFR2(SEQIDNO:291、292和385-392)、VLFR3(SEQIDNO:293、294、295和393-404)和VLFR4(SEQIDNO:296和405-407)；或表19所列VHFR(SEQIDNO:278、279、280、378、281、282、283、284、285、286、287、379-381和288)和VLFR(SEQIDNO:289、290、382-384、291、292、385-392、293、294、295、393-404、296、405-407)的任何组合。在又一方面，提供与示例性抗体或功能片段之一竞争与以下结合的抗体：(i)βklotho或(ii)包含βklotho和FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c和FGFR4之一的复合物。这类抗体还可与同本文示例性抗体之一相同的表位或重叠表位结合。预期同与示例性抗体相同的表位竞争或结合的抗体和片段显示相似的功能性质。示例性抗原结合蛋白和片段包括本文提供的VH和VL区和CDR的抗原结合蛋白和片段，包括表1-10中的那些。因此，作为一个具体实例，提供的抗体包括与包含以下的抗体竞争的那些：(a)表1-10所列抗体的CDR的1、2、3、4、5或全部6个；(b)选自表1-10所列抗体的VH和VL区，例如抗体5H23的VH和VL(表1)或(c)表1-10所列抗体规定的包含VH和VL的2条轻链和2条重链。在另外又一个方面，本文提供与人βklotho或食蟹猴βklotho的区域(包括表位)结合的抗体。例如，在一些实施方案中，本文提供的抗体与包含SEQIDNO:297的氨基酸残基509-1044的人βklotho的结构域结合。作为另一个实例，在一些实施方案中，本文提供的KLB2抗体与包含SEQIDNO:297的氨基酸残基517-967的人βklotho的KLB2结构域的糖基水解酶1区结合。作为又一个实例，在一些实施方案中，本文提供的抗体与包含SEQIDNO:297的氨基酸残基657-703的人βklotho的区域结合。作为再一个实例，在一些实施方案中，本文提供的抗体与包含SEQIDNO:299的氨基酸残基657-703的食蟹猴βklotho的区域结合。另一方面，本文提供与人βklotho的特定表位结合的抗体。例如，在一些实施方案中，本文提供的抗体结合包含人βklotho(SEQIDNO:297)的氨基酸残基657、701和/或703的至少一个的人βklotho的表位。因此，在一些实施方案中，本文提供的抗体与人βklotho的表位结合，其中人βklotho的表位至少包含SEQIDNO:297的氨基酸残基657。在一些实施方案中，本文提供的抗体与人βklotho的表位结合，其中人βklotho的表位至少包含SEQIDNO:297的氨基酸残基701。在一些实施方案中，本文提供的抗体与人βklotho的表位结合，其中人βklotho的表位至少包含SEQIDNO:297的氨基酸残基703。在一些实施方案中，本文提供的抗体与人βklotho的表位结合，其中人βklotho的表位至少包含SEQIDNO:297的氨基酸残基657和701。在一些实施方案中，本文提供的抗体与人βklotho的表位结合，其中人βklotho的表位至少包含SEQIDNO:297的氨基酸残基657和703。在一些实施方案中，本文提供的抗体与人βklotho的表位结合，其中人βklotho的表位至少包含SEQIDNO:297的氨基酸残基701和703。在一些实施方案中，本文提供的抗体与人βklotho的表位结合，其中人βklotho的表位至少包含SEQIDNO:297的氨基酸残基657、701和703。在一些实施方案中，本文提供的这类抗体可在表达人βklotho和FGF受体的细胞中诱导FGF19样信号转导和/或FGF21样信号转导。另外，在一些实施方案中，抗体是人源化、人或嵌合抗体。1.多克隆抗体本公开内容的抗体可包含多克隆抗体。制备多克隆抗体的方法是本领域技术人员已知的。例如可通过免疫剂和佐剂(如有需要)的一次或多次注射，在哺乳动物中产生多克隆抗体。通常可通过多次皮下或腹膜内注射，在哺乳动物中注射免疫剂和/或佐剂。免疫剂可包括βklotho多肽或其融合蛋白。可能是有用的是，使免疫剂与已知在待免疫的哺乳动物中是免疫原性的蛋白质缀合或用蛋白质和一种或多种佐剂使哺乳动物免疫。这类免疫原性蛋白质的实例包括但不限于匙孔戚血蓝蛋白、血清白蛋白、牛甲状腺球蛋白和大豆胰蛋白酶抑制剂。可使用的佐剂的实例包括Ribi、CpG、Poly1C、弗氏完全佐剂和MPL-TDM佐剂(单磷酰脂质A、合成海藻糖棒杆菌分枝菌酸二酯(trehalosedicorynomycolate))。在不需要过多实验的情况下，本领域技术人员可选择免疫方案。然后给哺乳动物采血，并测定血清的βklotho抗体效价。如有需要，可对哺乳动物加强免疫直到抗体效价提高或达到稳定。另外或备选，淋巴细胞可获自免疫动物用于来自下述杂交瘤的单克隆抗体的融合和制备。2.单克隆抗体本公开内容的抗体可备选地为单克隆抗体。单克隆抗体可采用最先描述于Kohler等，Nature，256:495(1975)的杂交瘤方法制备，或可通过重组DNA方法制备(参见例如美国专利号4,816,567)。在杂交瘤方法中，如上所述使小鼠或其它合适的宿主动物(例如仓鼠)免疫以诱导淋巴细胞，淋巴细胞产生或能够产生可与蛋白质特异性结合的用于免疫的抗体。或者，可体外使淋巴细胞免疫。在免疫后，将淋巴细胞分离，然后使用合适的融合剂(例如聚乙二醇)与骨髓瘤细胞系融合形成杂交瘤细胞(Goding,MonoclonalAntibodies:PrinciplesandPractice,第59-103页(AcademicPress,1986))。将由此制备的杂交瘤细胞接种并生长在合适的培养基中，所述培养基优选含有抑制未融合的亲本骨髓瘤细胞(亦称为融合配偶体)的生长或存活的一种或多种物质。例如，如果亲本骨髓瘤细胞缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶(HGPRT或HPRT)这种酶，则用于杂交瘤的选择培养基通常可包括次黄嘌呤、氨基蝶呤和胸苷(HAT培养基)，所述物质阻止HGPRT缺陷型细胞的生长。优选的融合配偶体骨髓瘤细胞是有效融合、支持选出的产抗体细胞稳定地高水平产生抗体并且对针对未融合的亲本细胞的选择培养基敏感的细胞。优选的骨髓瘤细胞系是鼠骨髓瘤系，例如SP-2和衍生物，例如可获自美国典型培养物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection)，Manassas，Virginia，USA的X63-Ag8-653细胞和衍生于可获自索尔克研究所细胞分配中心(SalkInstituteCellDistributionCenter)，SanDiego，CaliforniaUSA的MOPC-21和MPC-11小鼠肿瘤的那些细胞。还描述了用于人单克隆抗体产生的人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤细胞系(Kozbor,J.,Immunol.,133:3001(1984)；和Brodeur等,MonoclonalAntibodyProductionTechniquesandApplications,第51-63页(MarcelDekker,Inc.,NewYork,1987))。针对抗原的单克隆抗的产生，测定了杂交瘤细胞生长在其中的培养基。通过免疫沉淀法或体外结合测定法，例如放射免疫测定法(RIA)或酶联免疫吸附测定法(ELISA)，测定了由杂交瘤细胞产生的单克隆抗体的结合特异性。可通过例如描述于Munson等,Anal.Biochem.,107:220(1980)的Scatchard分析测定单克隆抗体的结合亲和力。一旦鉴定出产生所需的特异性、亲和力和/或活性的抗体的杂交瘤细胞，克隆可通过有限稀释程序进行亚克隆，并根据标准方法生长(Goding,MonoclonalAntibodies:PrinciplesandPractice,第59-103页(AcademicPress,1986))。用于该目的的合适的培养基包括例如D-MEM或RPMI-1640培养基。另外，可通过例如给小鼠i.p.注射细胞，使杂交瘤细胞在动物中作为腹水肿瘤体内生产。通过常规抗体纯化方法，例如亲和色谱法(例如使用蛋白A或蛋白G-琼脂糖)或离子交换色谱法、羟磷灰石色谱法、凝胶电泳、透析等，适宜从培养基、腹水或血清中分离通过亚克隆选择的单克隆抗体。使用常规方法(例如通过使用能够与编码鼠抗体的重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)，容易分离编码单克隆抗体的DNA并测序。杂交瘤细胞用作这类DNA的优选来源。一旦分离，可将DNA置于表达载体中，然后将载体转染到本来不产生抗体蛋白的例如大肠杆菌(E.coli)细胞、猿猴COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或骨髓瘤细胞等宿主细胞中，以在重组宿主细胞中实现单克隆抗体的合成。有关编码抗体的DNA在细菌中重组表达的综述文章包括Skerra等,Curr.OpinioninImmunol.,5:256-262(1993)andPlückthun,Immunol.Revs.130:151-188(1992)。在一些实施方案中，结合βklotho表位的抗体包含由在以下条件下与编码本文所述VH和/或VL结构域的任一个的核苷酸序列的互补序列杂交的核苷酸序列编码的VH结构域的氨基酸序列和/或VL结构域的氨基酸序列：A)在严格条件下(例如在6x氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中在约45℃下与过滤器结合的DNA杂交，接着在0.2xSSC/0.1％SDS中在约50-65℃下一次或多次洗涤)；B)在高严格条件下(例如在6xSSC中在约45℃下与过滤器结合的核酸杂交，接着在0.1xSSC/0.2％SDS中在约68℃下一次或多次洗涤)；或C)在本领域技术人员已知的其它严格的杂交条件下(参见例如Ausubel,F.M.等编辑1989,CurrentProtocolsinMolecularBiology,第I卷,GreenPublishingAssociates,Inc.andJohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,第6.3.1-6.3.6和2.10.3页)。在一些实施方案中，结合βklotho表位的抗体包含由以以下条件下与编码表1-10所述VHCDR和/或VLCDR的任一个的核苷酸序列的互补序列杂交的核苷酸序列编码的VHCDR的氨基酸序列或VLCDR的氨基酸序列：在严格条件下(例如在6XSSC中在约45℃下与过滤器结合的DNA杂交，接着在0.2XSSC/0.1％SDS中在约50-65℃下一次或多次洗涤)；在高严格条件下(例如在6XSSC中在约45℃下与过滤器结合的核酸杂交，接着在0.1XSSC/0.2％SDS中在约68℃下一次或多次洗涤)；或在本领域技术人员已知的其它严格的杂交条件下(参见例如Ausubel,F.M.等编辑1989,CurrentProtocolsinMolecularBiology,第I卷,GreenPublishingAssociates,Inc.andJohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,第6.3.1-6.3.6和2.10.3页)。在进一步的实施方案中，可采用描述于例如AntibodyPhageDisplay:MethodsandProtocols,P.M.O’Brien和R.Aitken编辑,HumanaPress,TotawaN.J.,2002的技术，从所产生的抗体噬菌体文库中分离单克隆抗体或抗体片段。原则上，通过筛选含有展示与噬菌体外被蛋白融合的抗体可变区(Fv)的不同片段的噬菌体的噬菌体文库，选出合成的抗体克隆。针对所需抗原筛选这类噬菌体文库。表达能够与所需抗原结合的Fv片段的克隆被吸附到抗原上，因此从文库中的非结合克隆中分离出来。然后将结合克隆从抗原中洗脱，并可通过额外的抗原吸附/洗脱循环进一步富集。可变结构域可作为单链Fv(scFv)片段(其中VH和VL通过短的柔性肽共价连接)，或作为Fab片段(其中它们各自与恒定结构域融合并非共价互相作用)，在噬菌体功能性地展示，如例如Winter等,Ann.Rev.Immunol.,12:433-455(1994)所述。VH和VL基因库可通过聚合酶链式反应(PCR)分别克隆并在噬菌体文库中随机组合，然后按Winter等(同上)所述针对抗原结合克隆搜寻该文库。来自经免疫来源的文库提供对免疫原的高亲和力抗体而无需构建杂交瘤。或者，可按Griffiths等，EMBOJ，12：725-734(1993)所述，克隆幼稚库(naiverepertoire)以提供在无任何免疫的情况下对多种非自身抗原及自身抗原的人抗体的单一来源。最后，还可按例如Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.,227:381-388(1992)所述，通过克隆来自干细胞的未重排V-基因区段，并使用含有随机序列的PCR引物，合成制备幼稚文库以编码高度可变的CDR3区并体外实现重排。文库的筛选可通过本领域已知的各种技术实现。例如，βklotho(例如βklotho多肽、片段或表位)可用来包被吸附板的孔，在固定在吸附板上的宿主细胞中表达或用于细胞分选，或与生物素缀合用于用链霉抗生物素包被珠粒俘获，或用于淘选展示文库的任何其它方法中。可通过按Bass等,Proteins,8:309-314(1990)和WO92/09690所述使用长时间洗涤和单价噬菌体展示及按Marks等,Biotechnol.,10:779-783(1992)所述的抗原的低包被密度，促进具有慢解离动力学(例如良好结合亲和力)的抗体的选择。可通过设计合适的抗原筛选方法以选出目标噬菌体克隆接着使用VH和/或VL序列(例如Fv序列)，或来自目标噬菌体克隆的VH和VL序列的不同的CDR序列和描述于Kabat等,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第5版,NIHPublication91-3242,BethesdaMD(1991),第1-3卷的合适的恒定区(例如Fc)序列，构建全长抗βklotho抗体克隆，获得抗βklotho抗体。3.抗体片段本公开内容提供与βklotho结合的抗体和抗体片段。在某些情况下，使用抗体片段而不是完整抗体有优势。较小的片段大小允许快速的清除，并可导致对细胞、组织或器官的接近得到改进。有关某些抗体片段的综述参见Hudson等(2003)Nat.Med.9:129-134。已开发出用于产生抗体片段的各种技术。传统上，这些片段通过完整抗体的蛋白水解消化获得(参见例如Morimoto等,JournalofBiochemicalandBiophysicalMethods24:107-117(1992)；和Brennan等,Science,229:81(1985))。然而，这些片段目前可通过重组宿主细胞直接产生。Fab、Fv和ScFv抗体片段全都可在大肠杆菌或酵母细胞中表达并从中分泌，因此允许容易产生大量的这些片段。抗体片段可从上述抗体噬菌体文库分离。或者，Fab’-SH片段可从大肠杆菌直接回收，并化学偶联形成F(ab’)2片段(Carter等，Bio/Technology10:163-167(1992))。按照另一种方法，F(ab’)2片段可从重组宿主细胞培养物中直接分离。描述了包含补救受体(salvagereceptor)结合表位残基、体内半寿期延长的Fab和F(ab’)2片段，例如美国专利号5,869,046。用于产生抗体片段的其它技术对技术人员而言将是显而易见的。在某些实施方案中，抗体是单链Fv片段(scFv)(参见例如WO93/16185、美国专利号5,571,894和5,587,458)。Fv和scFv具有缺乏恒定区的完整结合位点；因此在体内使用时，它们可适于降低的非特异性结合。可构建scFv融合蛋白以在scFv的氨基或羧基端产生效应蛋白的融合(参见例如AntibodyEngineering，编辑Borrebaeck，同上)。抗体片段也可以是例如描述于上述参考文献的“线性抗体”。这类线性抗体可以是单特异性或多特异性的，例如双特异性的。较小的抗体来源的结合结构是单独的可变结构域(V结构域)，亦称单一可变结构域抗体(SdAb)。某些类型的生物即骆驼和软骨鱼纲的鱼，具有镶嵌在Fc等同结构域结构上的高亲和力单一V样结构域作为其免疫系统的一部分(Woolven等,Immunogenetics50:98-101,1999；Streltsov等,ProcNatlAcadSciUSA.101:12444-12449,2004)。V样结构域(在骆驼中称为VhH，在鲨鱼中称为V-NAR)通常显示长的表面环，这允许穿透到靶抗原的腔中。它们还通过掩蔽疏水表面斑来稳定分离的VH结构域。这些VhH和V-NAR结构域已被用于对sdAb进行工程改造。采用自噬菌体的文库选择和产生稳定的高结合性VL-和VH-来源的结构域的其它方法，设计人V结构域变体。与本文提供的βklotho结合的抗体包括但不限于合成抗体、单克隆抗体、重组产生的抗体、多特异性抗体(包括双特异性抗体)、人抗体、人源化抗体、骆驼源化抗体、嵌合抗体、胞内抗体、抗独特型(抗Id)抗体和上述任一种的功能片段(例如βklotho结合片段)。功能片段(例如与βklotho结合的片段)的非限制性实例包括单链Fvs(scFv)(例如包括单特异性、双特异性等)、Fab片段、F(ab’)片段、F(ab)2片段、F(ab’)2片段、二硫键连接的Fvs(sdFv)、Fd片段、Fv片段、双抗体、三抗体、四抗体和微型抗体。本文提供的抗体包括但不限于免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，例如含有与βklotho表位结合的抗原结合部位的分子。本文提供的免疫球蛋白分子可以是免疫球蛋白分子的任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。抗体的变体和衍生物包括保留与βklotho表位结合的能力的抗体功能片段。示例性功能片段包括Fab片段(例如含有抗原结合结构域并包含通过二硫键桥接的轻链和重链的部分的抗体片段)；Fab'(例如含有包含Fab和经过铰链区的重链的其它部分的单一抗结合结构域的抗体片段)；F(ab')2(例如通过重链铰链区中的链间二硫键连接的两个Fab'分子；Fab'分子可针对相同或不同的表位)；双特异性Fab(例如具有2个抗原结合结构域的Fab分子，其每一个针对不同的表位)；单链Fab链包含可变区，亦称为sFv(例如通过10-25个氨基酸的链连接在一起的抗体的单一轻链和重链的可变抗原结合决定区)；二硫键连接的Fv或dsFv(例如通过二硫键连接在一起的抗体的单一轻链和重链的可变抗原结合决定区)；骆驼源化VH(例如其中VH界面上的一些氨基酸是存在于天然存在的骆驼抗体重链上的氨基酸的抗体单一重链的可变抗原结合决定区)；双特异性sFv(例如具有2个抗原结合结构域的sFv或dsFv分子，其每一个针对不同的表位)；双抗体(例如当第一sFv的VH结构域与第二sFv的VL结构域装配在一起且第一sFv的VL结构域与第二sFv的VH结构域装配在一起时形成的二聚化sFv；双抗体的2个抗原结合区可针对相同或不同的表位)；和三抗体(例如以类似于双抗体的方式形成的但其中3个抗原结合结构域产生于单一复合物中的三聚化sFv；3个抗原结合结构域可针对相同或不同的表位)。抗体的衍生物还包括抗体结合部位的一个或多个CDR序列。当两个或更多个CDR序列存在时，CDR序列可在支架上连接在一起。在某些实施方案中，抗体包含单链Fv(“scFv”)。scFv是包含抗体的VH和VL结构域的抗体片段，其中这些结构域存在于单一多肽链中。scFv多肽可另包含在VH和VL结构域之间的多肽接头，所述接头使scFv能够形成用于抗原结合的所需结构。有关scFv的综述参见Pluckthun载于ThePharmacologyofMonoclonalAntibodies,第113页,Rosenburg和Moore编辑,Springer-Verlag,NewYork,第269-315页(1994)。4.人源化抗体本公开内容提供结合βklotho(包括人和/或食蟹猴βklotho)的人源化抗体。本公开内容的人源化抗体可包含如表1-10所示的一个或多个CDR。用于使非人抗体人源化的各种方法是本领域已知的。例如，人源化抗体可具有从非人来源引入其中的一个或更多个氨基酸残基。这些非人氨基酸残基常称为“输入”残基，其通常取自“输入”可变结构域。可按照例如Winter和同事的方法(Jones等(1986)Nature321:522-525；Riechmann等(1988)Nature332:323-327；Verhoeyen等(1988)Science239:1534-1536)，通过用超变区序列取代相应的人抗体序列来进行人源化。在某些情况下，人源化抗体通过CDR移植构建，其中将亲本非人抗体(例如啮齿动物)的6个互补决定区(CDR)的氨基酸序列移植到人抗体框架中。例如，Padlan等(FASEBJ.9:133-139,1995)测定了CDR中仅约1/3的残基实际接触抗原，并将这些残基称为“特异性决定残基”或SDR。在SDR移植的技术中，仅SDR残基被移植到人抗体框架中(参见例如Kashmiri等,Methods36:25-34,2005)。待用于制备人源化抗体的轻链和重链两者的人可变结构域的选择对于降低抗原性可能是重要的。例如，按照所谓的“最佳拟合”方法，针对已知人可变结构域序列的整个文库筛选非人(例如啮齿动物)抗体可变结构域的序列。可选择与啮齿动物的序列最接近的人序列作为人源化抗体的人框架(Sims等(1993)J.Immunol.151:2296；Chothia等(1987)J.Mol.Biol.196:901)。另一种方法使用来源于轻链或重链的特定亚组的人抗体共有序列的特定框架。相同的框架可用于若干不同的人源化抗体(Carter等(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285；Presta等(1993)J.Immunol.,151:2623)。在某些情况下，框架来源于最丰富的人亚类VL6亚组I(VL6I)和VH亚组III(VHIII)的共有序列。在另一种方法中，在框架区的来源中使用人种系基因。在称为超人源化(Superhumanization)的基于CDR比较的备选范例中，FR同源性是不相关的。该方法包括非人序列与功能性人种系基因库的比较。然后选择编码与鼠序列相同或密切相关的典型结构的那些基因。接下来，在与非人抗体共有典型结构的基因内，选择在CDR内具有最高同源性的那些作为FR供体。最后，将非人CDR移植到这些FR中(参见例如Tan等,J.Immunol.169:1119-1125,2002)。更通常需要的是抗体被人源化以保留其对抗原的亲和力和其它有利的生物学性质。为了实现这个目的，按照一种方法，使用亲本和人源化序列的三维模型，通过亲本序列和各种概念性人源化产物的分析方法，制备人源化抗体。三维免疫球蛋白模型是通常可获得的，并且为本领域技术人员所熟悉。可获得说明和显示选定的候选免疫球蛋白序列可能的三维构象结构的计算机程序。这些包括例如WAM(Whitelegg和Rees,ProteinEng.13:819-824,2000)；Modeller(Sali和Blundell,J.Mol.Biol.234:779-815,1993)以及SwissPDBViewer(Guex和Peitsch,Electrophoresis18:2714-2713,1997)。检查这些展示允许分析残基在候选免疫球蛋白序列的功能中的可能作用，例如影响候选免疫球蛋白结合其抗原的能力的残基的分析。这样，可从受体序列和输入序列中选择FR残基并组合，使得实现所需的抗体性质，例如对靶抗原的亲和力提高。一般而言，超变区残基直接并且最充分地参与影响抗原结合。用于抗体人源化的另一种方法基于称为HumanStringContent(HSC)的似人抗体的度量。该方法将小鼠序列与人种系基因库进行比较，差异作为HSC评分。然后通过使其HSC最大化而不是使用全局同一性度量使靶序列人源化以产生多种不同的人源化变体。(Lazar等,Mol.Immunol.44:1986-1998,2007))。除上述方法以外，可采用经验方法产生并选择人源化抗体。这些方法包括基于大型人源化变体文库的产生和采用富集技术或高通量筛选技术选择最佳克隆的方法。可从噬菌体、核糖体和酵母展示文库以及通过细菌菌落筛选，分离抗体变体(参见例如Hoogenboom,Nat.Biotechnol.23:1105-1116,2005；Dufner等,TrendsBiotechnol.24:523-529,2006；Feldhaus等,Nat.Biotechnol.21:163-70,2003；Schlapschy等,ProteinEng.Des.Sel.17:847-60,2004)。在FR文库方法中，在FR中的特定位置上引入一批残基变体接着选择最佳支持移植的CDR的FR的文库选择。待取代的残基可包括被鉴定为可能有助于CDR结构的一些或所有“游标”残基(参见例如Foote和Winter,J.Mol.Biol.224:487-499,1992)，或来自由Baca等(J.Biol.Chem.272:10678-10684,1997)鉴定的更有限的一组靶残基。在FR改组中，完整FR与非人CDR组合而不是产生所选残基变体的组合文库(参见例如Dall’Acqua等,Methods36:43-60,2005)。可在以下两步选择方法中针对结合筛选文库：首先使VL人源化，接着使VH人源化。或者，可采用一步FR改组方法。已表明这类方法比两步筛选有效，因为所得抗体显示生物化学和物理化学性质改进，包括表达增加、亲和力和热稳定性提高(参见例如Damschroder等,Mol.Immunol.44:3049-60,2007)。“人源化改造(humaneering)”方法基于必需最小特异性决定簇(MSD)的实验证明，并且基于非人片段随后置换入人FR文库中和结合的评价。这始于非人VH和VL链的CDR3区，并逐步将非人抗体的其它区域(包括VH和VL两者的CDR1和CDR2)置换入人FR中。该方法通常导致来自具有不同人V区段CDR的多个亚类的抗体的表位保留和鉴定。人源化改造允许分离与人种系基因抗体有91-96％同源性的抗体。(参见例如Alfenito,CambridgeHealthtechInstitute’sThirdAnnualPEGS,TheProteinEngineeringSummit,2007)。“人类工程改造(humanengineering)”方法包括通过对抗体的氨基酸序列进行特定改变，改变非人抗体或抗体片段，例如小鼠或嵌合抗体或抗体片段，使得产生在人中免疫原性降低但保留所需的原有非人抗体的结合性质的修饰抗体。一般而言，该技术包括将非人(例如小鼠)抗体的氨基酸残基归类为“低风险”、“中等风险”或“高风险残基。采用评价进行特定取代(例如对于人的免疫原性)针对该取代可能影响所得抗体的折叠和/或被人残基取代的风险的预测收益的全局风险/回报计算来进行分类。可通过将非人抗体的可变区的氨基酸序列与特定或共有人抗体序列的相应区域进行比对，来选择在非人(例如小鼠)抗体序列的指定位置上(例如低或中等风险)将被取代的特定人氨基酸残基。可根据比对，用人抗体序列的相应残基取代非人序列中低或中等风险位置的氨基酸残基。用于制备人类工程改造蛋白质的技术更详细地描述于Studnicka等,ProteinEngineering,7:805-814(1994)；美国专利5,766,886、5,770,196、5,821,123和5,869,619以及PCT申请公开文本WO93/11794。5.人抗体可通过使选自人衍生噬菌体展示文库的Fv克隆可变结构域序列与已知的人恒定结构域序列组合，构建人抗βklotho抗体。或者，本公开内容的人单克隆抗βklotho抗体可通过杂交瘤方法制备。例如，KozborJ.Immunol.,133:3001(1984)；Brodeur等,MonoclonalAntibodyProductionTechniquesandApplications,第51-63页(MarcelDekker,Inc.,NewYork,1987)；以及Boerner等,J.Immunol.,147:86(1991)描述了用于产生人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤细胞系。在没有内源免疫球蛋白产生的情况下，在免疫时能够产生完整的人抗体库的转基因动物(例如小鼠)也是可能的。表达人抗体库的转基因小鼠已被用于产生针对多种潜在药物靶标的高亲和力人序列单克隆抗体(参见例如Jakobovits,A.,Curr.Opin.Biotechnol.1995,6(5):561-6；Brüggemann和Taussing,Curr.Opin.Biotechnol.1997,8(4):455-8；美国专利号6,075,181和6,150,584；以及Lonberg等,NatureBiotechnol.23:1117-1125,2005)。或者，可通过使产生针对靶抗原的抗体的人B淋巴细胞永生化，来制备人抗体(例如这类B淋巴细胞可从个体中回收或可体外免疫)(参见例如Cole等,MonoclonalAntibodiesandCancerTherapy,AlanR.Liss,第77页(1985)；Boerner等,J.Immunol.,147(1):86-95(1991)；和美国专利号5,750,373)。还可使用基因改组以从非人(例如啮齿动物)抗体衍生人抗体，其中人抗体具有与起始非人抗体类似的亲和力和特异性。按照该方法，其亦称为“表位印记(epitopeimprinting)”或“引导选择(guidedselection)”，将通过本文所述噬菌体展示技术获得的非人抗体片段的重链或轻链可变区用人V结构域基因库置换，产生一群非人链/人链scFv或Fab嵌合体。用抗原选择导致非人链/人链嵌合scFv或Fab的分离，其中人链恢复在除去主要噬菌体展示克隆中的相应非人链时被破坏的抗原结合部位(例如表位引导(印记)人链配偶体的选择)。当为了置换其余的非人链重复该方法时，获得人抗体(参见例如PCTWO93/06213和Osbourn等,Methods.,36,61-68,2005)。与通过CDR移植的非人抗体的传统人源化不同，该技术提供完全人抗体，它没有非人来源的FR或CDR残基。使针对细胞表面抗原的小鼠抗体人源化的引导选择的实例包括存在于卵巢癌细胞上的叶酸结合蛋白(参见例如Figini等,CancerRes.,58,991-996,1998)和在肝细胞癌中高表达的CD147(参见例如Bao等,CancerBiol.Ther.,4,1374-1380,2005)。引导选择方法的一个潜在劣势是改组一条抗体链同时保持另一条不变可导致表位漂移(epitopedrift)。为了保持被非人抗体识别的表位，可应用CDR保留(参见例如Klimka等,Br.J.Cancer.,83,252-260,2000；VHCDR2Beiboer等,J.Mol.Biol.,296,833-49,2000)。在该方法中，通常保留非人VHCDR3，因为该CDR可处于抗原结合部位的中心，并且可以用于抗原识别的最重要的抗体区域。然而在某些情况下，可保留非人抗体的VHCDR3和VLCDR3以及VHCDR3、VLCDR3和VLCFR1。6.双特异性抗体双特异性抗体是对至少2种不同抗原具有结合特异性的单克隆抗体。在某些实施方案中，双特异性抗体是人或人源化抗体。在某些实施方案中，结合特异性之一针对βklotho，另一个针对任何其它抗原。在一些实施方案中，结合特异性之一针对βklotho，另一个针对在表达βklotho和FGF受体(例如FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、FGFR4)的细胞上表达的另一种表面抗原。在某些实施方案中，双特异性抗体可与βklotho的2个不同的表位结合。可制备双特异性抗体作为全长抗体或抗体片段(例如F(ab’)2双特异性抗体)。用于制备双特异性抗体的方法是本领域已知的，例如通过2个免疫球蛋白重链-轻链对的共表达，其中2条重链具有不同的特异性(参见例如Milstein和Cuello，Nature，305：537(1983))。有关产生双特异性抗体的更多详情参见例如BispecificAntibodies,Kontermann编辑,Springer-Verlag,Hiedelberg(2011)。7.多价抗体与二价抗体相比，多价抗体可被表达抗体与之结合的抗原的细胞更快地内化(和/或分解代谢)。本公开内容的抗体可以是具有3个或更多个抗原结合部位的多价抗体(其非IgM类别)(例如四价抗体)，其可通过重组表达编码抗体多肽链的核酸容易地产生。多价抗体可包含二聚化结构域和3个或更多个抗原结合部位。在某些实施方案中，二聚化结构域包含Fc区或铰链区(或由其组合)。在这种情况下，抗体可包含Fc区和Fc区氨基端的3个或更多个抗原结合部位。在某些实施方案中，多价抗体包含3-约8个抗原结合部位(或由其组合)。在一个这样的实施方案中，多价抗体包含4个抗原结合部位(或由其组合)。多价抗体至少包含1条多肽链(例如2个多肽链)，其中多肽链包含两个或更多个可变结构域。例如，多肽链可包含VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc，其中VD1为第一可变结构域，VD2为第二可变结构域，Fc为Fc区的1条多肽链，X1和X2表示氨基酸或多肽，n为0或1。例如，多肽链可包含：VH-CH1-柔性接头-VH-CH1-Fc区链或VH-CH1-VH-CH1-Fc区链。本文的多价抗体此外可包含至少2个(例如4个)轻链可变结构域多肽。本文的多价抗体可例如包含约2-约8个轻链可变结构域多肽。此处考虑的轻链可变结构域多肽包含轻链可变结构域和任选另包含CL结构域。8.Fc工程改造可能需要通过Fc工程改造对抗βklotho抗体进行修饰，包括有关效应子功能，以例如降低或消除抗体的依赖抗原的细胞毒性(ADCC)和/或依赖补体的细胞毒性(CDC)。这可通过在抗体的Fc区引入一个或更多个氨基酸取代来实现。例如，在233-236位使用IgG2残基和在327、330和331位使用IgG4残基取代进入人IgG1中显示大大降低ADCC和CDC(参见例如Armour等,Eur.J.Immunol.29:(8):2613-24(1999)；Shields等,J.Biol..Chem.276(9):6591-604(2001。为了延长抗体的血清半寿期，可例如按美国专利5,739,277所述，将补救受体结合表位掺入抗体(尤其抗体片段)中。术语“补救受体结合表位”是指负责延长IgG分子的体内血清半寿期的IgG分子(例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)的Fc区。9.替代结合剂本公开内容包括与本文公开的抗βklotho抗体相同的表位特异性结合的非免疫球蛋白结合剂。在一些实施方案中，非免疫球蛋白结合剂在竞争结合测定法中被鉴定为替代本公开内容的抗βklotho抗体或被本公开内容的抗βklotho抗体替代的作用剂。这些替代结合剂可包括例如本领域已知的工程改造蛋白质支架的任一种。这类支架可包含如表1-10所示的一个或多个CDR。这类支架包括例如基于脂笼蛋白支架(一种支持形成配体结合部位的4个超变环的刚性β-桶的蛋白质结构)的anticalin。可通过在环区中的定向随机诱变，结合功能显示和引导选择，对新的结合特异性进行改造(参见例如Skerra(2008)FEBSJ.275:2677-2683)。其它合适的支架可包括例如基于人纤连蛋白III第10胞外域的adnectin或monobodies(参见例如Koide和Koide(2007)MethodsMol.Biol.352:95-109)；基于葡萄球菌蛋白A的Z结构域的亲和体(affibody)(参见例如Nygren等(2008)FEBSJ.275:2668-2676)；基于锚蛋白重复蛋白的DARPin(参见例如Stumpp等(2008)Drug.Discov.Today13:695-701)；基于人Fyn蛋白激酶的SH3结构域的fynomer(Grabulovski等(2007)J.Biol.Chem.282:3196-3204)；基于来自Sulfolobusacidolarius的Sac7d的affitin(参见例如Krehenbrink等(2008)J.Mol.Biol.383:1058-1068)；基于人y-B-晶体蛋白的affilin(参见例如Ebersbach等(2007)J.Mol.Biol.372:172-185)；基于膜受体蛋白的A结构域的avimer(参见例如Silverman等(2005)Biotechnol.23:1556-1561)；富含半胱氨酸的knottin肽(参见例如Kolmar(2008)FEBSJ.275:2684-2690)；以及工程改造的Kunitz型抑制剂(参见例如Nixon和Wood(2006)Curr.Opin.Drug.Discov.Dev.9:261-268)。有关综述参见例如Gebauer和Skerra(2009)Curr.Opin.Chem.Biol.13:245-255。抗体变体在一些实施方案中，考虑了与βklotho结合或本文描述的抗体的氨基酸序列修饰。例如，可能需要改进抗体的结合亲和力和/或其它生物学性质，包括但不限于特异性、热稳定性、表达水平、效应子功能、糖基化、低免疫原性或溶解度。因此除本文所述抗βklotho抗体以外，还考虑了可制备抗βklotho抗体变体。例如，可通过将合适的核苷酸改变引入编码DNA中和/或通过合成所需抗体或多肽，来制备抗βklotho抗体变体。本领域技术人员应认识到，氨基酸变化可改变抗βklotho抗体的翻译后加工，例如改变糖基化位点的数目或位置或改变膜锚定特性。在一些实施方案中，例如，通过任何类型的分子与抗体共价连接，对本文提供的抗体进行化学修饰。抗体衍生物可包括通过例如糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、通过已知的保护基/封端基团衍生化、蛋白水解性切割、与细胞配体或其它蛋白质连接等已经化学修饰的抗体。可通过已知技术，包括但不限于特异性化学切割、乙酰化、配制、衣霉素的代谢合成等，进行多种化学修饰的任一种。另外，抗体可含有一个或多个非经典氨基酸。变体可以是编码导致与天然序列抗体或多肽相比氨基酸序列变化的抗体或多肽的一个或多个密码子的取代、缺失或插入。氨基酸取代可以是将一个氨基酸用具有相似结构和/或化学性质的另一个氨基酸置换的结果，例如亮氨酸用丝氨酸置换，例如保守氨基酸置换。插入或缺失可任选为约1-5个氨基酸的范围。在某些实施方案中，取代、缺失或插入包括相对于原有分子小于25个氨基酸取代、小于20个氨基酸取代、小于15个氨基酸取代、小于10个氨基酸取代、小于5个氨基酸取代、小于4个氨基酸取代、小于3个氨基酸取代或小于2个氨基酸取代。在一个具体的实施方案中，取代是在一个或多个预测的非必需氨基酸残基处进行的保守氨基酸取代。可通过在序列中系统性地产生氨基酸的插入、缺失或取代，并针对全长或成熟的天然序列所显示的活性测试所得变体，来确定所允许的变化。氨基酸序列插入包括长度范围从1个残基到含有100个或更多个残基的多肽的氨基端和/或羧基端融合以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有N端甲硫氨酰基残基的抗体。其它抗体分子的插入变体包括抗体的N端或C端与酶的融合(例如用于抗体导向酶前药疗法)或延长抗体的血清半寿期的多肽。通过选择在其对保持以下的作用中显著不同的取代，实现抗体生物学性质的可观修饰：(a)在取代的区域中多肽骨架的结构，例如作为片层或螺旋构象，(b)分子靶标部位的电荷或疏水性，或(c)侧链的体积。或者，可进行保守(例如在具有相似性质和/或侧链的氨基酸基团内)取代，使得保持或不显著改变性质。可按其侧链性质的相似性对氨基酸分组(参见例如A.L.Lehninger,载于Biochemistry,第2版,第73-75页,WorthPublishers,NewYork(1975))：(1)非极性：Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)；(2)不带电荷极性：Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)；(3)酸性：Asp(D)、Glu(E)；和(4)碱性：Lys(K)、Arg(R)、His(H)。或者，可根据共同的侧链性质将天然存在的残基分组：(1)疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；(3)酸性：Asp、Glu；(4)碱性：His、Lys、Arg；(5)影响链方向的残基：Gly、Pro；和(6)芳香性：Trp、Tyr、Phe。非保守取代需要将这些类别之一的成员更换为另一个类别。还可将这类取代的残基引入保守取代位点，或引入其余(非保守)位点。因此，在一个实施方案中，与βklotho表位结合的抗体或其片段包含与本文所述鼠单克隆抗体的氨基酸序列有至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，与βklotho表位结合的抗体或其片段包含与描述于表1-10的氨基酸序列有至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。在再一个实施方案中，与βklotho表位结合的抗体或其片段包含与描述于表1-10的VHCDR氨基酸序列和/或描述于表1-10的VLCDR氨基酸序列有至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的VHCDR和/或VLCDR氨基酸序列。可采用本领域已知方法，例如寡核苷酸介导(位点定向)诱变、丙氨酸扫描和PCR诱变，来实现改变。可对克隆的DNA进行位点定向诱变(参见例如Carter等,Nucl.AcidsRes.,13:4331(1986)；Zoller等,Nucl.AcidsRes.,10:6487(1987))、盒诱变(参见例如Wells等,Gene,34:315(1985))、限制性选择诱变(参见例如Wells等,Philos.Trans.R.Soc.LondonSerA,317:415(1986))或其它已知技术以产生抗βklotho抗体变体DNA。未参与保持抗βklotho抗体的特有构象的任何半胱氨酸残基还可用例如另一个氨基酸例如丙氨酸或丝氨酸取代，以改进分子的氧化稳定性并防止异常交联。相反地，可将半胱氨酸键加入抗βklotho抗体中以改进其稳定性(例如其中抗体是抗体片段例如Fv片段)。在一些实施方案中，本公开内容的抗βklotho抗体分子是“去免疫化(de-immunized)”抗体。“去免疫化”抗βklotho抗体是来源于人源化或嵌合抗βklotho抗体的抗体，与相应的原始非去免疫化抗体相比在其氨基酸序列中具有导致抗体免疫原性降低的一个或多个变化。用于产生这类抗体突变体的方法之一包括抗体分子T细胞表位的鉴定和去除。在第1步中，可通过若干方法，例如按本领域已知，通过T细胞表位的体外测定或这类表位的计算机预测，测定抗体分子的免疫原性。一旦鉴定出T细胞表位功能的关键残基，便可进行突变以除去免疫原性并保留抗体活性。有关综述参见例如Jones等,MethodsinMolecularBiology525:405-423,2009。1.体外亲和力成熟在一些实施方案中，可通过体外亲和力成熟，制备与亲本抗体相比具有性质(例如亲和力、稳定性或表达水平)改进的抗体变体。与天然原型一样，体外亲和力成熟基于突变和选择的原理。抗体的文库在生物(例如噬菌体、细菌、酵母或哺乳动物细胞)表面上或与其编码mRNA或DNA缔合(例如共价或非共价)作为Fab、scFv或V结构域片段展示。展示抗体的亲和力选择允许携带编码抗体的遗传信息的生物或复合物的分离。采用展示方法(例如噬菌体展示)的2轮或3轮突变和选择通常导致具有呈低纳摩尔范围的亲和力的抗体片段。优选的亲和力成熟抗体可具有针对靶抗原的纳摩尔或甚至微微摩尔亲和力。噬菌体展示是用于抗体展示和选择的普遍方法。抗体作为与噬菌体外被蛋白的融合物在Fd或M13噬菌体的表面上展示。选择包括暴露于抗原以允许噬菌体展示抗体与其靶标结合，该过程为“淘选”。回收与抗原结合的噬菌体，并在细菌中感染以产生噬菌体用于更多轮的选择。有关综述参见例如Hoogenboom,Methods.Mol.Biol.178:1-37,2002；Bradbury和Marks,J.Immuno.Methods290:29-49,2004)。在酵母展示系统(参见例如Boder等,Nat.Biotech.15:553–57,1997；Chao等,Nat.Protocols1:755-768,2006)中，抗体可作为其中重链和轻链通过柔性接头连接的单链可变融合物(scFv)展示。scFv与酵母凝集素蛋白Aga2p的粘附亚基融合，这使酵母细胞壁通过与二硫键与Aga1p连接。蛋白质通过Aga2p的展示使蛋白质远离细胞表面伸出，使与酵母细胞壁上的其它分子的潜在相互作用降到最低。采用磁分享和流式细胞术筛选文库以选出具有改进的亲和力或稳定性的抗体。通过用生物素化抗原和与荧光团缀合的第二试剂(例如链霉抗生物素)标记酵母，来测定与可溶性目标抗原的结合。可通过免疫荧光标记位于scFv侧翼的血凝素或c-Myc表位标签，测量抗体表面表达的变化。已表明表达与展示的蛋白质的稳定性有关，因此可选出稳定性以及亲和力改进的抗体(参见例如Shusta等,J.Mol.Biol.292:949-956,1999)。酵母展示的其它优势是展示的蛋白质在真核酵母细胞的内质网中折叠，利用内质网蛋白伴侣和质量控制机器。虽然在酵母表面展示，但是成熟一旦完成，便可方便的“滴定”抗体亲和力，排除了各克隆的表达和纯化的需要。酵母表面展示的理论极限是与其它展示方法的相比可能较小的功能性文库大小；然而，最新方法使用酵母细胞的交配系统以产生估计大小为1014的组合多样性(参见例如美国专利公开文本2003/0186,374；Blaise等,Gene342:211-218,2004)。在核糖体展示中，产生抗体-核糖体-mRNA(ARM)复合物用于在不含细胞的系统中选择。将编码特定抗体文库的DNA文库在遗传上与缺乏终止密码子的间隔序列融合。该间隔序列在翻译时，仍与肽基tRNA连接并占据核糖体通道，因此允许目标蛋白质突出到核糖体之外并折叠。所得的mRNA、核糖体和蛋白质的复合物可与表面结合的配体结合，允许通过用配体的亲和力俘获同时分离抗体及其编码mRNA。然后使核糖体结合的mRNA反转录回cDNA，接着对其进行诱变，并用于下一轮选择中(参见例如Fukuda等,NucleicAcidsRes.34,e127,2006)。在mRNA展示中，使用嘌罗霉素作为衔接分子建立抗体和mRNA之间的共价键(Wilson等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA98,3750-3755,200)。由于这些方法完全在体外进行，因此提供相对于其它选择技术的2个主要优势。第一，文库的多样性不受细菌细胞的转化效率限制，只受存在于试管中的核糖体的数目和不同的mRNA分子限制。第二，通过例如非校对聚合酶(non-proofreadingpolymerase)，可容易地在每轮选择后引入随机突变，因为在任何多样化步骤后不必转化文库。可以定向方式或通过随机引入，将多样性引入抗体文库的CDR或整个V基因中。前一方法包括通过高或低水平的诱变相继靶向抗体的所有CDR或靶向体细胞超突变的分离热点(参见例如Ho等,J.Biol.Chem.280:607-617,200)或疑似在实验基础或结构性原因上影响亲和力的残基。可使用大肠杆菌增变株、用DNA聚合酶的易错复制(参见例如Hawkins等,J.Mol.Biol.226:889-896,1992)或RNA复制酶，将随机突变引入整个V基因中。还可通过DNA改组或类似技术，通过置换天然地是多种多样的区域来引入多样性(参见例如Lu等,J.Biol.Chem.278:43496-43507,2003；美国专利号5,565,332；美国专利号6,989,250)。替代技术靶向延伸到框架区残基的超变环(参见例如Bond等,J.Mol.Biol.348:699-709,20055)，利用CDR中的环缺失和插入或使用基于杂交的多样化(参见例如美国专利公开号2004/0005709)。产生CDR中的多样性的其它方法公开于例如美国专利号7,985,840。文库的筛选可通过本领域已知的各种技术实现。例如，可将βklotho固定在固相支持体、柱、针或纤维素/聚偏二氟乙烯膜/其它滤器上，在固定在吸附板上的宿主细胞上表达或用于细胞分选，或与生物素缀合用于用链霉抗生物素包被珠粒俘获，或用于淘选展示文库的任何其它方法中。有关体外亲和力成熟方法的综述，参见例如Hoogenboom,NatureBiotechnology23:1105-1116,2005和Quiroz和Sinclair,RevistaIngeneriaBiomedia4:39-51,2010和其中的参考文献。2.抗βKlotho抗体的修饰抗βklotho抗体的共价修饰包括在本公开内容的范围内。共价修饰包括使靶定的抗βklotho抗体的氨基酸残基与能够与选定的抗βklotho抗体的侧链或N端或C端残基反应的有机衍化剂反应。其它修饰包括谷氨酰胺酰基和天冬酰胺酰基残基分别脱酰胺化成为相应的谷氨酰基和天冬氨酰基残基、脯氨酸和赖氨酸的羟基化、丝氨酰或苏氨酰残基的羟基的磷酸化、赖氨酸、精氨酸和组氨酸侧链的α-氨基的甲基化(参见例如T.E.Creighton,Proteins:StructureandMolecularProperties,W.H.Freeman&Co.,SanFrancisco,第79-86页(1983))、N端胺的乙酰化和任何C端羧基的酰胺化。包括在本公开内容的范围内的抗βklotho抗体的共价修饰的其它类型包括改变抗体或多肽的天然糖基化模式(参见例如Beck等,Curr.Pharm.Biotechnol.9:482-501,2008；Walsh,DrugDiscov.Today15:773-780,2010)及以例如美国专利号4,640,835、4,496,689、4,301,144、4,670,417、4,791,192或4,179,337给出的方式使抗体与多种非蛋白质性聚合物(例如聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇或聚氧化烯)之一连接。还可修饰本公开内容的抗βklotho抗体以形成包含与另一种异源多肽或氨基酸序列例如表位标签(参见例如Terpe,Appl.Microbiol.Biotechnol.60:523-533,2003)或IgG分子的Fc区(参见例如Aruffo,“Immunoglobulinfusionproteins”载于AntibodyFusionProteins,S.M.Chamow和A.Ashkenazi编辑,Wiley-Liss,NewYork,1999,第221-242页)融合的抗βklotho抗体的嵌合分子。本文还提供包含与βklotho抗原结合的本文提供的抗体和异源多肽的融合蛋白。在一些实施方案中，抗体与之融合的异源多肽可用于使抗体靶向具有细胞表面表达的βklotho的细胞。本文还提供与βklotho抗原结合的抗体组。在具体的实施方案中，抗体组具有不同的缔合速率常数、不同的解离速率常数、对βklotho抗原的不同的亲和力和/或对βklotho抗原的不同的特异性。在一些实施方案中，小组包含约10、约25、约50、约75、约100、约125、约150、约175、约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950或约1000种抗体或更多种或由其组成。抗体组可用于例如96孔或384孔板，例如用于例如ELISA等测定法。抗βKlotho抗体的制备可通过培养用含有编码抗βklotho抗体的核酸的载体转化或转染的细胞，来产生抗βklotho抗体。编码本公开内容的抗体的多肽组分的多核苷酸序列可采用标准重组技术获得。可从产抗体细胞(例如杂交瘤细胞)分离所需的多核苷酸序列并测序。或者，可采用核苷酸合成仪或PCR技术合成多核苷酸。一旦获得编码多肽的序列，便将其插入能够在宿主细胞中复制和表达异源多核苷酸的重组载体中。本领域可获得和已知的许多载体可用于本公开内容的目的。合适载体的选择将主要取决于待插入载体的核酸的大小和待用载体转化的具体宿主细胞。适于表达本公开内容的抗体的宿主细胞包括原核生物例如古细菌和真细菌，包括革兰氏阴性或革兰氏阳性生物、真核微生物例如丝状真菌或酵母、无脊椎动物细胞例如昆虫或植物细胞和脊椎动物细胞例如哺乳动物宿主细胞系。将宿主细胞用上述表达载体转化并培养在经改良适于诱导启动子、选择转化子或扩增编码所需序列的基因的常规营养培养基中。采用本领域已知的标准蛋白质纯化方法，纯化由宿主细胞产生的抗体。包括载体构建、表达和纯化的用于抗体产生的方法进一步描述于Plückthun等(1996),载于AntibodyEngineering:ProducingantibodiesinEscherichiacoli:FromPCRtofermentation(McCafferty,J.,Hoogenboom,H.R.和Chiswell,D.J.编辑),第1版,第203-252页,IRLPress,Oxford；Kwong,K.和Rader,C.,E.coliexpressionandpurificationofFabantibodyfragments,Currentprotocolsinproteinscienceeditorialboard(Fab抗体片段的大肠杆菌表达和纯化，蛋白质科学编辑委员会的现行方案)JohnEColigan等,第6章,第6.10单元(2009)；Tachibana和Takekoshi,“ProductionofAntibodyFabFragmentsinEscherischiacoli(大肠杆菌中抗体Fab片段的产生)”,载于AntibodyExpressionandProduction,M.Al-Rubeai编辑,Springer,NewYork,2011；TherapeuticMonoclonalAntibodies:FromBenchtoClinic(编辑Z.An),JohnWiley&Sons,Inc.,Hoboken,NJ,USA。当然，考虑了可用来制备抗βklotho抗体的本领域众所周知的替代方法。例如，合适的氨基酸序列或其部分可通过采用固相技术的直接肽合成产生(参见例如Stewart等,Solid-PhasePeptideSynthesis,W.H.FreemanCo.,SanFrancisco,CA(1969)；Merrifield,J.Am.Chem.Soc.,85:2149-2154(1963))。可采用手工技术或通过自动化进行体外蛋白质合成。抗βklotho抗体的不同部分可分别化学合成和使用化学或酶的方法联合以产生所需的抗βklotho抗体。或者，可按例如美国专利号5,545,807和美国专利号5,827,690所公开的，从经改造以表达抗体的转基因动物的细胞或体液(例如乳)中纯化抗体。免疫缀合物本公开内容还提供包含通过合成接头与一种或多种非抗体作用剂共价结合的本公开内容的抗βklotho抗体的任一种的缀合物。可获得多种放射性同位素用于产生放射性缀合的抗体。实例包括At211、I4、I4、Y4、Re4、Re4、Sm4、Bi4、P4、Pb4和Lu的放射性同位素。当缀合物用于检测时，可包含用于闪烁显像研究的放射性原子，例如tc4或I4，或用于核磁共振(NMR)成像(亦称为磁共振成像，MRI)的自旋标记，例如再次为碘-123、碘-131、铟-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、钆、锰或铁。可按例如Reilly,“Theradiochemistryofmonoclonalantibodiesandpeptides(单克隆抗体和肽的放射化学)”,载于MonoclonalAntibodyandPeptide-TargetedRadiotherapyofCancer,R.M.Reilly编辑,Wiley,HobokenN.J.,2010中所述已知方式，以将放射性同位素掺入缀合物中。在一些实施方案中，使本文提供的抗体与诊断剂、检测剂或治疗剂或任何其它分子缀合或重组融合。缀合或重组融合的抗体可用于例如监测或预测βklotho介导的疾病的发作、发生、进展和/或严重程度作为临床试验法的一部分，例如测定特定疗法的功效。这类诊断和检测可通过例如使抗体与可检测物质偶联来实现，可检测物质包括但不限于各种酶，例如但不限于辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；辅基，例如但不限于链霉抗生物素/生物素和抗生物素蛋白/生物素；荧光物质，例如但不限于伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白；发光材料，例如但不限于鲁米诺；生物发光材料，例如但不限于萤光素酶、萤光素和水母发光蛋白；化学发光材料，例如但不限于基于吖啶鎓的化合物或HALOTAG；放射性材料，例如但不限于碘(131I、125I、123I和121I)、碳(14C)、硫(35S)、氚(3H)、铟(115In、113In、112In和111In)、锝(99Tc)、铊(201Ti)、镓(68Ga、67Ga)、钯(103Pd)、钼(99Mo)、氙(133Xe)、氟(18F)、153Sm、177Lu、159Gd、149Pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、186Re、188Re、142Pr、105Rh、97Ru、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、113Sn和117Sn；和使用各种正电子发射断层扫描的正电子发射金属和非放射性顺磁性金属离子。本文还提供与治疗部分(或一个或多个治疗部分)缀合或重组融合的抗体及其用途。抗体可与治疗部分缀合或重组融合，所述治疗部分包括细胞毒素例如细胞生长抑制剂或杀细胞剂、治疗剂或放射性金属离子例如α-辐射体。细胞毒素或细胞毒性剂包括对细胞有害的任何作用剂。此外，本文提供的抗体可与修饰指定生物应答的治疗部分或药物部分缀合或重组融合。治疗部分或药物部分不得解释为限于典型的化学治疗剂。例如，药物部分可以是具有所需生物活性的蛋白质、肽或多肽。所述蛋白质可包括例如毒素例如相思豆毒蛋白、蓖麻毒蛋白A、假单胞菌外毒素(pseudomonasexotoxin)、霍乱毒素或白喉毒素；蛋白质例如肿瘤坏死因子、γ-干扰素、α-干扰素、神经生长因子、血小板衍生生长因子、组织纤溶酶原激活物、凋亡剂例如TNF-γ、TNF-γ、AIMI(参见例如国际公布号WO97/33899)、AIMII(参见例如国际公布号WO97/34911)、Fas配体(参见例如Takahashi等,1994,J.Immunol.,6:1567-1574)和VEGF(参见例如国际公布号WO99/23105)、抗血管生成剂，包括例如血管生长抑素、内皮生长抑素或凝血途径的的成分(例如组织因子)；或生物反应调节剂例如淋巴因(例如干扰素γ、白介素-1(“IL-1”)、白介素-2(“IL-2”)、白介素-5(“IL-5”)、白介素-6(“IL-6”)、白介素-7(“IL-7”)、白介素9(“IL-9”)、白介素-10(“IL-10”)、白介素-12(“IL-12”)、白介素-15(“IL-15”)、白介素-23(“IL-23”)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(“GM-CSF”)和粒细胞集落刺激因子(“G-CSF”))、或生长因子(例如生长激素(“GH”))、或凝血剂(例如钙、维生素K、组织因子例如但不限于Hageman因子(XII因子)、高分子量激肽原(HMWK)、前激肽释放酶(PK)、凝血蛋白质因子II(凝血酶原)、因子V、XIIa、VIII、XIIIa、XI、XIa、IX、IXa、X、磷脂和血纤蛋白单体)。本文还提供与异源蛋白质或多肽(或其片段，例如与约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90或约100个氨基酸的多肽)重组融合或化学缀合(共价或非共价缀合)以产生融合蛋白的抗体及其用途。具体地讲，本文提供包含本文提供的抗体的抗原结合片段(例如Fab片段、Fd片段、Fv片段、F(ab)2片段、VH结构域、VHCDR、VL结构域或VLCDR)和异源蛋白质、多肽或肽的融合蛋白。在一个实施方案中，抗体与之融合的异源蛋白质、多肽或肽可用于使抗体靶向特定的细胞类型，例如表达βklotho或βklotho受体的细胞。例如，与由特定的细胞类型(例如免疫细胞)表达的细胞表面受体结合的抗体可与本文提供的修饰的抗体融合或缀合。另外，本文提供的抗体可与以下治疗部分缀合：例如放射性金属离子，例如α-辐射体例如213Bi或可用于使包括但不限于131In、131LU、131Y、131Ho、131Sm的放射性金属离子与多肽缀合的大环螯合剂。在某些实施方案中，大环螯合剂是可通过接头分子与抗体连接的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N’,N”,N”’-四乙酸(DOTA)。这类接头分子是本领域普遍已知的，描述于例如Denardo等,1998,ClinCancerRes.4(10):2483-90；Peterson等,1999,Bioconjug.Chem.10(4):553-7；以及Zimmerman等,1999,Nucl.Med.Biol.26(8):943-50。此外，本文提供的抗体可与标记或“标签”序列(例如肽)融合以促进纯化。在具体的实施方案中，标记或标签氨基酸序列尤其为六组氨酸肽，例如pQE载体中提供的标签(参见例如QIAGEN,Inc.)，其许多是市购可获得的。例如，按Gentz等,1989,Proc.Natl.Acad.Sci.USA86:821-824中所述，六组氨酸提供融合蛋白便利的纯化。可用于纯化的其它肽标签包括但不限于血凝素(“HA”)标签，其相当于来源于流感血凝素蛋白的表位(Wilson,1984,Cell37:767)和“FLAG”标签。用于使治疗部分(包括多肽)与抗体融合或缀合的方法是众所周知的(参见例如Arnon等,“MonoclonalAntibodiesForImmunotargetingOfDrugsInCancerTherapy(癌症疗法中用于药物免疫打靶的单克隆抗体)”,载于MonoclonalAntibodiesAndCancerTherapy,Reisfeld等(编辑),第243-56页(AlanR.Liss,Inc.1985)；Hellstrom等,“AntibodiesForDrugDelivery(用于药物递送的抗体)”,载于ControlledDrugDelivery(第2版),Robinson等(编辑),第623-53页(MarcelDekker,Inc.1987)；Thorpe,“AntibodyCarriersOfCytotoxicAgentsInCancerTherapy:AReview(综述：癌症疗法中细胞毒性剂的抗体载体)”,载于MonoclonalAntibodies84:BiologicalAndClinicalApplications,Pinchera等(编辑),第475-506页(1985)；“Analysis,Results,AndFutureProspectiveOfTheTherapeuticUseOfRadiolabeledAntibodyInCancerTherapy(癌症疗法中放射性标记的抗体的治疗应用的分析、结果和未来预期)”,载于MonoclonalAntibodiesForCancerDetectionAndTherapy,Baldwin等(编辑),第303-16页(AcademicPress1985)；Thorpe等,1982,Immunol.Rev.62:119-58；美国专利号5,336,603、5,622,929、5,359,046、5,349,053、5,447,851、5,723,125、5,783,181、5,908,626、5,844,095和5,112,946；EP307,434、EP367,166、EP394,827；PCT公开文本WO91/06570、WO96/04388、WO96/22024、WO97/34631和WO99/04813；Ashkenazi等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:10535-10539,1991；Traunecker等,Nature,331:84-86,1988；Zheng等,J.Immunol.,154:5590-5600,1995；Vil等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:11337-11341,1992)。融合蛋白可通过例如基因改组、基序改组、外显子改组和/或密码子改组(统称为“DNA改组”)的技术产生。可应用DNA改组以改变本文提供的抗βklotho抗体的活性，包括例如具有较高亲和力和较低解离速率的抗体(参见例如美国专利号5,605,793、5,811,238、5,830,721、5,834,252和5,837,458；Patten等,1997,Curr.OpinionBiotechnol.8:724-33；Harayama,1998,TrendsBiotechnol.16(2):76-82；Hansson等,1999,J.Mol.Biol.287:265-76；和LorenzoandBlasco,1998,Biotechniques24(2):308-313)。可在重组之前通过易错PCR进行随机诱变、随机核苷酸插入或其它方法，来改变抗体或编码的抗体。可将编码本文提供的抗体的多核苷酸与一个或多个异源分子的一个或多个成分、基序、部件、部分、结构域、片段等重组。本文提供的抗体还可与第二抗体缀合形成如描述于例如美国专利号4,676,980的抗体异缀合物。可选择与本文提供的βklotho(例如βklotho多肽、片段、表位)结合的抗体缀合或重组融合的治疗部分或药物以实现所需的预防或治疗作用。在某些实施方案中，抗体是修饰的抗体。例如，在确定哪个治疗部分或药物与本文提供的抗体缀合或重组融合后，临床医师或其它医务人员可考虑：疾病的性质、疾病的严重程度和对象的状况。与本文提供的βklotho结合的抗体还可与特别可用于靶抗原的免疫测定法或纯化的固相支持体连接。所述固相支持体包括但不限于玻璃、纤维素、聚丙烯酰胺、尼龙、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。接头可以是促进在细胞中释放所缀合的作用剂的“可切割接头”，但是本文还考虑非可切割接头。用于本公开内容的缀合物的接头包括而不限于酸不稳定接头(例如腙接头)、含二硫键的接头、肽酶敏感的接头(例如包含氨基酸的肽接头，例如缬氨酸和/或瓜氨酸例如瓜氨酸-缬氨酸或苯丙氨酸-赖氨酸)、光不稳定接头、二甲基接头(参见例如Chari等,CancerResearch52:127-131(1992)；美国专利号5,208,020)、硫醚接头或经设计避免多药转运蛋白介导的抗性的亲水接头(参见例如Kovtun等,CancerRes.70:2528-2537,2010)。可采用多种双功能蛋白质偶联剂例如BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC和磺基-SMPB及SVSB(琥珀酰亚胺基-(4-乙烯砜)苯甲酸酯)制备抗体和作用剂的缀合物。本公开内容另考虑了可采用本领域公开的任何合适的方法制备抗体和作用剂的缀合物(参见例如载于BioconjugateTechniques,第2版,G.T.Hermanson编辑,Elsevier,SanFrancisco,2008)。抗体和作用剂的常规缀合策略基于涉及Lys残基的ε-氨基或Cys残基的硫醇基的随机缀合化学法，这导致异源缀合物。最新研发的技术允许与抗体位点特异性缀合，导致异质加载并避免抗原结合或药代动力学改变的缀合物亚群。这些包括提供在反应性硫醇基的重链和轻链的位置上包含半胱氨酸取代但不破坏免疫球蛋白折叠和装配或改变抗原结合的“硫基抗体(thiomab)”的工程改造(参见例如Junutula等,J.Immunol.Meth.332:41-52(2008)；Junutula等,Nat.Biotechnol.26:925-932,2008)。在另一种方法中，通过重新编码从终止到硒代半胱氨酸插入的终止密码子UGA，使硒代半胱氨酸共翻译插入抗体序列中，允许在其它天然氨基酸存在下硒代半胱氨酸的亲核硒醇基上的位点特异性共价缀合(参见例如,Proc.Natl.Acad.Sci.USA105:12451-12456(2008)；Hofer等,Biochemistry48(50):12047-12057,2009)。药物制剂可通过适于待治疗病况的任何途径给予本公开内容的抗βklotho抗体。通常可通过胃肠外，例如输注、皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外给予抗体。抗体剂量可改变，这取决于疾病的性质和/或严重程度以及对象的状况，可包括介于1mg和100mg之间的剂量。剂量还可包括介于1mg/kg和15mg/kg之间的剂量。在一些实施方案中，剂量介于约5mg/kg和约7.5mg/kg之间。在一些实施方案中，剂量为约5mg/kg。在一些实施方案中，剂量为约7.5mg/kg。平缓剂量(Flatdose)选自：(a)每2周375-400mg和(b)每3周550-600mg。在一些实施方案中，平缓剂量为每2周375-400mg。在一些实施方案中，平缓剂量为每3周550-600mg。在一些实施方案中，平缓剂量为每2周400mg。在一些实施方案中，平缓剂量为每3周600mg。在一些实施方案中，序贯给药中，第一剂量和第二剂量各介于1mg/kg和15mg/kg之间，其中第二剂量在第一剂量后1和4周之间。在一些实施方案中，第一剂量和第二剂量各介于5mg/kg和7.5mg/kg之间，且第二剂量在第一剂量后2和3周之间。在一些实施方案中，第一剂量和第二剂量各为5mg/kg，且第二剂量在第一剂量后2周。在一些实施方案中，第一剂量和第二剂量各为7.5mg/kg，且第二剂量在第一剂量后3周。对于治疗疾病、病症和病况，在一些实施方案中，通过静脉内输注给予抗体。通过输注给予的剂量为约1μg/m2-约10,000μg/m2/剂量的范围，一般每周一剂共1、2、3或4剂。或者，剂量范围为约1μg/m2-约1000μg/m2、约1μg/m2-约800μg/m2、约1μg/m2-约600μg/m2、约1μg/m2-约400μg/m2；或者，约10μg/m2-约500μg/m2、约10μg/m2-约300μg/m2、约10μg/m2-约200μg/m2和约1μg/m2-约200μg/m2。可每天一次、每周一次、每周多次但少于每天一次、每月多次但少于每天一次、每月多次但少于每周一次、每月一次或间歇性给予剂量以缓解或减轻疾病、病症或病况的症状。可以所公开的间隔的任一个持续给药直到待治疗的疾病、病症或病况改善或待治疗的疾病、病症或病况的症状改善。可在症状缓解或减轻后继续给药，其中通过这类给药延续所述缓解或减轻。一方面，本公开内容进一步提供包含至少一种本公开内容的抗βklotho抗体的药物制剂。在一些实施方案中，药物制剂包含1)抗βklotho抗体，和2)药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物制剂包含1)抗βklotho抗体和/或其免疫缀合物，和任选，2)至少一种另外的治疗剂。通过将有所需纯度的抗体与任选的生理上可接受的载体、赋形剂或稳定剂(参见例如Remington’sPharmaceuticalSciences第16版,Osol,A.编辑(1980))混合成水性溶液剂或冻干制剂或其它干燥制剂的形式来制备包含抗体的药物制剂以贮存。本文的制剂还可含有不止一种对于待治疗的特定适应症是必需的活性化合物，优选彼此无不利影响、具有互补活性的化合物。例如，除抗βklotho抗体以外，可能需要在一种制剂中包括其它抗体，例如与βklotho多肽的不同表位结合的第二种抗βklotho抗体，或一些其它靶标的抗体。备选或此外，组合物可进一步包含另一种作用剂，包括例如化疗剂、细胞毒性剂、细胞因子、生长抑制剂、抗激素剂和/或保心药。在一些实施方案中，制剂包括烷化剂(例如苯丁酸氮芥、盐酸苯达莫司汀或环磷酰胺)核苷类似物(例如氟达拉滨、喷司他丁、克拉屈滨或阿糖胞苷)皮质甾类(例如泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙)、免疫调节剂(例如来那度胺)、抗生素(例如多柔比星、柔红霉素、伊达比星或米托蒽醌)、合成黄酮(例如黄酮吡多)、Bcl2拮抗剂(例如奥利美生或ABT-263)、低甲基化剂(hypomethylatingagent)(例如氮杂胞苷或地西他滨)、FLT3抑制剂(例如米哚妥林、索拉非尼和AC220)。这类分子适宜以对既定目的是有效的量组合存在。可以任何合适的形式，例如作为微胶囊剂或微乳剂(Remington’sPharmaceuticalSciences,第16版,Osol,A.编辑(1980)；Park等,Molecules10:146-161(2005)；Malik等,Curr.Drug.Deliv.4:141-151(2007))；作为缓释制剂(Putney和Burke,NatureBiotechnol.16:153-157,(1998))或在脂质体中(Maclean等,Int.J.Oncol.11:235-332(1997)；Kontermann,Curr.Opin.Mol.Ther.8:39-45(2006))，配制本公开内容的抗体以递送至靶细胞/组织中。还可分别将本文提供的抗体包封在通过例如凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(例如羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚甲基丙烯酸甲酯微胶囊)、胶态药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球体、微乳、纳米粒和纳米胶囊剂)或粗乳状液中。这类技术公开于例如Remington’sPharmaceuticalSciences(1990)MackPublishingCo.,Easton,PA。各种递送系统是已知的，可用于给予预防剂或治疗剂(例如与βklotho结合的本文所述抗体)，包括但不限于包封在脂质体、微粒、微胶囊、能够表达抗体的重组细胞、受体介导的胞吞中(参见例如Wu和Wu,J.Biol.Chem.262:4429-4432(1987))，构建作为反转录病毒或其它载体的一部分的核酸等。在另一个实施方案中，可以控释或缓释系统递送预防剂或治疗剂或本文提供的组合物。在一个实施方案中，可使用泵以实现控释或缓释(参见例如Langer，同上；Sefton,1987,CRCCrit.Ref.Biom编辑Eng.14:20；Buchwald等,1980,Surgery88:507；Saudek等,1989,N.Engl.J.Med.321:574)。在另一个实施方案中，可使用聚合材料以实现预防剂或治疗剂(例如与βklotho结合的本文所述抗体)或本发明的组合物的控释或缓释(参见例如MedicalApplicationsofControlledRelease,Langer和Wise(编辑),CRCPres.,BocaRaton,Florida(1974)；ControlledDrugBioavailability,DrugProductDesignandPerformance,Smolen和Ball(编辑),Wiley,NewYork(1984)；Ranger和Peppas,1983,J.,Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61；另参见Levy等,1985,Science228:190；During等,1989,Ann.Neurol.25:351；Howard等,1989,J.Neurosurg.71:105)；美国专利号5,679,377；美国专利号5,916,597；美国专利号5,912,015；美国专利号5,989,463；美国专利号5,128,326；PCT公布号WO99/15154和PCT公布号WO99/20253)。用于缓释制剂的聚合物的实例包括但不限于聚甲基丙烯酸-2-羟基乙酯、聚甲基丙烯甲酸、聚丙烯酸、乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸、聚乙交酯(PLG)、聚酐、聚N-乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)和聚原酸酯。在一个实施方案中，用于缓释制剂的聚合物是惰性的、不含可滤出杂质、贮存时稳定、无菌和生物可降解的。在再一个实施方案中，可将控释或缓释系统置于治疗靶标(例如鼻腔或肺)附近，因此只需要一小部分全身剂量(参见例如Goodson，载于MedicalApplicationsofControlledRelease,同上,第2卷,第115-138页(1984))。例如Langer(1990，Science249:1527-1533)论述了控释系统。可采用本领域技术人员已知的任何技术来生产包含一种或多种与βklotho结合的本文所述抗体的缓释制剂。(参见例如美国专利号4,526,938、PCT公开文本WO91/05548、PCT公开文本WO96/20698；Ning等,1996,“IntratumoralRadioimmunotherapyofaHumanColonCancerXenograftUsingaSustained-ReleaseGel(使用缓释凝胶剂的人结肠癌异种移植物的肿瘤内放射性免疫疗法),”Radiotherapy&Oncology39:179-189；Song等,1995,“AntibodyMediatedLungTargetingofLong-CirculatingEmulsions(长期循环乳剂的抗体介导的肺打靶),”PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology50:372-397；Cleek等,1997,“BiodegradablePolymericCarriersforabFGFAntibodyforCardiovascularApplication(用于心血管应用的bFGF抗体的生物可降解聚合物载体),”Pro.Int’l.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.24:853-854；以及Lam等,1997,“MicroencapsulationofRecombinantHumanizedMonoclonalAntibodyforLocalDelivery(用于局部递送的重组人源化单克隆抗体的微囊化),”Proc.Int’l.Symp.ControlRel.Bioact.Mater.24:759-760)。治疗方法本公开内容的抗体可用于例如体外、离体和体内治疗方法。一方面，本公开内容提供体内或体外用于治疗或预防疾病、病症或病况的方法，所述方法包括将细胞暴露于抗βklotho抗体中。一方面，本公开内容的抗体用于治疗或预防疾病、病症或病况，包括例如2型糖尿病、肥胖症、血脂异常、NASH、心血管疾病、代谢综合征或广义地说其中需要模拟或增强FGF19和/或FGF21的体内作用的任何疾病、病症或病况。一方面，本文提供用于治疗疾病、病症或病况的方法，所述方法包括给予个体有效量的抗βklotho抗体或其片段。在某些实施方案中，用于治疗疾病、病症或病况的方法包括给予个体有效量的包含抗βklotho抗体和任选至少一种另外的治疗剂(例如本文所述治疗剂)的药物制剂。可将抗βklotho抗体或其片段给予人用于治疗目的。此外，可将抗βklotho抗体或其片段给予表达所述抗体与之交叉反应的βklotho的非人哺乳动物(例如灵长类动物、猪、大鼠或小鼠)用于兽医目的或人疾病的动物模型。对于后者，所述动物模型可用于评价本公开内容的抗体的治疗功效(例如测试给药的剂量和时程)。本公开内容的抗体可单独使用或与疗法中的其它组合物联用。例如，本公开内容的抗βklotho抗体可与至少一种另外的治疗剂和/或佐剂共同给予。在一些实施方案中，另外的化合物是抗βklotho抗体以外的治疗性抗体。上述这类组合疗法包括联合给药(其中两种或更多种治疗剂包括在相同或单独的制剂中)和单独给药，在这种情况下，给予本公开内容的抗βklotho抗体或其片段可发生在给予另外的治疗剂和/或佐剂之前、同时和/或之后。本公开内容的抗体还可与另外的治疗方案(包括而不限于本文描述的方案)联用。本公开内容的抗体(和任何另外的治疗剂或佐剂)可通过任何合适的方法，包括胃肠外、皮下、腹膜内、肺内和鼻内给予，且如有需要可用于局部治疗、损害内给药。胃肠外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。另外，抗体或缀合物适宜通过脉冲输注给予，特别对于递减剂量的抗体或其片段。给药可通过任何合适的途径，例如通过注射，例如静脉内或皮下注射，这部分取决于给药是短暂的还是长期的。可按与规范医疗实践一致的方式，配制本公开内容的抗体、确定剂量并给予。在这种情况下考虑的因素包括待治疗的具体病症、待治疗的具体哺乳动物、个别患者的临床状况、病因、作用剂的递送部位、给药方法、给药安排和医疗从业人员已知的其它因素。抗βklotho抗体不一定但任选与同时用于预防或治疗所讨论的病症的一种或多种作用剂一起配制。这类其它作用剂的有效量取决于存在于制剂中的抗体或免疫缀合物的量、病症或治疗的类型和上述其它因素。一般使用与本文所述相同的剂量和给药途径，或约本文所述剂量的1-99％，或凭经验/临床测定是合适的任何剂量和任何途径使用这些。对于疾病、病症或病况的预防或治疗，本公开内容的抗βklotho抗体的合适剂量(当单独使用或与一种或多种其它另外的治疗剂，例如本文所述作用剂联用时)将取决于待治疗的疾病、病症或病况的类型；抗体的类型；疾病、病症或病况的严重程度和进程；给予抗体是用于预防还是治疗目的；既往疗法；患者的临床史和对抗体的反应以及主治医师的判断。抗βklotho抗体适于一次性或在一系列治疗期间给予。根据疾病的类型和严重程度，约1μg/kg-100mg/kg(例如0.1mg/kg-20mg/kg、1mg/kg-15mg/kg等)的抗体可为用于给予患者的起始候选剂量，不论例如通过一次或多次单独给予或通过连续输注。一种典型的日剂量的范围可为约1μg/kg-100mg/kg或更多，这取决于上述因素。对于在几天或更长时间内的重复给药，根据病况，一般可继续治疗直到出现疾病症状的所需抑制。抗体的示例性剂量的范围可为约0.05mg/kg-约10.0mg/kg。因此，可将抗体的约0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、3.0mg/kg、4.0mg/kg、5.0mg/kg、6.0mg/kg、7.0mg/kg、8.0mg/kg、9.0mg/kg或10.0mg/kg(或其任何组合)的1剂或多剂给予患者。可间歇性地给予所述剂量，例如每周或每3周(例如使得患者接受约2-约20剂，或例如约6剂的抗体)。可给予最初较高的负荷剂量，接着一个或多个较低的剂量。示例性给药方案包括给予起始负荷剂量接着维持剂量(例如每周一次)的抗体。起始负荷剂量可大于维持剂量。然而，可采用其它剂量方案。可通过常规技术和测定法容易地监测该疗法的进程。诊断方法和检测方法一方面，本公开内容的抗βklotho抗体和其片段可用于检与人和/或食蟹猴βklotho结合，但不诱导FGF19样信号转导和/或FGF21样信号转导活性的那些。本文所用术语“检测”包括定量或定性检测。在某些实施方案中，生物样品包含细胞或组织。一方面，本公开内容提供检测生物样品中βklotho的存在的方法。在某些实施方案中，所述方法包括在允许抗βklotho抗体与βklotho结合的条件下使生物样品与抗βklotho抗体接触，并检测在抗βklotho抗体和βklotho之间是否形成复合物。一方面，本公开内容提供诊断与βklotho的表达有关的病症的方法。在某些实施方案中，所述方法包括使试验细胞与抗βklotho抗体接触；通过检测抗βklotho抗体与βklotho的结合，测定试验细胞表达βklotho的水平(定量或定性)；并将通过试验细胞表达βklotho的水平与对照细胞(例如与试验细胞相同的组织来源的正常细胞或与这类正常细胞相当的水平表达βklotho的细胞)表达βklotho的水平进行比较，其中与对照细胞相比通过试验细胞表达较高水平的βklotho表示与βklotho表达增加有关的病症的存在。在某些实施方案中，试验细胞获自疑似患有与βklotho表达有关的疾病、病症或病况和/或其中需要模拟或增强FGF19和/或FGF21的体内作用的疾病、病症或病况的个体。在某些实施方案中，疾病、病症或病况是例如2型糖尿病、肥胖症、血脂异常、NASH、心血管疾病或代谢综合征。可使用本公开内容的抗βklotho抗体诊断这类示例性的疾病、病症或病况。在某些实施方案中，诊断或检测的方法，例如上述方法，包括检测抗βklotho抗体与细胞表面上表达的βklotho或从在其表面上表达βklotho的细胞中获得的膜制备物中的βklotho结合。在某些实施方案中，所述方法包括在允许抗βklotho抗体与βklotho结合的条件下使细胞与抗βklotho抗体接触，并检测是否在细胞表面上在抗βklotho抗体和βklotho之间形成复合物。检测抗βklotho抗体与在细胞表面上表达的βklotho结合的示例性测定法是“FACS”测定法。某些其它方法可用于检测抗βklotho抗体与βklotho的结合。所述方法包括但不限于本领域众所周知的抗原结合测定法，例如蛋白质印迹法、放射性免疫测定法、ELISA(酶联免疫吸附测定法)、“夹心”免疫测定法、免疫沉淀测定法、荧光免疫测定法、蛋白A免疫测定法和免疫组织化学(IHC)。在某些实施方案中，抗βklotho抗体被标记。标记包括但不限于直接检测的标记或部分(例如荧光、发色、电子致密、化学发光和放射性标记)以及例如通过酶促反应或分子相互作用间接检测的部分，例如酶或配体。示例性的标记包括但不限于放射性同位素32P、14C、125I、3H和131I、荧光团例如稀土元素螯合物或荧光素及其衍生物、罗丹明及其衍生物、丹酰基、伞形酮、萤光素酶例如萤火虫萤光素酶和细菌萤光素酶(参见例如美国专利号4,737,456)、萤光素、2,3-二氢酞嗪二酮、辣根过氧化物酶(HRP)、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、葡糖淀粉酶、溶菌酶、糖氧化酶例如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、与利用过氧化氢使染料前体氧化的酶(例如HRP、乳过氧化物酶或微过氧化物酶)偶联的杂环氧化酶例如尿酸酶和黄嘌呤氧化酶、生物素/抗生物素蛋白、自旋标记、噬菌体体标记、稳定自由基等。在某些实施方案中，将抗βklotho抗体固定在不溶性基质上。固定使得把抗βklotho抗体从在溶液中保持游离的任何βklotho分离出来。按惯例这通过在测定操作前使抗βklotho抗体不溶解，如通过吸附在水不溶性基质或表面上(参见例如Bennich等，U.S.3,720,760)，或通过共价偶联(例如采用戊二醛交联)，或通过例如通过免疫沉淀法在抗βklotho抗体和βklotho间形成复合物后使抗βklotho抗体不溶解来实现。可使用本公开内容的免疫缀合物替换抗βklotho抗体或加上抗βklotho抗体上，来实施诊断或检测的上述实施方案的任一个。测定法可通过本领域已知的各种测定法针对其物理/化学性质和/或生物活性表征本公开内容的抗βklotho抗体。1.活性测定法一方面，提供用于鉴定其具有生物活性的抗βklotho抗体的测定法。生物活性可包括例如测量对葡萄糖和/或脂质代谢的作用的测定法。例如，可采用血糖测定法。可按照生产商说明书，使用ACCU-CHEKActive仪(RocheDiagnostics,Indianapolis,IN)的ACCU-CHEKActive试验片读数，来测量血糖(例如在小鼠尾部切口或人血样中)。另外，例如可采用脂质概况测定法。可将全血(例如来自小鼠尾部切口或来自人血样)收集到扁平毛细管(BDClayAdamsSurePrep,BectonDickensonandCo.Sparks,MD)中。可通过在utocritUltra3(BectonDickinsonandCo.Sparks,MD)中使管离心，来分离血清和血细胞。可按照生产商说明书，使用Integra400ClinicalAnalyzer(RocheDiagnostics,Indianapolis,IN)，针对脂质概况(甘油三酯、总胆固醇、HDL和非HDL)对血清样品进行分析。2.结合测定法和其它测定法一方面，针对其抗原结合活性测试抗βklotho抗体。例如，在某些实施方案中，针对其与外源或细胞表面上表达的内源βklotho结合的能力测试抗βklotho抗体。FACS测定法可用于这类测试。可根据它们识别的表位，将针对βklotho产生的一组单克隆抗体聚类，一种称为表位框并的过程。表位框并法通常竞争测定法进行，所述测定法评价抗体在另一种抗体存在下与抗原结合的能力。在示例性竞争测定法中，将固定化βklotho在包含与βklotho结合的第一标记抗体和待针对其与第一抗体竞争结合βklotho的能力测试的第二未标记抗体的溶液中温育。第二抗体可存在于杂交瘤上清液中。作为对照，将固定化βklotho在包含第一标记抗体但无第二未标记的抗体的溶液中温育。在允许结合第一抗βklotho抗体的条件下温育后，除去过量未结合的抗体，并测量与固定化βklotho缔合的标记的量。如果相对于对照样品，试验样品中与固定化βklotho缔合的标记的量显著降低，则表明第二抗体与第一抗体竞争结合βklotho。在某些实施方案中，固定化βklotho存在于细胞表面或从在其表面上表达βklotho的细胞获得的膜制备物中。表位框并的高通量方法也是本领域已知的(参见例如Jia等,J.Immunol.Methods2004,288(1-2):91-98，其描述了用于单克隆抗体表征的多路复用竞争性抗体框并的方法；以及Miller等,J.Immunol.Methods2011,365(1-2):118-25，其描述了通过多路复用配对测定法对鼠单克隆抗体进行表位框并)。3.表位作图表位作图是鉴定在其靶蛋白质抗原上的抗体的结合部位或表位的方法。抗体表位可为线性表位或构象表位。线性表位通过蛋白质中氨基酸的连续序列形成。构象表位由蛋白质序列中不连续的氨基酸、但在蛋白质折叠成其三维结构时连在一起时形成。用于对靶蛋白质抗原上的抗体表位作图的多种方法是本领域已知的。这些包括诱变方法、肽扫描方法、展示方法、涉及质谱学的方法和结构测定。位点定向诱变方法包括靶定的位点定向诱变，其中通过沿蛋白质序列有系统地引入取代然后测定各取代对抗体结合的作用来鉴定关键的氨基酸。这可通过如例如Cunningham和Wells(1989)Science244:1081-1085描述的“丙氨酸扫描诱变”或人βklotho中氨基酸残基的点诱变的某些其它形式进行。然而，诱变研究还可显示对βklotho的整个三维结构是关键的但不直接参与抗体-抗原接触的氨基酸残基，因此需要其它方法以证实采用该方法测定的功能表位。鸟枪诱变作图(Shotgunmutagenesismapping)利用靶基因的全面质粒-突变文库，其文库中的每个克隆携带唯一的氨基酸突变且整个文库覆盖靶蛋白质中的每个氨基酸。将构成突变文库的克隆分别排列在微量板中，在活的哺乳动物细胞中表达，并针对与目标抗体的免疫反应性进行测试。通过反应性丧失鉴定对抗体表位是关键的氨基酸，然后绘制在蛋白质结构上以使表位显现。通过使分析自动化，可在几天到几周内得到新的表位图。因为它利用哺乳动物细胞内蛋白质的天然结构，所以该技术允许线性和构象表位结构两者绘制在复杂的蛋白质上。(参见例如Paes等,J.Am.Chem.Soc.131(20):6952-6954(2009)；Banik和Doranz,GeneticEngineeringandBiotechnologyNews3(2):25-28(2010))。还可使用肽扫描方法测定被抗βklotho抗体结合的表位。在肽扫描中，针对其结合目标抗体的能力，测试来自靶蛋白βklotho重叠区段的短肽序列的文库。合成肽，并例如采用ELISA或BIACORE，或在芯片上，通过如“pepscan”方法(参见例如WO84/03564、WO93/09872)中的固相筛选(参见例如Reineke等,Curr.Opin.Biotechnol.12:59-64,2001)的多种方法的任一种，针对结合进行筛选。这类肽筛选方法将不能够检测某些不连续的功能表位，即沿βklotho多肽链的一级序列是不连续的氨基酸残基的功能表位。可采用称为CLIPS(支架上肽的化学连接(chemicallinkageofpeptidesontoscaffold))的最新研发的技术绘制构象表位。将肽的松散末端固定在合成支架上，使得受支架支持的肽能够采取与完整蛋白质中的相应序列相同的空间结构。采用CLIPS技术将线性肽固定在环状结构中(‘单环’形式)，及将蛋白质结合部位的不同部分保持在一起(‘双环’，‘三环’等形式)，使得产生可针对抗体结合测定的构象表位(参见例如美国专利号7,972,993)。还可采用展示技术，包括例如上述噬菌体展示、微生物展示和核糖体/mRNA展示，绘制被本公开内容的抗体结合的表位。在这些方法中，肽片段的文库在噬菌体或细胞表面展示。然后采用选择结合测定法，通过筛选针对这些片段的mAb，对表位制图。开发了允许根据采用噬菌体展示获得的线性亲和力选择的肽预测构象表位的多种计算工具(参见例如Mayrose等,Bioinformatics23:3244-3246,2007)。还可获得用于通过噬菌体展示检测构象表位的方法。也可采用微生物展示系统在细胞表面上表达正确折叠的抗原片段用于构象表位的鉴定(参见例如Cochran等Cochran等,J.Immunol.Meth.287:147-158,2004；Rockberg等,NatureMethods5:1039-1045,2008)。涉及蛋白酶解和质谱学的方法也可用来测定抗体表位(参见例如Baerga-Ortiz等,ProteinSci.2002June；11(6):1300-1308)。在有限的蛋白酶解中，抗原在抗体存在和不存在时被不同的蛋白酶切割，并通过质谱法鉴定片段。表位是在抗体结合时变得不被蛋白酶解的抗原的区域(参见例如Suckau等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA87:9848-9852,1990)。基于其它蛋白酶解的方法包括例如选择性化学修饰(参见例如Fiedler等,BioconjugateChemistry1998,9(2):236-234,1998)、表位切除(参见例如VandeWater等,Clin.Immunol.Immunopathol.1997,85(3):229-235,1997))和氢-氘(H/D)交换的最新研发的方法(参见例如Flanagan，N.,GeneticEngineeringandBiotechnologyNews3(2):25-28,2010。还可如下测定被本公开内容的抗体结合的表位：通过结构方法，例如X射线晶体结构测定(参见例如WO2005/044853)、分子建模和核磁共振(NMR)波谱学，包括在游离时和在结合呈与目标抗体的复合物时酸不稳定酰胺氢的H-D交换率的NMR测定(参见例如Zinn-Justin等(1992)Biochemistry31:11335-11347；Zinn-Justin等(1993)Biochemistry32:6884-6891)。可如下获得与同本公开内容的抗体相同的表位结合的其它抗体：例如通过针对与表位的结合筛选针对βklotho产生的抗体，通过用含有包含表位序列的人βklotho的片段的肽免疫动物，或通过采用针对与表位序列结合的噬菌体展示选择抗体。可预期与相同功能表位结合的抗体显示相似的生物活性，例如阻断βklotho的生物活性，所述活性可通过抗体的功能测定法证实。其它的活性测定法在一个实施方案中，本公开内容的抗βklotho抗体是抑制βklotho的生物活性的拮抗剂抗体。可测定本公开内容的抗βklotho抗体以确定它们是否抑制βklotho的生物活性。一方面，纯化的抗βklotho抗体可通过一系列测定法进一步表征，包括但不限于N端测序、氨基酸分析、非变性大小排阻高压液相色谱法(HPLC)、质谱法、离子交换色谱法和木瓜蛋白酶消化。在一个实施方案中，本公开内容考虑具有一些但非所有效应子功能的变化的抗体，这使之成为许多应用的合乎需要的候选物，其中体内抗体的半寿期是重要的，然而某些效应子功能(例如补体和ADCC)是不必要的或有害的。在某些实施方案中，测量抗体的Fc活性以确保只保持所需要的性质。可进行体外和/或体内细胞毒性测定法以证实CDC和/或ADCC活性的降低/消除。例如，可进行Fc受体(FcR)结合测定法以确保抗体缺乏FcγR结合(因此可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn结合能力。评价目标分子的ADCC活性的体外测定法描述于例如美国专利号5,500,362或5,821,337。所述测定法的有用的效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和自然杀伤(NK)细胞。备选或此外，可评价体内(例如在动物模型，例如Clynes等,PNAS(USA)95:652-656(1998)所公开的动物模型中)目标分子的ADCC活性。还可进行C1q结合测定法以证实抗体不能够结合C1q，因此缺乏CDC活性。为了评价补体活化，可进行例如描述于Gazzano-Santoro等,J.Immunol.Methods202:163(1996)的CDC测定法。可采用本领域已知方法，进行FcRn结合和体内清除率/半寿期测定。虽然通过举例和实例以某种细节描述了前述的本公开内容用于清楚理解的目的，但是描述和实例不得解释为限制本公开内容的范围。本文引述的专利和科学文献的公开内容通过引用以其整体明确予以结合。实施例下面是本公开内容的方法和组合物的实施例。实施例1：抗BETAKLOTHO的抗体的产生例如通过将小鼠(i)用表达人βklotho(HuKLB)和FGF受体1c(FGFRIc或RIc)的细胞和(ii)用HuKLB和食蟹猴βklotho(cynoKLB)蛋白免疫产生βklotho的抗体。例如，如下制备βklotho表达细胞。将293EXPI(Invitrogen)细胞用编码在氨基酸623位处具有突变的FGFR1c变体(参见例如SEQIDNO:308但含突变D623N)和HuKLB(SEQIDNO:297)的核酸序列瞬时共转染。通过FACS用各自的特异性抗体，针对R1c和HuKLB的表达分析细胞。将细胞在PBS中洗涤2次，通过离心沉淀，以6x107个细胞在各小瓶中冷冻用于免疫。用1x107个细胞与佐剂(Ribi、CpG和PolyIC)使129/B6动物免疫。每2周对动物进行加强免疫持续诱导合适效价所需的持续时间。在用过量表达R1c和HuKLB的293EXPI细胞进行4次加强免疫后，用HuKLB和CyKLB蛋白对动物进行加强免疫。通过ELISA和FACS测定效价。淋巴细胞的单细胞悬液获自具有合适效价的动物的脾和引流淋巴结。通过电融合以1:2的比率使细胞与SP2/0骨髓瘤细胞融合。在HAT选择存在下，以每板70μL中2.5x106个细胞将融合的细胞接种到24x384孔板中。在7天后，除去50μL上清液，用新鲜的含有HAT的培养基更换。在10-14天培养后，收集上清液，并使用过量表达R1c和HuKLB的293EXPI细胞通过FACS或使用HuKLB蛋白通过Biacore进行筛选以证实结合。进一步选择阳性克隆，并进行亚克隆。在免疫和融合的第一次战役中，针对与HuKLB(例如HuKLB蛋白和/或表达HuKLB的细胞)的结合筛选至少25-30个384孔板。在免疫和融合的第二次战役中，按第一次战役所述筛选相似数目的板。筛选数千个克隆，选出数百个克隆用于其它研究，包括实施例2和3描述的结合、亲和力和表位特异性的测定法。还在实施例4和5中按所述，在功能测定法中测试了数百个杂交瘤上清液，包括针对类似于FGF受体配体FGF19和/或FGF21的激动剂活性(例如FGF19样和/或FGF21样信号转导活性)。实施例2：抗BETAKLOTHO抗体的筛选和选择例如，如实施例1所述，从杂交瘤中产生抗βklotho抗体。在基于FACS和/或基于Biacore的测定法中，针对与βklotho(例如人和/或食蟹猴βklotho)的结合对杂交瘤上清液进行筛选。例如，在2周的培养后，通过基于FACS的结合筛选，针对单克隆抗体与人βklotho的结合对杂交瘤上清液进行筛选。简单来讲，将杂交瘤上清液与过量表达人βklotho的细胞在4℃下共温育30分钟。在用PBS/1％BSA/0.1％叠氮化物洗涤后，使过量表达人βklotho的细胞与标记的抗小鼠Fc(JacksonImmunoresearch)在4℃下共温育30分钟。在用PBS/1％BSA/0.1％叠氮化物洗涤后，在流式细胞仪(FACSCalibur)中获取细胞，并通过流式细胞分析软件(FlowJo)进行分析。结合抗体是显示从与仅标记的抗小鼠Fc一起温育的细胞位移的抗体。例如，在2周的培养后，通过基于Biacore的结合筛选，针对与人βklotho结合的单克隆抗体对杂交瘤上清液进行筛选。简单来讲，使用胺偶联试剂(GEHealthcareLifeSciences，Piscataway，NJ)，将抗小鼠Fc抗体(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)固定在CM5芯片的所有4个流动池中。将杂交瘤上清液用PBS-P缓冲液(含有0.005％P20的PBS)稀释3倍，并注入流动池2、3和4中30秒钟以俘获抗体(流动池1用作参比)。这之后是以30μL/分钟的流速短时注入人βklotho(25nM，R&DSystems，Minneapolis，MN)60秒钟以测试各流动池中俘获抗体的结合。自按实施例1所述的2次免疫和融合战役以来，通过FACS和/或Biacore针对结合对杂交瘤上清液的56个384孔板进行了测定。根据这些测定法，大约250种抗体被鉴定为人βklotho的结合剂。将这些抗体纯化，随后通过Biacore针对其对人βklotho和食蟹猴βklotho的结合亲和力并通过实施例3中所述报道分子测定法针对其功能活性进行了测试。在另外的基于Biacore的结合/筛选测定法中，测量了抗体对人和食蟹猴βklotho的结合亲和力。例如，通过Biacore的低分辨KD测量，根据其对人βklotho和食蟹猴βklotho的结合亲和力对抗体排序。简单来讲，使用胺偶联试剂(GEHealthcareLifeSciences，Piscataway，NJ)，将抗小鼠Fc抗体(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)固定在CM5芯片的所有4个流动池中。使用流动池1作为参比，将纯化的抗体俘获(～100RU)在流动池2、3和4中。这之后是以70μL/分钟的流速注入人或食蟹猴βklotho(25nM在PBS-P缓冲液中)，并在25℃下评价结合动力学。在其它基于Biacore的测定法中，还进行了结合亲和力测量。例如，用纯化的抗体进行了平衡解离常数(KD)测量以评价其与人βklotho和食蟹猴βklotho的结合。如上所述，使用胺偶联试剂(GEHealthcareLifeSciences，Piscataway，NJ)，将抗小鼠Fc抗体(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)固定在CM5芯片的所有4个流动池中。使用流动池1作为参比，将纯化的抗体俘获(～100RU)在流动池2、3和4中。这之后是以70μL/分钟的流速注入不同浓度的人或食蟹猴βklotho(1.56nM-25nM，在PBS-P缓冲液中的2倍稀释度)，并在25℃下评价结合动力学。代表性结果报告为如下表11所示的KD(nM)值。表11实施例3：抗BETAKLOTHO抗体的筛选和选择如例如实施例2所述，在竞争结合测定法和表位框并实验中对针对与βklotho的结合选出的抗体进行了评价。例如，对于通过FACS分析的竞争结合测定法，按照生产商说明书，使用A488或A647抗体标记试剂盒(Invitrogen)，制备与荧光染料缀合的抗体标准物。使用过量表达HuKLB的细胞，对缀合的抗体标准物的剂量滴定进行了评价。抗体结合的最大信号的平稳期为EC＝100，背景信号为EC＝0。通过将过量表达HuKLB的细胞与杂交瘤上清液在室温下预温育15分钟，进行通过FACS对于荧光染料标记的抗体的竞争。在无洗涤的情况下，加入EC＝10浓度的A488或A647标记的抗体标准物。使用最大信号为(100％)，背景信号为(0％)，测定达10％信号的各个抗体的EC＝10。在4℃下30分钟后，洗涤细胞，并通过FACS分析。在这些测定法中，竞争性抗体是显示与被5H23竞争相当的信号的抗体。非竞争性抗体是显示等于仅标记的抗体的信号的抗体。部分竞争性抗体是显示介于仅标记的抗体和背景之间的信号的抗体。显示对标准抗体完全竞争的抗体被视为在同一框内。在通过FACS的示例性竞争结合实验中，抗体5H23或3I13分别被用作阳性对照(竞争性抗体)或阴性对照(非竞争性抗体)的抗体标准物。代表性结果见下表12，报告为平均荧光强度(MFI)。对于这些实验，与仅标记的抗体相当的信号是非竞争性抗体，而与被5H23竞争相当的信号是竞争性抗体。表12为了进一步评价人βklotho上抗体的结合部位，还在Biacore中建立了竞争实验。例如，将2种抗体固定在CM5芯片的2个流动池上。在96孔微量板上用不同的抗体(从0.1到50nM滴定测量抗体浓度同时保持5nM下的βklotho浓度恒定)制备人βklotho-抗体复合物，并注射到抗体表面。将测量的信号(响应单位，RU)对溶液抗体浓度[nM]作图。如果溶液中的抗体识别与固定在芯片表面上的抗体相同的表位，则观察到RU随着溶液中抗体浓度的增加而降低(表明对βklotho的结合部位的竞争)。然而，如果溶液中的抗体识别与固定化抗体相比截然不同的表位，则观察到RU提高。在后一种情况下，抗体-klotho复合物可与固定化抗体表面结合，导致观察到的信号增强。在通过Biacore的示例性竞争结合实验中，抗体5H23与自身竞争与HuKLB结合，其它抗体1C17、1D19、2L12、3L3、3N20、4P5、5C23、5F7和1G19与5H23竞争。这些抗体被称为5H23表位框的成员。对这些表位-相关抗体的序列进行比对，见图1和2。图2还显示了这些相关抗体的CDR的保守氨基酸序列。实施例4：功能测定法在基于细胞的报道分子测定法中，如例如实施例1所示，针对其功能活性对产生的抗βklotho抗体进行了测试。例如，使用瞬时转染的HEK293、HEK293T或L6细胞(ATCC)，进行了测量FGFRIc/βklotho信号转导的ELK1-萤光素酶报道分子测定法。转染质粒由2种报告质粒Gal4-Elk1和5×UAS-Luc(AgilentTechnologiesPathDetectElk1trans-reportingsystem目录号219005)和编码人βklotho(GeneCopoeia目录号EX-E1104-MO2)或食蟹猴βklotho(食蟹猴βklotho)和人FGFR1c(GeneCopoeia目录号EX-A0260-MO2)的质粒组成。在这些测定法中，重组表达的FGFR1c/βklotho受体复合物的活化在细胞中诱导胞内信号转导，这然后导致ERKElk1磷酸化。一旦Gal4-Elk1被磷酸化，Gal4-Elk1与5×UAS启动子区结合，并启动萤光素酶报道基因转录。然后在萤光素酶酶测定法中，测量了萤光素酶的活性。对于这些实验，使用FuGene6或FugeneHD转染试剂(Promega)，将上述4种质粒(例如2种报道质粒、βklotho、R1c)在悬液中转染到新收获的细胞中。对于各细胞类型和各Fugene批次使细胞密度和转染试剂量优化。对于各细胞系，使转染中的βklotho和FGFR1cDNA比率优化，并在6:1-27:1之间变化。将转染的细胞接种到96孔(30,000细胞/100μL/孔)或384孔板(7500细胞/25μL/孔)上的正常生长培养基中。在37℃下温育过夜后，加入多种抗βklotho抗体。在与抗体一起37℃温育6小时后，加入等体积的Bright-Glo试剂(Promega)，使用Enspire读数器(PerkinElmer)读取发光信号。使用人βklotho和食蟹猴βklotho、转染进入HEK293细胞的代表性结果报告为EC50值，分别如下表13和表14所示。表13*对照mAB包含SEQIDNO:358和SEQIDNO:360表14*对照mAB包含SEQIDNO:358和SEQIDNO:360使用人βklotho、转染进入L6细胞中的代表性结果报告为EC50值，如下表15所示。表15L6细胞缺乏内源受体，并且常常用来研究对各种转染的FGF受体亚型的抗体特异性。用以FGFR1c(R1c)转染的L6细胞观察到在配体(例如FGF19(例如SEQIDNO:304)或FGF21(例如SEQIDNO:429))不存在时受体通过FGFR1c/βklotho信号转导被本公开内容的示例性抗βklotho抗体激活，但用FGFR2c(R2c)、FGFR3c(R3c)或FGFR4(R4)转染的L6细胞无，而用以R1c、R2c、R3c和R4转染的L6细胞观察到被FGF19对照激活。实施例5：其它的功能测定法在基于细胞的测定法中，例如测量内源FGFR1c/βklotho信号转导的脂肪细胞测定法中，针对其功能活性对例如按实施例1所述产生的抗βklotho抗体进行了测试。FGF19或FGF21刺激ERK磷酸化，增加葡萄糖摄取和培养的脂肪细胞的脂肪分解。对于证实受体配体或模拟配体的功能(例如受体通过配体的信号转导)的激动剂抗体的功能活性，脂肪细胞被认为是生理上相关的。例如，使冷冻的人前成脂肪细胞(Lonza目录号PT-5005)在第1天融化，在第3天分化，并在实验前保持在分化培养基中约2周(例如然后在第17天饥饿，在第18天测定)。接种培养基为1:1DMEM/F12K+10％FBS。接种细胞密度为96孔板中25,000个细胞/100μL/孔。在第3天，将培养基用人脂肪细胞分化培养基(CellApplicationsInc)更换。从那时起，每2-3天将新鲜的分化培养基加入细胞中。到第17天(测定前一天)，将细胞用DMEM/0.1％BSA(Sigma目录号A3803无必需脂肪酸的BSA)冲洗2次，并静置过夜。次日，加入新的DMEM/0.1％BSA培养基1小时后，在37℃下用试验抗βklotho抗体处理细胞15分钟。按照生产商的方案，使用Cis-bioCellul’erk测定试剂盒(目录号64ERKPEH)测定ERK磷酸化水平。使用人脂肪细胞的代表性结果报告为EC50值，如下表16所示：表16实施例6：配体竞争进行了配体(FGF19或FGF21)竞争测定法以评价抗体-人βklotho相互作用是否影响βklotho与其天然配体FGF19或FGF21结合。例如，设立了基于Biacore的竞争测定法，其中将FGF19(例如SEQIDNO:304)或FGF21(例如SEQIDNO:429)固定在CM5芯片的流动池(Fc2)中(使用Fc1作为参比表面)。用本公开内容的示例性抗体例如5H23(例如VHSEQIDNO:25和VLSEQIDNO:26)或人源化5H23(例如VHSEQIDNO:271和VLSEQIDNO:276)制备人βklotho-抗体复合物。例如，滴定测量5H23和对照抗体的浓度从0.1到67nM同时保持96孔微量板中βklotho浓度恒定为5nM并注入到FGF19表面。至于另一个实例，滴定测量人源化5H23(例如VHSEQIDNO:271和VLSEQIDNO:276)的浓度从0.001到67nM同时保持96孔微量板中βklotho浓度恒定为2.5nM并注入FGF21表面。对测量的信号(响应单位，RU)与溶液抗体浓度[nM]作图。如果溶液中的抗体识别与固定在芯片表面上的FGF19配体或FGF21配体相同的表位，则观察到RU随着溶液中抗体浓度的增加而降低，表明与FGF19配体或FGF21配体竞争βklotho上的结合部位。然而，如果溶液中的抗体识别与固定化FGF19配体或FGF21配体相比截然不同的表位，则观察到RU提高。在后一种情况下，抗体-klotho复合物可与固定化FGF19配体表面或固定化FGF21配体表面结合，导致观察到的信号增强。在下表17A所示示例性数据中，对照抗体与FGF19配体部分竞争，导致RU信号显著降低，而5H23与FGF19配体竞争结合βklotho。在与下表17B所示示例性数据中，对照抗体与FGF21配体竞争，导致RU信号显著降低，而人源化5H23不与FGF21配体竞争结合βklotho。表17A*对照抗体包含SEQIDNO:358和SEQIDNO:360表17B*对照抗体包含SEQIDNO:358和SEQIDNO:360因为与内源配体例如FGF19和FGF21相比，5H23和人源化5H23抗体与βklotho的不同表位结合，所以进行了实验以测试在FGF21和5H23或人源化5H23抗体之间是否有协同效应。在HEK293报道分子测定法(参见例如实施例4)中，以1:1摩尔比率或固定一种和滴定另一种的浓度测试了FGF21和人源化5H23抗体(例如VHSEQIDNO:271和VLSEQIDNO:276)的组合。未观察到协同效应的证据；人源化5H23抗体不提高FGF21的最大作用，反之亦然。实施例7：人源化产生人源化抗βklotho抗体，包括从实施例1-6选择的抗体。选择许多抗βklotho抗体用于测序，其VH和VL区，包括其CDR见表1-10和图1和2。选择示例性抗βklotho抗体5H23用于人源化。使用了人源化的几种方法。对于一些人源化抗体，人源化的方法以经验为依据的，并且部分基于与免疫球蛋白可变区包括分子模型和抗体结构稳定性的要求有关的结构信息(参见例如Ewert等,2004,Methods34:184-199；Honegger,2008,Handb.Exp.Pharmacol.181:47-68；Kügler等,2009,ProteinEng.Des.Sel.22:135-147)。所述方法还部分基于对抗原接触残基和/或框架稳定性残基的考量。例如，典型抗原接触残基的考量取决于抗原特别是可以接触抗原的CDR之外的残基的大小、上核、中核和下核区、VH:VL界面残基、保守的Pro/Gly(正角)和VH亚型相关残基匹配(参见例如Ewert等，同上；Honegger，同上；Kügler等，同上)。例如，搜索与5H23VH框架序列同源的人VH序列，选择人种系IGHV1-3*01编码的VH序列(参见例如Ehrenmann等,2011,ColdSpringHarborProtoc.G:737-749)作为人源化的接纳体。对于一些人源化抗体，首先将5H23VH的CDR序列转移到IGHV1-3*01的相应位置上。接下来，用相应的人残基单独或组合地取代5H23VH的多个氨基酸残基。同样，例如搜索与5H23VL框架序列同源的人VL序列，选择由IGKV4-1*01编码的人Vк区(参见例如Ehrennmann等，同上)作为人源化的接纳体。对于一些人源化抗体，首先将5H23VL的CDR序列转移到IGKV4-1*01的相应位置上。接下来，用相应的人残基单独或组合地取代5H23VL的多个氨基酸残基。对于一些人源化抗体，人源化的方法应用算法构建小鼠可变区的三维图。该方法还鉴定出对CDR结构的形成是重要的或对与βklotho结合是必需的框架氨基酸和残基。另外，选择与小鼠序列有高同源性的人VH和VL氨基酸序列用于人源化的可能的框架序列。如上所述，可将5H23抗体的CDR序列转移到这类其它的人框架序列中。多个人框架序列，包括种系序列(例如IGHV1-3、IGHV1-46、IGHV1-69、IGKV4-1、IGKV1-39或IGKV3-20)和成熟的各个序列可适于人源化的方法。接下来，可用相应的人残基单独或组合地取代5H23VH和/或5H23VL的多个氨基酸残基。对于一些人源化轻链，应用IGBLAST搜索以鉴定在序列中与5H23VL紧密匹配和/或是常用序列的人种系序列，包括例如IGKV1-39和IGKV3-20。对于一些人源化轻链，先将5H23VL的CDR序列转移到IGKV1-39或IGKV3-20的相应位置，然后任经验选择某些氨基酸用于取代。在图3A-3D中以5H23VH和VL序列显示所得人源化VH(vH1-vH9)和VL(vL1至vL5、v1-39a至v1-39p和v3-20a至v3-20j)序列的氨基酸序列。例如，采用该实施例中描述的各种人源化方法，用相应的人残基取代5H23VH和VL的多个氨基酸残基以获得图3A-3D所示的人源化序列。可采用表18中CDR序列的任一个与表19中框架序列的任一个的组合制备人源化βklotho抗体。表18人源化抗βKlotho抗体的CDR序列表19人源化抗βKlotho抗体的框架序列例如，人源化抗βklotho抗体可含有包含以下的重链可变区(VH)：FR1(例如SEQIDNO:278、279、280或378)；CDR1(例如SEQIDNO:1、27、53、79、105、131、157、183、209、235)；FR2(例如SEQIDNO:281、282或283)；CDR2(例如SEQIDNO:2、28、54、80、106、132、158、184、210或236)；FR3(例如SEQIDNO:284、285、286、287、379、380或381)；CDR3(例如SEQIDNO:3、29、55、81、107、133、159、185、211或237)；和/或FR4(例如SEQIDNO:288)；和/或包含以下的轻链可变区(VL)：FR1(例如SEQIDNO:289、290、382、383或384)；CDR1(例如SEQIDNO:4、30、56、82、108、134、160、186、212或238)；FR2(例如SEQIDNO:291、292或385-392)；CDR2(例如SEQIDNO:5、31、57、83、109、135、161、187、213或239)；FR3(例如SEQIDNO:293、294、295或393-404)；CDR3(例如SEQIDNO:6、32、58、84、110、136、162、188、214、240)；和/或FR4(例如SEQIDNO:296、405、406或407)。如该实施例中所述，人源化抗βklotho抗体凭经验设计，并作为βklotho结合蛋白表达，包括所产生的抗体5H23的VH区的9个人源化变体和抗体5H23的VL区的31个人源化变体。这些示例性的人源化5H23VH和VL区的序列见图3A-3D。人源化抗体用具有图3A-3D所示序列的人源化VH和人源化VL区制备。例如，使用IgG1(ala-ala)恒定区(SEQIDNO:316)和κ恒定区(SEQIDNO:318)构建vH1-6和vL1-3的18(6X3)种组合：vH1-VL1、vH1-vL2、vH1-vL3、vH2-vL1、vH2-vL2、vH2-vL3、vH3-vL1、vH3-vL2、vH3-vL3、vH4-vL1、vH4-vL2、vH4-vL3、vH5-vL1、vH5-vL2、vH5-vL3、vH6-vL1、vH6-vL2、vH6-vL3，其序列如图3A-3D所示。另外，用示例性人源化VH区(例如vH3)和20-6人源化VL区(v1-39a至v1-39p和v3-20a至v3-20j)构建人源化抗体，其序列如图3A-3D所示。在包括例如实施例2-6所述的多种测定法中，针对其活性对人源化抗体进行了测试。具有包含vL3或v1-39c的轻链的人源化抗体的表达低，不对这些抗体作进一步测试。用多种人源化抗βklotho抗体的示例性结果见下表20A和20B。表20A表20B制备物1＝与LC变体同时表达的人源化5H23抗体(例如VHSEQIDNO:271和VLSEQIDNO:276)制备物；制备物2＝人源化5H23抗体(例如VHSEQIDNO:271和VLSEQIDNO:276)纯化制备物。对照抗体＝VHSEQIDNO:358和VLSEQIDNO:360。在其它测定法例如实施例4所述的用HEK293T细胞的报道分子测定法中，其中将细胞用编码小鼠βklotho(例如SEQIDNO:301)、大鼠βklotho(例如SEQIDNO:356)、仓鼠βklotho(例如SEQIDNO:408)、兔βklotho(例如SEQIDNO:410)或狗βklotho(例如SEQIDNO:412)的质粒转染，并且还分别用编码嵌合小鼠FGFR1-βIIIc受体(例如SEQIDNO:416)、嵌合大鼠FGFR1-βIIIc受体(例如SEQIDNO:419)、嵌合仓鼠FGFR1-βIIIc受体(例如SEQIDNO:417)、嵌合兔FGFR1-βIIIc受体(例如SEQIDNO:420)或狗FGFR1-βIIIc受体(例如SEQIDNO:418)的质粒转染，当用抗βklotho抗体例如人源化5H23抗体(例如VHSEQIDNO:271和VLSEQIDNO:276)处理时，不分别激活嵌合小鼠、大鼠、仓鼠、兔或狗βklotho-FGFR1c受体复合物。通过上述报道分子测定法所证实的一样，本文所述抗βklotho抗体，包括5H23和人源化5H23抗体以及与具有如表1-10所示CDR序列的5H23竞争的抗体(例如如实施例3所述1C17、1D19、2L12、3L3、3N20、4P5、5C23、5F7和1G19)，激活人和食蟹猴βklotho/FGF受体复合物，但不激活小鼠、大鼠、仓鼠、兔或狗βklotho/FGF受体复合物。当在HEK293报道分子测定法中针对其激活人FGFR1c/KLB受体复合物的能力测试从木瓜蛋白酶消化的抗βklotho抗体例如人源化5H23抗体(例如VHSEQIDNO:271和VLSEQIDNO:276)制备的抗βklotho抗体的单价Fab时，Fab显示直到67nM都无抗体活性，而人源化5H23抗体显示具有与表20B所示类似的低纳摩尔浓度的活性。实施例8：动物研究在动物(包括用食蟹猴)研究中评价了抗βklotho抗体的作用。在肥胖食蟹猴研究中，给予与人βklotho和食蟹猴βklotho结合的示例性抗βklotho抗体(例如抗体5H23或其人源化变体)以及包含表1所示5H23的一个或多个CDR的抗体或者与5H23竞争结合实施例3中所述的人βklotho的包含表2-10所示抗体的一个或多个CDR或其人源化变体的抗体。可测量对多个代谢参数的作用。示例性参数包括食物摄取、体重、体重指数(BMI)、腹围(AC)、皮褶厚度(SFT)、口服葡萄糖耐量试验(OGTT)、禁食和/或进食(例如餐后)血液(例如血清)葡萄糖水平、胰岛素水平和/或甘油三酯水平。在实际研究中，选择20只体重指数等于或超过40的自发性肥胖食蟹猴，并随机分配到溶媒(n＝10)和抗体治疗(n＝10)组。动物在第1和14天接受皮下注射的溶媒或抗βklotho抗体。记录每餐的食物摄取，一周一次测量体重。一周一次取得血样达7周用于测量血浆(或者血清)葡萄糖、胰岛素、脂质和目标参数。在第14、28和49天，进行了口服葡萄糖耐量试验。示例性治疗作用可包括食物摄取减少、体重减轻、BMI、AC和/或SFT降低、葡萄糖耐量提高、胰岛素水平降低、餐前和/或进食(例如餐后)血浆(或者血清)葡萄糖水平、胰岛素水平降低和/或甘油三酯水平降低。这些作用表明用抗βklotho抗体治疗代谢参数改进。例如，根据其BMI(>40)选择20只雄性食蟹猴用人源化5H23抗体(例如VHSEQIDNO:271和VLSEQIDNO:276)或溶媒对照治疗，并针对坐椅约束、皮下注射、抽血和口服强饲进行训练。建立了例行饲喂时间表。在治疗前测量不同目标参数的基线值。例如，在第7天，测量了基线体重、BMI、腹围和皮褶厚度，并在氯胺酮麻醉下对食蟹猴进行了双能X线吸收测定法(“DEXA”)扫描以测量骨盐密度。在隔夜禁食后，在第3天获取血样。测量并分析了血清葡萄糖、胰岛素、总胆固醇、LDL、HDL、甘油三酯和一组血液学和临床化学参数的基线水平。紧接在基线采样后，通过给予4g/kg葡萄糖的强饲，对动物进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，在葡萄糖攻击后5、15、30、60、120和180分钟采样，测量了血清葡萄糖和胰岛素。根据基线数据，将动物分配成2组，其中每组10只动物(例如一组用于抗体治疗，另一组为溶媒对照组)，以实现例如体重、BMI及血清葡萄糖、胰岛素和甘油三酯的水平等不同参数类似的基线水平。从第0天起，一组动物(n＝10)接受皮下注射10mg/kg抗βklotho抗体，例如人源化5H23抗体(例如VHSEQIDNO:271和VLSEQIDNO:276)两周一次(例如在第0、14、28和42天)共计4剂的剂量。溶媒对照组接受同日的匹配溶媒。在早晨，在早餐前30分钟进行治疗，给药剂量为0.1-0.2mL/kg。在整个研究中监测例如食物摄取、体重、临床化学和OGTT等目标参数。例如，每日测量食物摄取。每周例如在第7、14、21、28、35、42、49、56、63、70、77、84、91和98天监测体重、BMI、腹围和皮褶厚度。在隔夜禁食后，每周例如在7、14、21、28、35、42、49、56、63和70天，收集血样以测量葡萄糖、胰岛素和脂质，例如甘油三酯。在隔夜禁食后，在第98天再获取血样。在开始研究后，例如在第14、28和56天，进行OGTT，其中动物接受4g/kg葡萄糖的强饲，在葡萄糖攻击后5、15、30、60、120和180分钟采样，并测量血清葡萄糖和胰岛素。在第30和72天进行DEXA扫描。另外，在第28和70天分析血液学和临床化学典型调查。在第50天使来自溶媒组的2只动物和来自抗βklotho抗体组的2只动物安乐死，并进行尸体剖检用于安全性评价。在研究期间，针对其健康状况密切监测所有动物。来自该研究的示例性结果见下表21-25。如表21所示，用溶媒治疗的动物的体重保持不变(在进程中略微增加)；而用抗βklotho抗体治疗的动物的体重逐步降低，并且体重在第8-14周(例如恢复期)不返回基线水平。类似地，如表22所示，用溶媒治疗的动物在整个研究中显示相对稳定的BMI，而用抗βklotho抗体治疗的动物在研究进程中显示BMI水平降低。BMI水平同样不回到基线值(例如在恢复期)。这些结果表明，抗βklotho抗体治疗导致脂肪质量降低。如表23所示，在研究进程中用溶媒治疗的动物的血清胰岛素水平提高；用抗βklotho抗体治疗的动物的血清胰岛素水平显著降低。如表24所示，血清葡萄糖水平还在抗βklotho抗体治疗的动物中降低。类似地，如表25所示，用溶媒治疗的动物的甘油三酯水平在研究进程中升高；而用抗βklotho抗体治疗的动物的甘油三酯水平显著降低。OGTT的结果表明，在治疗前，胰岛素的基线水平在溶媒和抗βklotho抗体组之间无显著不同。相比之下，在治疗后，与用溶媒治疗的动物相比，在用抗βklotho抗体治疗的动物中存在葡萄糖降低的趋势，且胰岛素水平降低。在另一项示例性研究中，如上所述选择40只自发性肥胖雄性食蟹猴，训练和饲养。如上所述在治疗前测量不同参数的基线值。例如在第-4天，测量基线体重、BMI、腹围和皮褶厚度，在第3天，在隔夜禁食后，获取基线血样用于测量血清葡萄糖、胰岛素、总胆固醇、LDL、HDL和甘油三酯。根据这些基线数据，将动物分配到5组(每组8只动物)中，其中4组接受不同剂量的抗βklotho抗体例如人源化5H23抗体(例如VHSEQIDNO:271和VLSEQIDNO:276)，一组接受溶媒对照。在第0天，第1组动物物(n＝8)接受0.1mg/kg抗βklotho抗的单剂量皮下注射体；第2组动物(n＝8)接受1mg/kg抗βklotho抗体的单剂量皮下注射，第3组动物(n＝8)接受10mg/kg抗βklotho抗体的单剂量皮下注射。从第0天起，第4组动物物(n＝8)接受皮下注射0.1mg/kg抗βklotho抗体每4周一次达12周的持续时间的剂量。作为对照，第5组动物(n＝8)接受溶媒每4周一次达12周的剂量。在早晨在早餐前30分钟进行治疗，给药剂量为0.2mL/kg。在整个研究中监测目标参数。例如，测量每餐的食物摄取。每周测量体重、BMI、腹围和皮褶厚度。在给药后在例如3、6、12和24小时及3、4、7、10、14、21、28、35、42、49、56、63、70、77、84和112天获取血样，并测量例如血清葡萄糖、胰岛素、总胆固醇、LDL、HDL和甘油三酯等目标参数。在研究期间，如上所述针对其健康状况监测所有动物。该剂量反应研究的示例性结果见表26-29。表26显示与用溶媒治疗的动物的体重变化相比，用抗βklotho抗体治疗的动物的相对体重变化。正如所示，0.1mg/kg、1mg/kg或10mg/kg抗βklotho抗体的单剂量的皮下注射，或1mg/kg抗βklotho抗体4剂的皮下注射显著减轻体重。另外，与溶媒相比，对于接受单剂量的10mg/kg抗βklotho抗体的动物，或对于接受4剂1mg/kg抗βklotho抗体的动物，在第112天保持体重减轻。如表27所示，与溶媒对照组相比，0.1mg/kg、1mg/kg或10mg/kg抗βklotho抗体的单剂量皮下注射，或1mg/kg抗βklotho抗体的4剂的皮下注射降低血清胰岛素水平。另外，如表28所示，1mg/kg抗βklotho抗体的4剂的皮下注射显著降低血清葡萄糖水平。此外，如表29所示，与用溶媒治疗的动物相比，在用1mg/kg或10mg/kg抗βklotho抗体的单剂量皮下注射或1mg/kg抗βklotho抗体4剂的皮下注治疗的动物射中血清甘油三酯水平降低。这些动物研究的结果表明，用本文提供的抗βklotho抗体治疗的代谢参数改进，例如体重、体重指数、腹围、皮褶厚度、葡萄糖(例如血清葡萄糖)、胰岛素(例如血清胰岛素)和/或甘油三酯(例如血清甘油三酯)降低。实施例9：表位和结构域作图进行了研究，以将使抗βklotho抗体上的人KLB的结合部位定位于5H23表位框中，包括具有表1-10和图1-3所示序列、实施例3所述5H23和5H23表位框中的人抗βklotho抗体定，例如人源化5H23抗体(例如VHSEQIDNO:271和VLSEQIDNO:276)。例如，在用编码以下的KLB变体的质粒瞬时转染的Expi293细胞(LifeTechnologies，A14635)中，进行了基于FACS的结合测定法用于结构域作图：人、小鼠、食蟹猴、其中小鼠KLB的KL1结构域序列(M1-F506)置换人KLB的KL1结构域(M1-F508)以产生小鼠-人KLB(SEQIDNO:376)的一种嵌合形式和其中人KL1序列(M1-F508)置换小鼠KLB的KL1结构域(M1-F506)的第二嵌合体以产生人-小鼠KLB(SEQIDNO:374)。另外，转染未携带KLB序列的表达载体pYD7作为阴性对照。在一些研究中，通过FACS分析，测定了人源化5H23抗体(例如VHSEQIDNO:271和VLSEQIDNO:276)的纯化的样品与KLB变体的结合。转染后2天使细胞与在PBS/1％BSA/0.1％叠氮化物中稀释至1μg/ml的以下纯化的抗体在4℃下共温育30分钟：人源化5H23抗体(例如VHSEQIDNO:271和VLSEQIDNO:276)、对照抗体(例如VHSEQIDNO:358和VLSEQIDNO:360)和阴性对照抗体(例如从包含SEQIDNO:424和425的构建体表达的抗匙孔戚血蓝蛋白(KLH)抗体)。在用PBS/1％BSA/0.1％叠氮化物洗涤后，进而使转染的细胞在4℃下与标记的抗人Fc(JacksonImmunoresearch)温育30分钟。在用PBS/1％BSA/0.1％叠氮化物洗涤后，在流式细胞仪(FACSCalibur)中获取细胞，并通过流式细胞软件(FlowJo)分析。为了显示所得数据，绘制细胞数目随荧光强度而变化的曲线图，针对表30所示各样品，测定中值荧光强度(MFI)。表30*应用FlowJo分析软件从FACS数据计算的平均荧光强度；阴性对照为抗KLH抗体。如与用抗KLH阴性对照抗体处理的细胞相比由具有高荧光强度的大部分细胞所表明的一样，示例性的人源化5H23抗体(例如VHSEQIDNO:271和VLSEQIDNO:276)与人KLB和食蟹猴KLB结合，但是示例性的人源化5H23抗体不与小鼠KLB结合。示例性的人源化5H23抗体还与小鼠-人KLB嵌合蛋白结合，但不与人-小鼠KLB嵌合蛋白结合，表明了5H23表位框中具有表1-10和图1-3所示序列的抗βklotho抗体(包括实施例3所述的5H23)和5H23表位框中的人抗βklotho抗体(例如人源化5H23抗体(例如VHSEQIDNO:271和VLSEQIDNO:276))与人KLB的KL2结构域结合。相比之下，如通过其与用人-小鼠KLB嵌合蛋白转染的细胞结合所证实的，对照抗体与人KLB的KL1结构域结合，但不与小鼠-人KLB嵌合蛋白结合。为了进一步鉴定人βklothoKL2结构域内的特异性结合残基，采用鸟枪诱变分别使人βklotho的KL2结构域的残基突变成丙氨酸(例如残基F508A-L1008A)。所得βklotho突变体蛋白在HEK-293T细胞内表达，并针对与具有表1-10和图1-3所示序列的5H23表位框中的抗βklotho抗体(包括实施例3所述5H23)和人5H23表位框中的抗βklotho抗体(例如人源化5H23抗体(例如VHSEQIDNO:271和VLSEQIDNO:276))或人源化5H23抗体的单价Fab片段的结合，通过荧光激活细胞分选(FACS)进行测定。例如，βklotho突变体蛋白的筛选在以下浓度下进行，对于人源化5H23抗体为0.5μg/ml，对于Fab片段为1.0μg/ml，对于阳性对照多克隆抗βklotho抗体为2.0μg/ml。所得作图鉴定出3个特异性结合残基H657、Y701和R703，其对于被人源化5H23抗体结合为阴性，但对于对照多克隆抗βklotho抗体为阳性。这些残基表示其侧链对如表31所示的抗体-表位相互作用造成最有力的贡献的氨基酸。通过在如图6所示的2种蛋白质的BLAST比对所鉴定的人胞质β-葡糖苷酶(PDBID#2JFE；Tribolo等,J.Mol.Biol.370,964-975(2007))的等同位置上显示它们(黑色球体)，使3个已鉴定的残基的位置模型化。该结构显示βklotho残基521-963的等同物。Y701A和R703A突变与人源化5H23抗体的较低反应性表明Y701和R703是对结合的主要的有力贡献者。表31因此，本文提供的抗βklotho抗体，包括5H23和5H23表位框中的抗体识别包含残基H657、Y701和/或R703的KLB2结构域中的表位。如实施例3所述和由表1-10和图1-3中的CDR序列表示和包含表1-10和图1-3中的CDR序列的这类抗体可用作激动剂抗体以诱导FGF19介导和/或FGF21介导的信号转导，包括例如减轻体重、降低食物摄取、BMI、胰岛素、葡萄糖和/或甘油三酯。另外，本文提供的抗βklotho抗体具有彼此竞争结合βklotho的共同特征(参见例如描述5H23表位框中的抗体的实施例3)。这种竞争性抑制表明各抗体与βklotho相同区域(例如相同表位)结合，从而确保相似的作用。如本文进一步举例证明的一样，抗βklotho抗体包括人源化抗βklotho抗体，包括来源于或基于具有表1-10或图1-3所述CDR序列的5H23、1C17、1D19、2L12、3L3、3N20、4P5、5C23、5F7和/或1G19的人源化抗βklotho抗体，例如抗βklotho抗体，包括人源化抗βklotho抗体，与人βklotho的特定结构域(例如上述KL2(残基S509-S1044))结合。此外，这类结合主要可归因于KL2区内的特定氨基酸残基(例如上述H657、Y701和R703)，所述区包含被本文所述抗βklotho抗体识别的表位。总之，这些结果表明，针对来源于或基于5H23的抗βklotho抗体或5H23表位框中的抗体，包括具有表1-10或图1-3所述一个或多个CDR的抗体所观察到的作用，可以外推至具有相同或相似的表位特异性(例如相同或相似的CDR)的本文所述抗βklotho抗体。例如，实施例4-7和上文所示抗体的体外活性以及对于在实施例8表明的示例性人源化抗βklotho抗体的体内作用，代表了本文所述抗βklotho抗体的活性和作用。上述本公开内容的实施方案往往只是示例性的，本领域技术人员应认识到，或只是采用例行实验便能够确定本文所述具体方法的多种等同方法。所有这类等同方法被视为在本公开内容的范围内并且被随附权利要求书所涵盖。此外，如本说明书和权利要求书中所用，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数形式，除非文中另有明确说明。因此，例如，提及“抗体”可包括两种或更多种这类抗体的混合物，等等。另外，通常技术人员应认识到以某种特定顺序给出可供使用的序列用于解释和要求保护的目的，但本公开内容考虑了这类特定顺序的各种变化。本文引用的所有参考文献通过引用结合到本文中。其它实施方案在随附权利要求书的范围内。当前第1页1 2 3 当前第1页1 2 3